鈣與腦卒中的關(guān)系

黃　妮　李光勤重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶　400016

鈣與腦卒中的關(guān)系

黃妮李光勤▲
重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016

鈣是人體內(nèi)一種對(duì)腦血管系統(tǒng)有重要影響的礦物質(zhì)，中國(guó)居民普遍鈣攝入量較低。既往關(guān)于鈣與腦卒中關(guān)系研究的結(jié)論不一致。本文回顧和分析了其中一些研究，發(fā)現(xiàn)大部分研究表明鈣與卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，然而，也有另一些研究表明鈣與卒中風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯關(guān)系，甚至高鈣攝入可能增加心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。新的Meta分析又提出若長(zhǎng)時(shí)間隨訪可發(fā)現(xiàn)鈣是腦卒中的保護(hù)性因素，鈣攝入與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)呈非線性劑量關(guān)系。本文將針對(duì)鈣與腦卒中之間關(guān)系的爭(zhēng)論進(jìn)行綜述。

鈣；鈣攝入；腦卒中；研究進(jìn)展

腦卒中是一種世界性高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的疾病。2012年，原衛(wèi)生部調(diào)査結(jié)果顯示，我國(guó)40歲以上的腦卒中人口超過(guò)1000萬(wàn)例，其中缺血性卒中約占80%，并呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。在我國(guó)，腦卒中已成為居民死亡的第一原因，且存活者中約75%遺留不同程度的殘疾。

根據(jù)腦卒中的可干預(yù)危險(xiǎn)因素，目前公認(rèn)的腦卒中的預(yù)防措施有控制血壓、血糖、血脂，房顫患者抗凝治療，改變生活方式，如戒煙、戒酒、適量運(yùn)動(dòng)和合理膳食等。合理膳食中，低鹽、低脂，多攝入蔬菜、水果及富含堅(jiān)果類食物的地中海飲食模式已是公認(rèn)的對(duì)腦卒中有益，而鈣攝入與腦卒中的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議，下面將就此問(wèn)題進(jìn)行詳細(xì)分析。

1　鈣元素

鈣是一種在人體內(nèi)豐富存在的礦物質(zhì)，是人體必備的常量元素，一個(gè)成人體內(nèi)總共有1200～1300 mg鈣，占體重的1.5%～2.0%［1］。在骨骼系統(tǒng)和心腦血管系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。

1.1鈣在體內(nèi)的代謝

鈣攝入途徑包括食物來(lái)源的鈣和鈣劑補(bǔ)充。食物中的鈣包括兩種存在形式：以配位鍵形式與有機(jī)成分結(jié)合形成有機(jī)鈣、以離子鍵形式存在的無(wú)機(jī)鈣。而鈣劑按其發(fā)展階段分為無(wú)機(jī)鈣、普通有機(jī)酸鈣、螯合型有機(jī)鈣3種［1］。

鈣在人體內(nèi)主要受甲狀旁腺激素、降鈣素和維生素D的調(diào)節(jié)。鈣的吸收主要經(jīng)腸道，特別是酸度較高的十二指腸和空腸，在這一過(guò)程中，促進(jìn)鈣吸收的因素包括維生素D、維生素C、糖類、脂肪及蛋白質(zhì)，抑制因素包括過(guò)量飲酒、膳食纖維、草酸鹽與植酸鹽等［2］。吸收入血的鈣大部分沉積于骨骼和牙齒中，小部分存在于細(xì)胞外液、血液和軟組織之中，參與各種生理功能和代謝過(guò)程。此外，部分鈣經(jīng)尿液、汗液、糞便排出體外。

1.2鈣攝入的推薦量

中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)根據(jù)中國(guó)居民的年齡不同推薦膳食鈣的適宜攝入量（adequate intakes，AI）為成人每日800mg，50歲以上老年人每日1000mg，且補(bǔ)鈣的最高可耐受量為每日2000 mg。而在西方國(guó)家，考慮到較低的鈣攝入量可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥、骨折，尤其是對(duì)絕經(jīng)后婦女和老年人，因此，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所推薦女性以及年齡超過(guò)65歲的男性每日攝入1200～1500 mg的鈣［3-4］。

1.3我國(guó)居民鈣攝入現(xiàn)狀

我國(guó)居民日常食物中鈣主要來(lái)源于谷類、豆類食物及其制品、動(dòng)物類食物和蔬菜、水果等。根據(jù)食物成分表［5］，動(dòng)物類食物的鈣含量高于植物類，谷類和豆類食物中鈣含量高于蔬菜水果。動(dòng)物類食物中海產(chǎn)品及奶制品的含鈣量高，禽肉類鈣含量較畜肉類高；谷類和豆類食物中以豆制品的鈣含量高。

奶制品中有豐富的磷酸化絲氨酸和蘇氨酸殘基，在消化過(guò)程中使鈣離子更易溶解，因此，奶制品中的鈣比非奶制品更易有效吸收［6］。而我國(guó)居民的膳食結(jié)構(gòu)以谷類食物為主，奶制品、海產(chǎn)品等動(dòng)物性食物及豆類食物進(jìn)食相對(duì)較少，故導(dǎo)致我國(guó)居民的膳食鈣攝入量普遍偏低。我國(guó)2002年中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入情況的調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)居民膳食鈣的攝入量?jī)H為平均每天388.8mg，約占AI的50%［7］。一篇關(guān)于2000～2007年中國(guó)居民膳食鈣攝入評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)報(bào)道，50歲以上的人群組其鈣攝入量達(dá)到AI的百分比為所有人群組別中最低的，約占38.16%。這表示，相對(duì)其他年齡層人群而言，更多的老年人鈣攝入量未達(dá)到AI［8］。

2　鈣與腦卒中的關(guān)系

2.1鈣對(duì)腦卒中有益

2.1.1鈣對(duì)缺血性腦卒中有益

2005年，Iso等［9］進(jìn)行了一項(xiàng)膳食鈣與卒中死亡率關(guān)系的研究，對(duì)日本1988～1990年間年齡為40～79歲的110 792名既往無(wú)卒中、冠心病、癌癥等病史的受試者（包括46 465名男性和64 327名女性）隨訪其進(jìn)食頻率等生活習(xí)慣。隨訪至1999年，共觀察了515029人，其中273人死于缺血性卒中。通過(guò)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)在調(diào)整年齡和吸煙等因素后，膳食鈣與缺血性卒中的死亡率呈負(fù)相關(guān)；多變量分析中，男性鈣攝入量的最高劑量組與最低劑量組比較，缺血性卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比為0.53（95%CI 0.29～0.99），而女性的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比為0.50 （95%CI 0.27～0.95）。

2003年Umesawa等［10］進(jìn)行了一項(xiàng)類似的膳食鈣與卒中風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究，觀察了40～59歲的41 526名受試者，1990年隨訪至2003年，共觀察到了664例缺血性卒中發(fā)生。研究顯示，奶制品鈣攝入量與缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)0.69（95%CI 0.52～0.93；P= 0.05）。多變量分析中，最高劑量組（平均鈣攝入量為753mg/d）與最低劑量組（平均鈣攝入量為233mg/d）比較，缺血性卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整為0.70（95%CI 0.56～0.88；P=0.02）。

2.1.2鈣對(duì)出血性腦卒中有益

Iso等［9］的研究涉及到出血性卒中，在隨訪中觀察到有101例死于蛛網(wǎng)膜下腔出血，140例死于腦實(shí)質(zhì)出血。研究結(jié)果顯示，膳食鈣與出血性卒中呈負(fù)相關(guān)；多變量分析中，男性鈣攝入的最高劑量組與最低劑量組比較，出血性卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比為0.46（95%CI0.23～0.91），而女性的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比為0.51（95%CI0.28～0.94）。

2.1.3鈣降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制

根據(jù)既往報(bào)道文獻(xiàn)，總結(jié)鈣攝入降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制可能為改善脂質(zhì)代謝和抑制肥胖、降低血壓、穩(wěn)定血糖、抗血小板聚集和舒張血管等。

2.1.3.1改善脂質(zhì)代謝和抑制肥胖許多臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，鈣攝入可改善脂質(zhì)代謝、減輕體重、改善肥胖。鈣在腸道內(nèi)可通過(guò)與脂肪酸結(jié)合以減少其吸收，降低血脂。既往實(shí)驗(yàn)［11］表明維生素D在脂質(zhì)代謝中起著重要作用，高鈣攝入可降低維生素D水平，繼而促進(jìn)脂肪分解并抑制其合成。

一項(xiàng)高脂膳食大鼠的研究［12］表明，高鈣攝入可抑制高脂膳食引起的肥胖，這一作用主要通過(guò)兩個(gè)方面實(shí)現(xiàn)，一為高鈣攝入可抑制下丘腦神經(jīng)肽（NPY）的分泌，進(jìn)而使食欲減退、抑制脂質(zhì)合成，降低血清膽固醇和甘油三酯；二為高鈣攝入使血清血清游離三碘甲腺原氨酸水平升高，提高了機(jī)體的基礎(chǔ)代謝率，增加能量消耗而抑制肥胖。

2.1.3.2降低血壓大量的臨床證據(jù)顯示鈣攝入對(duì)高血壓患者和正常人有短期輕度的降壓功能，既往的兩個(gè)前瞻性研究也表明鈣補(bǔ)充劑可使高血壓的風(fēng)險(xiǎn)降低20%～25%［13-14］。通過(guò)既往的試驗(yàn)研究［15-16］，考慮為以下途徑所致：①鈣攝入可增加一氧化氮（NO）合成酶的含量和活性，提高NO的含量，NO作為廣泛認(rèn)可的舒血管物質(zhì)，其作用機(jī)制是激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶途徑，減少細(xì)胞Ca2+內(nèi)流而抑制肌紅蛋白和肌球蛋白結(jié)合，達(dá)到血管平滑肌舒張而降壓的目的；②鈣攝入可通過(guò)增加Ca2+泵 （Ca2+-Mg2+ATP酶）和Na+泵的活性，降低細(xì)胞膜通透性，而達(dá)到穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用；另外，鈣攝入可降低高鈉對(duì)Na+泵的抑制，減少血管平滑肌細(xì)胞的鈣內(nèi)流，舒張平滑肌，降低血壓［17］；③人體內(nèi)調(diào)節(jié)鈣的激素（甲狀旁腺激素、降鈣素和維生素D）都具有血管活性，鈣攝入可反應(yīng)性引起甲狀旁腺高血壓因子及降鈣素基因相關(guān)肽，這兩者都是血管活性物質(zhì)；④鈣能改變下丘腦去甲腎上腺素水平發(fā)生改變，也能特異性調(diào)節(jié)外周α1-腎上腺素受體的活性，因此鈣可通過(guò)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的綜合作用調(diào)節(jié)血壓［18］；⑤鈣攝入可促進(jìn)尿鈉排泄、降低血容量，故而降低血壓［19］。

2.1.3.3穩(wěn)定血糖美國(guó)的一項(xiàng)跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，高鈣攝入患者的糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比鈣攝入不足患者低21%左右。鈣可以起到胰島素的“開(kāi)關(guān)作用”，當(dāng)血鈣達(dá)到一定濃度后從可刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素并增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，改善高胰島素血癥，從而起到降糖作用［12］。

2.2鈣對(duì)腦卒中有害

2007年，Bolland等［20］對(duì)接受了鈣補(bǔ)充劑的健康老年女性發(fā)生心腦血管事件進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)照組每天給予1000 mg鈣補(bǔ)充劑，而安慰劑組每天給予1000mg檸檬酸鹽。隨訪了1471名平均年齡在74歲的絕經(jīng)后女性，結(jié)果表明卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.37（95%CI 0.83～2.28），對(duì)照組與安慰劑組發(fā)病率之比為1.45 （95%CI 0.88～2.49）。需注意的是，這一研究中對(duì)照組的受試者膳食鈣和鈣補(bǔ)充劑的總量約2400 mg/d，明顯高于每日補(bǔ)鈣的最高可耐受量，因此，這一研究的結(jié)果可能存在偏差。

2.3鈣與腦卒中無(wú)關(guān)

2010年一項(xiàng)研究［21］對(duì)鈣補(bǔ)充劑與心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行的Meta分析包括了15個(gè)試驗(yàn)，其中5個(gè)研究的數(shù)據(jù)來(lái)源于患者水平，共8151名受試者平均隨訪3.6年，將鈣補(bǔ)充劑攝入量≥500 mg/d的分為試驗(yàn)組，其余為對(duì)照組。分析結(jié)果表明，卒中發(fā)病率無(wú)顯著增加1.20（95%CI 0.96～1.50；P=0.11）。

2013年，一項(xiàng)關(guān)于膳食鈣及鈣補(bǔ)充劑攝入與心腦血管疾病死亡率關(guān)系的研究［22］，對(duì)50～71歲的388 229名受試者進(jìn)行了平均約12年的隨訪，發(fā)現(xiàn)有7904名男性和3874名女性死于心腦血管疾病。數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)分析顯示，對(duì)男性，鈣補(bǔ)充劑攝入與腦血管疾病死亡關(guān)聯(lián)不明顯（RR=1.14，95%CI 0.81～1.61）；對(duì)女性，鈣補(bǔ)充劑攝入與腦血管疾病死亡無(wú)關(guān)（RR=1.08，95%CI 0.87～1.33）。而膳食鈣攝入無(wú)論對(duì)男性或女性，都與心腦血管疾病死亡無(wú)關(guān)。

2.4鈣與腦卒中呈非線性關(guān)系

既往的研究［23］表明在缺血性腦卒中后低血清鈣與大面積腦梗死灶及不良預(yù)后有關(guān)，卒中后2～3 d內(nèi)總鈣水平高則提示預(yù)后良好。一項(xiàng)關(guān)于血清鈣水平和急性腦卒中后1年內(nèi)死亡率的研究［24］指出低水平和高水平的血清總鈣與卒中患者死亡率增加相關(guān)，其關(guān)聯(lián)呈非線性關(guān)系。文章提到對(duì)于合并高血壓和糖尿病的急性卒中患者，高鈣水平致死亡率升高可能與加速動(dòng)脈粥樣硬化、血管鈣化和斑塊破裂及其他代謝相關(guān)性危險(xiǎn)因素有關(guān)。

2014年一個(gè)新的包含了10篇關(guān)于鈣和卒中風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的前瞻性隊(duì)列研究的 Meta分析［25］共包括371 495名參與者和10 408例卒中事件，研究發(fā)現(xiàn)鈣的攝入與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)呈非線性關(guān)系，缺血性卒中和出血性卒中與鈣攝入的關(guān)系無(wú)顯著差異。其中，膳食鈣的高攝入量或低攝入量都對(duì)缺血性卒中無(wú)明顯保護(hù)作用；奶制品鈣的攝入可使卒中風(fēng)險(xiǎn)降低約24%（RR =0.76，95%CI 0.66～0.86）；鈣劑補(bǔ)充與卒中風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。另外，長(zhǎng)時(shí)間隨訪發(fā)現(xiàn)鈣是腦卒中的保護(hù)性因素。

針對(duì)這一研究提出，鈣與缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和死亡率呈非線性關(guān)系而且鈣是腦卒中的保護(hù)性因素，文章從以下方面解釋了這一結(jié)果的合理性：結(jié)合鈣攝入影響缺血性卒中的機(jī)制，考慮這一關(guān)系在某些特定人群中更為顯著，如高血脂、高血壓、糖尿病患者。高血脂、高血壓、糖尿病是腦卒中的危險(xiǎn)因素，而鈣攝入有利于改善脂質(zhì)代謝、降低血壓、穩(wěn)定血糖等，進(jìn)而降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。但高脂血癥作為缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，高血壓作為出血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，卒中亞組（腦梗死與腦出血）之間的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異，提示鈣的減壓作用使卒中風(fēng)險(xiǎn)降低的效應(yīng)關(guān)系尚不明確，需后續(xù)更多的研究明確［26-27］。

3　鈣與腦卒中關(guān)系的研究結(jié)果不一致的原因

先前的研究報(bào)道了鈣與缺血性卒中關(guān)系的不同結(jié)果，兩者之間或呈正相關(guān)或呈負(fù)相關(guān)，也有報(bào)道兩者之間無(wú)關(guān)聯(lián)或呈非線性關(guān)系，存在這種差異的原因可能為：①不同的研究，其觀察對(duì)象的來(lái)源不同，其種族、性別、年齡等基線特征不同。②不同地區(qū)鈣攝入量不同，西方國(guó)家人均鈣攝入量普遍高于東方國(guó)家，因此鈣對(duì)腦卒中的影響可能不能完全體現(xiàn)。③鈣攝入包括膳食鈣、鈣補(bǔ)充劑、奶制品鈣等途徑，這些產(chǎn)品中鈣以外的其他物質(zhì)可能與卒中相關(guān)聯(lián)，從而導(dǎo)致研究結(jié)果不一致，如奶制品中的乳清富含大量的優(yōu)質(zhì)蛋白和支鏈氨基酸，高濃度的支鏈氨基酸可使膳食中的能量更多地分配到骨骼肌肉組織，從而減少脂肪組織。另外，乳清中也有一些其他的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ等生物活性物質(zhì)，也可降低血壓、影響脂質(zhì)代謝。④鈣攝入的途徑較多且復(fù)雜，不易統(tǒng)計(jì)完全，且食物攝入量等數(shù)據(jù)來(lái)源于患者本人或其家屬，故鈣攝入量統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)欠準(zhǔn)確。⑤不同的研究對(duì)高鈣攝入量的理解和劃定不一致，可能導(dǎo)致各個(gè)研究的結(jié)論完全不同。⑥一些混雜因素如血壓波動(dòng)、血糖波動(dòng)、脂質(zhì)水平、同型半胱氨酸水平、維生素D的補(bǔ)充等可作為混雜因素影響鈣與缺血性卒中的關(guān)系。

4　小結(jié)和展望

最新的研究結(jié)果表明長(zhǎng)期鈣攝入是腦卒中的保護(hù)因素，鈣對(duì)腦卒中的作用機(jī)制考慮為改善脂質(zhì)代謝和抑制肥胖、降低血壓、穩(wěn)定血糖等，但尚需進(jìn)一步研究證明。我國(guó)居民現(xiàn)鈣的攝入量普遍偏低，因此，待更多可靠的研究結(jié)果發(fā)布之前，臨床上仍應(yīng)建議長(zhǎng)期補(bǔ)鈣，特別是卒中及骨折風(fēng)險(xiǎn)都較高的老年人。

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Relationship between calcium and stroke

HUANG Ni LI Guangqin▲
Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing400016，China

Calcium plays a critical role in cerebral vascular system.However，calcium intake is generally low in Chinese population.It is still a debate on the relationship between calcium and stroke diseases.Herein，it is found that different conclusions have been made by recent studies.Most of them indicate that calcium has a negative correlation in the incidence of stroke.Some demonstrate that there is no obvious relationship between calcium and stroke.However，some even show that high calcium intake may increase the risk occurrence of stroke diseases.Recent meta-analysis presents that calcium is a protective factor of the stroke in the long-term follow-up.This article will review the relationship between calcium and stroke in detail.

Calcium；Calcium intake；Stroke；Research progress

R743.9

A

1673-7210（2016）01（c）-0051-04

2015-10-14本文編輯：趙魯楓）

國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委臨床重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目 （衛(wèi)辦醫(yī)政函［2012］649號(hào)）。

黃妮（1991.9-），女，重慶醫(yī)科大學(xué)2014級(jí)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生：研究方向：腦血管病。