磷酸肌酸在心肌梗死中的應(yīng)用

肖冬張會(huì)珍

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磷酸肌酸在心肌梗死中的應(yīng)用

肖冬①?gòu)垥?huì)珍②

【摘要】磷酸肌酸一種高能磷酸化合物，與所有肌細(xì)胞包括心肌細(xì)胞在內(nèi)的能量代謝密切相關(guān)，它作為細(xì)胞內(nèi)ATP儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)運(yùn)的載體，對(duì)維持ATP濃度的穩(wěn)定，起到能量緩沖劑的作用，從而保證細(xì)胞能應(yīng)對(duì)缺血缺氧等不良刺激，維持組織正常的生理功能。目前在急性心肌梗死中有著廣泛的應(yīng)用，在心肌急性缺血時(shí)，不管單獨(dú)應(yīng)用還是聯(lián)合再灌注治療時(shí)均可以減少心肌酶的釋放，縮小心肌梗死面積，降低心律失常的發(fā)生，改善心室重構(gòu)，從而明顯改善心臟功能，同時(shí)還可預(yù)防抑郁癥的產(chǎn)生，提高對(duì)體力活動(dòng)的耐受力，降低死亡率，對(duì)于心肌梗死的預(yù)后有著較好的改善作用，大劑量的應(yīng)用磷酸肌酸同樣有著良好的效果和耐受性。

【關(guān)鍵詞】磷酸肌酸； 心肌再灌注； 并發(fā)癥； 預(yù)后

①濟(jì)南醫(yī)院 山東 濟(jì)南 250000

②濟(jì)南市第一人民醫(yī)院

First-author’s address：J i’nan Hospital， J i’nan 250000， China

急性心肌梗死是由各種原因造成冠狀動(dòng)脈突然阻塞從而引起心肌嚴(yán)重的缺血和壞死。隨著溶栓和介入技術(shù)的應(yīng)用，心肌梗死的死亡率有所下降，但仍是威脅人類(lèi)健康、致死的主要原因。磷酸肌酸（Phosphocreatine， Pcr）是參與細(xì)胞能量代謝的重要物質(zhì)之一，也是細(xì)胞重要的能量供應(yīng)源，它在能量代謝中起到儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)運(yùn)ATP的雙重功能，而ATP是任何細(xì)胞代謝過(guò)程中最主要的能量源，現(xiàn)臨床上主要用于治療心力衰竭、心肌梗死和各種心臟換瓣手術(shù)等。磷酸肌酸的分子量較小，且其藥物的血漿清除半衰期呈雙相性分布，對(duì)心肌組織也有很高的親和性，所以心肌缺血時(shí)磷酸肌酸成為一種最主要最直接的供能物質(zhì)。外源性磷酸肌酸已經(jīng)開(kāi)始廣泛應(yīng)用于臨床，本文僅就磷酸肌酸在心肌梗死中的應(yīng)用綜述如下。

1 磷酸肌酸在心肌梗死急性缺血中的應(yīng)用

磷酸肌酸能穩(wěn)定和保護(hù)細(xì)胞膜，應(yīng)用外源性的磷酸肌酸能提高組織從血液中攝取氧，加強(qiáng)氧的利用率，從而改善患者的癥狀，預(yù)防左心室的擴(kuò)大，減輕心律失常和心肌梗死面積[1]。Kryzhanovski?等[2]建立了貓的急性缺血的動(dòng)物模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用外源性磷酸肌酸可使相對(duì)、嚴(yán)重缺血以及壞死區(qū)域心肌均明顯減少，起到了很好的保護(hù)作用。筆者也有研究顯示[3]，采用磷酸肌酸后處理的方法，可以明顯減少急性心肌梗死大鼠心肌梗死的面積，很好的保護(hù)了缺血心肌。

2 磷酸肌酸在心肌梗死再灌注中的應(yīng)用

2.1 磷酸肌酸在心肌再灌注損傷中的應(yīng)用 大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在成功恢復(fù)心臟血流后即再灌注后，不僅心臟的功能未能得到迅速恢復(fù)，反而使心肌損傷加重，出現(xiàn)了心律失常、梗死面積擴(kuò)大等不良后果，這就是心肌的缺血再灌注損傷。Lygate等[4]研究顯示，提高20%～100%的大鼠心肌磷酸肌酸水平，可以明顯降低心肌頓抑的發(fā)生，減輕心肌再灌注損傷。Yang等[5]也研究顯示在磷酸肌酸缺乏的情況下，肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子比較低時(shí)，自發(fā)性鈣離子釋放會(huì)發(fā)生，造成鈣超負(fù)荷，對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生損傷。Di Gregorio等[6]研究顯示，應(yīng)用外源性磷酸肌酸組明顯減低CK、LDH等心肌酶的釋放，明顯預(yù)防嚴(yán)重室性心律失常如心室顫動(dòng)的發(fā)生，起到了很好的心肌保護(hù)作用。

2.2 磷酸肌酸聯(lián)合溶栓藥物的應(yīng)用 急性心肌梗死再灌注治療時(shí)存在心肌頓抑現(xiàn)象，既往的慢性缺血造就了冬眠心肌的存在，而這些心肌包括繼發(fā)于心肌梗死后的重構(gòu)心肌內(nèi)的ATP水平均明顯下降，而應(yīng)用外源性的磷酸肌酸可以直接快速的補(bǔ)充高能磷酸化合物，為細(xì)胞供能，促使這些細(xì)胞的功能恢復(fù)，從而改善心功能，防止心室重構(gòu)。李永東等[7]研究發(fā)現(xiàn)，磷酸肌酸聯(lián)合瑞替普酶治療ST段抬高的急性心肌梗死患者，其血管再通率明顯高于常規(guī)溶栓治療者，且心梗后心絞痛的發(fā)生率和惡性心律失常的發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療組。陳宗躍等[8]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用尿激酶溶栓前后應(yīng)用磷酸肌酸可以明顯降低急性心肌梗死患者的心肌耗氧量，減少CK、cTnT的釋放，保護(hù)再灌注心肌。

2.3 磷酸肌酸在介入治療中的應(yīng)用 隨著心肌梗死發(fā)病率的升高，醫(yī)療水平提高和人們對(duì)生活高質(zhì)量的追求，介入治療已經(jīng)成為目前受歡迎的方法。如何更好地運(yùn)用介入輔以藥物治療改善患者的預(yù)后，提高生活質(zhì)量，成為大家研究的熱題。磷酸肌酸可以抗血小板聚集，增加紅細(xì)胞的可塑性，可有效防止支架內(nèi)血栓形成，提高血管再通率。彭志堅(jiān)等[9]在PCI前后應(yīng)用磷酸肌酸2 g靜點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組ST段抬高總和回落百分比明顯高于對(duì)照組，PCI 后4周治療組LVEF較對(duì)照組明顯改善。陳存芳等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在急診PCI圍手期應(yīng)用磷酸肌酸2 g靜點(diǎn)，也可以明顯減少肌鈣蛋白T和肌酸激酶同工酶的釋放。

2.4 磷酸肌酸在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)中的應(yīng)用 磷酸肌酸在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)中的應(yīng)用對(duì)于冠心病的多支血管病變和左主干病變及左降支近段病變的患者，目前仍為冠狀動(dòng)脈旁路移植的適應(yīng)證。Cisowski等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行外科旁路移植的患者應(yīng)用磷酸肌酸，結(jié)果患者CK、CK-MB的釋放明顯低于對(duì)照組，手術(shù)期間和術(shù)后早期一段時(shí)間里心律失常的發(fā)生情況，也明顯低于對(duì)照組，同時(shí)術(shù)后應(yīng)用強(qiáng)心藥的劑量也明顯偏小。Woo等[12]建立非體外循環(huán)的冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（OPCAB）的齲齒類(lèi)動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)缺血前給予磷酸肌酸然后再進(jìn)行缺血再灌注，治療組有更好保護(hù)心臟功能的作用，同時(shí)治療組細(xì)胞內(nèi)ATP水平明顯高于對(duì)照組，顯示了磷酸肌酸對(duì)于良好的保護(hù)缺血心肌的作用。王保申等[13]研究顯示，對(duì)不停跳冠脈搭橋術(shù)患者術(shù)前3 d及術(shù)后5 d每天靜脈應(yīng)用磷酸肌酸鈉2 g，可以明顯的減少術(shù)中肌酸激酶及肌鈣蛋白Ⅰ的釋放，同時(shí)可以降低術(shù)后心律失常的發(fā)生，而且對(duì)降低低心排綜合征的發(fā)生率也有明顯優(yōu)勢(shì)，更好地保護(hù)了心室功能。

3 磷酸肌酸對(duì)心肌梗死常見(jiàn)并發(fā)癥的影響

3.1 磷酸肌酸抗心律失常作用 急性心肌梗死（AMI）后常發(fā)生室性和房性心律失常，這兩者均與心肌梗死的預(yù)后不良相關(guān)。磷酸肌酸作為心肌能量代謝藥有良好的抗心律失常作用[14]。王洪軍等[15]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)急性心肌缺血大鼠給予應(yīng)磷酸肌酸（20 mg/kg），可以使大鼠的室性早搏出現(xiàn)的時(shí)間明顯延遲，其室性心動(dòng)過(guò)速的持續(xù)時(shí)間明顯縮短。張曉慧等[16]研究發(fā)現(xiàn)，磷酸肌酸聯(lián)合心寶丸對(duì)緩慢性心律失常也有明顯的改善作用。磷酸肌酸的抗心律失常作用考慮與外源性磷酸肌酸可抑制快速的鈉離子內(nèi)流和緩慢的鈣離子內(nèi)流有關(guān)，其具有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ類(lèi)抗心律失常藥物的特性。

3.2 磷酸肌酸對(duì)心肌梗死合并心衰的應(yīng)用 磷酸肌酸能夠提高生物效能，直接補(bǔ)充ATP，改善心臟的收縮和節(jié)律，降低心臟的脂質(zhì)過(guò)氧化，磷酸肌酸是控制肌動(dòng)蛋白肌球蛋白橫橋循環(huán)動(dòng)力學(xué)的主要的決定因子，應(yīng)用外源性磷酸肌酸可以改善心功能[17-18]。大量證據(jù)顯示，心衰患者中較低的Pcr/ATP比值與死亡率密切相關(guān)，扭轉(zhuǎn)這種能量缺乏的局勢(shì)，可以明顯的對(duì)抗心衰的發(fā)生[19]。Phillips等[20]研究顯示，過(guò)度表達(dá)肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，可以明顯改善心衰癥狀。Perepech等[21]研究顯示，對(duì)心梗合并心衰的患者97例應(yīng)用磷酸肌酸可以防止左心室的擴(kuò)大，可以通過(guò)減輕心臟的前負(fù)荷防止心力衰竭的發(fā)生，降低心肌動(dòng)脈瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，減少心梗后心絞痛的發(fā)生。國(guó)內(nèi)李作成[22]也觀察了48列心梗后心衰的患者，結(jié)果顯示治療組心功能明顯改善，左室舒張、收縮末期容積減低及左室射血分?jǐn)?shù)明顯改善，起到了改善心功能的作用。張全貴等[23]研究顯示，加用外源性磷酸肌酸可以明顯改善難治性心力衰竭患者的臨床療效，提高左心室的射血分?jǐn)?shù)，改善Vl導(dǎo)聯(lián)的P波終末電勢(shì)。

4 磷酸肌酸應(yīng)用對(duì)心肌梗死患者預(yù)后的影響

急性心肌梗死是臨床上常見(jiàn)的心血管疾病之一，有較高的病死率和致殘率，每年大約有數(shù)百萬(wàn)世界人口的死亡與急性心梗有關(guān)[24]。陳存芳等[10]研究發(fā)現(xiàn)，PCI圍術(shù)期聯(lián)合使用磷酸肌酸靜點(diǎn)，其術(shù)后3個(gè)月的再發(fā)心肌梗死、急性心力衰竭和心源性猝死的發(fā)生率明顯降低。Poniatovski?等[25]觀察了86例心肌缺血同時(shí)合并冠狀動(dòng)脈狹窄的患者，一組為常規(guī)抗心絞痛藥物治療，另一組為磷酸肌酸加上耐缺血訓(xùn)練，共隨訪5年，結(jié)果顯示磷酸肌酸治療組明顯可以降低心絞痛的發(fā)作次數(shù)和心衰的發(fā)生，增加體力活動(dòng)的耐受力，明顯提高了患者的生活質(zhì)量。

5 劑量相關(guān)的磷酸肌酸在心肌梗死中的應(yīng)用

磷酸肌酸的常規(guī)應(yīng)用為1～2 g/d靜脈滴注，滴注劑量可根據(jù)情況增至10 g。磷酸肌酸作為ATP的載體和緩沖劑，是不是大劑量的應(yīng)用起到更好的補(bǔ)充能量的作用，Golikov等[26]研究485例心梗和104例不穩(wěn)定心絞痛患者，其中96例心肌梗死患者在第1天靜脈應(yīng)用70 g，第2、3 d靜脈應(yīng)用36 g，28例不穩(wěn)定心絞痛患者每天靜脈應(yīng)用30 g，對(duì)照組采用常規(guī)治療，結(jié)果顯示大劑量應(yīng)用磷酸肌酸在心肌梗死和不穩(wěn)定心絞痛患者中是安全的，而且在改善心衰、心律失常以及降低心臟破裂的發(fā)生率方面效果顯著。

總之，磷酸肌酸作為新一代的能量代謝藥物已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于臨床，隨著人們經(jīng)濟(jì)水平的提高，對(duì)于基層醫(yī)院，由于沒(méi)有條件進(jìn)行介入或外科搭橋手術(shù)，應(yīng)用外源性磷酸肌酸配合常規(guī)的抗血小板聚集、抗凝、保護(hù)血管內(nèi)皮等藥物治療，也不失是一個(gè)比較好的辦法來(lái)挽救患者的生命，改善預(yù)后；同時(shí)應(yīng)用外源性磷酸肌酸對(duì)于條件好的醫(yī)院也可以成為輔助治療，更好的取得治療效果。目前對(duì)它在心肌梗死方面的應(yīng)用的樣本量偏小且機(jī)制研究還不是很充分，還需要大量的臨床實(shí)驗(yàn)去證實(shí)，相信隨著對(duì)它的認(rèn)識(shí)增加將會(huì)有更廣闊的前景。

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Creatine Phosphate Application in Myocardial Infarction/

XIAO Dong， ZHANG Hui-zhen.//Medical Innovation of China，2016，13（01）：138-141

【Abstract】Phosphocreatine （Pcr） is a high-energy phosphate compounds， which is intimately involved in the energy metabolism of all muscle cells， including the heart. As storage and transport of intracellular ATP carrier， PCr is capable of acting as an energy buffer， protecting the ATP concentration. To maintain the stability of ATP concentration， played the role of the energy buffer to ensure cell can respond to ischemia and hypoxia and other adverse stimuli， maintain normal physiological function of tissues. At present， it has the widespread application in the acute myocardial infarction. Whether alone or both combined reperfusion therapy can reduce the release of enzymes， myocardial infarction size， ventricular arrhythmia， prevent the ventricle cavity the expansion，and improve ventricular remodeling， which significantly improve cardiac function. Simultaneously， it can prevent depression， increase the tolerance of physical activity and reduce mortality. Pcr has the improvement function regarding myocardial infarction's prognosis. The application of high-dose creatine phosphate also has a good efficacy and tolerability.

【Key words】Phosphocreatine； Myocardial reperfusion； Complication； Prognosis

收稿日期：（2015-09-26） （本文編輯：王宇）

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.01.040

通信作者：張會(huì)珍