肥厚型心肌病的研究進(jìn)展

羅亞雄，石 翔，王福軍*

(湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院 1.心內(nèi)二科；2.老年病科，湖南 吉首 416000)

肥厚型心肌病的研究進(jìn)展

羅亞雄1，石 翔2，王福軍1*

(湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院 1.心內(nèi)二科；2.老年病科，湖南 吉首 416000)

羅亞雄,副主任醫(yī)師,碩士研究生導(dǎo)師。1968年出生,湖南湘潭人?，F(xiàn)任湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院(吉首大學(xué)第一附屬醫(yī)院)心血管內(nèi)科二科副主任,兼任湖南省健康管理學(xué)會心血管健康促進(jìn)與康復(fù)專業(yè)委員會委員、湘西土家族苗族自治州醫(yī)學(xué)會心血管病專業(yè)委員會副主任委員。主編和參編著作6部,發(fā)表論文20余篇。參與完成地廳級科研項目2項,已獲得地廳級科技進(jìn)步獎2項。

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種較為常見的原發(fā)性心肌病，ACCF/ AHA2011年〝肥厚型心肌病診斷和治療指南〞把肥厚型心肌病定義為一種常見的遺傳性心臟病，在形態(tài)學(xué)上以不能解釋的左心室心肌肥厚而心室腔通常不擴(kuò)大為特點[1]。

1 流行病學(xué)

HCM是一種全球性疾病，男女均可發(fā)病，可發(fā)生于各年齡段，在普通人群中的患病率為0.2%[2-3]。HCM發(fā)病率在男性中更高，且男性發(fā)病早于女性。

我國學(xué)者王志民等于2001～2002年開展了一項全國多中心調(diào)查[4]。調(diào)查采用整群分層抽樣的方法，在全國9省市（區(qū)）進(jìn)行，共調(diào)查18～74歲的研究對象8 080名，其中男性4 064例，女性4 016例。此次調(diào)查共確診13名HCM患者（男性9例，女性4例），其年齡在33～66歲，患病率為0.16%，男性患病率為0.22%，女性為0.10%。北京安貞醫(yī)院統(tǒng)計700例HCM患者的性別分布為男∶女=2∶1，男多于女。青壯年是發(fā)病的主體，60歲以前隨年齡的增加，不同年齡但患者的比例也在增加，且男性患者明顯多于女性；而65歲之后，患者占全發(fā)病率的12.4%左右，女性患者的比例都顯著增加。女性患者中梗阻性明顯高于非梗阻性者；而男性患者中卻沒有HCM類型的明顯差別。

2 遺傳學(xué)特點

HCM屬常染色體顯性遺傳。迄今已經(jīng)證實，至少25個基因，超過1 400個位點的突變與HCM的發(fā)病有關(guān)[5-6]。這些突變基因編碼的蛋白質(zhì)主要累及心肌肌節(jié)中的肌球蛋白、肌動蛋白或肌鈣蛋白組分，即屬于肌節(jié)裝置相關(guān)的基因突變。導(dǎo)致HCM最常見的基因突變累及β肌球蛋白重鏈[MYH7（14號染色體）]、肌球蛋白結(jié)合蛋白C[MYBPC3（11號染色體）]，共同構(gòu)成了超過半數(shù)的HCM基因表型。然而具有HCM基因表型并不一定預(yù)示患者表現(xiàn)出HCM的顯性特征。外顯率存在差異，環(huán)境因素及修飾基因均可影響到某一特定患者是否表現(xiàn)出HCM的顯性特征。在臨床上有明顯遺傳家族史者僅占HCM患者的30%～55%，而其他40%～50%卻無遺傳家族史。有認(rèn)為這一部分可能屬于亞臨床型，如通過基因分析則可證實[7]。

近年來還發(fā)現(xiàn)有非肌節(jié)基因的兩種基因突變形式，患者也可表現(xiàn)為類似HCM的室壁增厚，稱為非肌節(jié)基因肥厚性心肌病樣改變[8]。這兩種基因分別是溶酶體相關(guān)膜蛋白2a半乳糖苷酶（LAMP2）基因和腺苷單磷酸激活蛋白激酶（PRKGA2）基因，其主要與心肌代謝改變有關(guān)，表現(xiàn)為心肌能量儲存異常，導(dǎo)致心室壁異常增厚和傳導(dǎo)障礙。

3 病理生理

HCM的主要病理表現(xiàn)為心臟異常肥大和心室壁增厚。60%的HCM患者表現(xiàn)為非對稱性肥厚，其主要累及主動脈瓣下的室間隔，也可以局限于室間隔的其他部位，以及左心室游離壁或心尖部。甚至少數(shù)報道為右心室肥厚或兩個心室均有局限性肥厚[9]。另外，有10%的HCM患者表現(xiàn)為對稱性肥厚。心室厚度多在15～30mm（平均21～22mm），文獻(xiàn)報道最厚的達(dá)到60mm[10]。

HCM的病理生理改變主要包括左心室流出道梗阻、左心室舒張功能障礙、心肌缺血和心律失常。幾種改變常同時存在并相互作用，故使臨床表現(xiàn)呈多樣化。流出道梗阻在收縮期造成左心室腔與流出道之間的壓力階差，而流出道與主動脈間無壓力階差。肥厚的心肌順應(yīng)性減低，使舒張末壓升高，心室舒張期充盈障礙，快速充盈期延長，充盈速率與充盈量均減小。由于心肌肥厚，心肌需氧量超過冠狀動脈血供，室壁內(nèi)冠狀動脈受壓狹窄或肌橋壓迫，加之舒張期過長，心室壁內(nèi)張力增高等多種因素導(dǎo)致冠狀動脈血流減少，引起心肌缺血。

4 臨床表現(xiàn)

HCM起病多緩慢，約1/3有家族史。癥狀大多出現(xiàn)于30～40歲以前，多數(shù)患者無癥狀或僅有輕微癥狀，隨年齡增加，癥狀日趨明顯。某些患者首發(fā)癥狀可以是猝死。90%有癥狀患者出現(xiàn)呼吸困難，多在勞累后出現(xiàn)，嚴(yán)重者呈端坐呼吸或夜間陣發(fā)性呼吸困難。大約70%患者出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，常于勞累后出現(xiàn)，類似心絞痛，可典型或不典型，含服硝酸甘油后無效，甚至癥狀加重。頭暈與暈厥多在活動時發(fā)生。心力衰竭多見于晚期患者。

體查可有心界向左擴(kuò)大，有抬舉性搏動，或有心尖雙搏動；流出道梗阻的患者胸骨左緣下段心尖內(nèi)側(cè)可聞及收縮中期或晚期噴射性雜音，向心尖而不向心底傳導(dǎo)，可伴有收縮期震顫。凡使心肌收縮力增加或減輕心臟負(fù)荷時，如給予洋地黃類、異丙腎上腺素、亞硝酸異戊酯、硝酸甘油、做瓦爾薩爾瓦動作均可使雜音增強(qiáng)；凡減弱心肌收縮力或增加心臟負(fù)荷時，如給予血管收縮藥、β受體拮抗藥、下蹲時均可使雜音減弱。部分患者可聽到二尖瓣關(guān)閉不全的雜音。

5 輔助檢查

5.1 心電圖

80%以上患者出現(xiàn)非特異性ST-T改變，心尖肥厚型心肌病可有巨大倒置T波。左心室肥厚及左束支傳導(dǎo)阻滯也較常見。20%～50%的患者有深而窄的異常Q波，常涉及V2～V6或Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)，或兩者均有。也可有各種類型的心律失常，包括心房顫動、心房撲動、室性期前收縮及室性心動過速等。

5.2 超聲心電圖

是HCM最常用的診斷手段，主要改變?yōu)椋孩偈议g隔呈不對稱性肥厚，室間隔厚度與左心室后壁厚度之比＞（1.3～1.5）∶1，室間隔厚度至少＞15mm。②二尖瓣前葉在收縮期前移，CD段呈“駝峰”樣改變。③左心室腔縮小，流出道狹窄。④左心室舒張功能障礙，包括順應(yīng)性減低、快速充盈時間延長、等容舒張時間延長。運用多普勒法可以計算梗阻前后的壓力差。非梗阻性肥厚型心肌病主要為室間隔明顯增厚，也可有前側(cè)游離壁增厚；心尖肥厚型心肌病左心室舒張末期呈“黑桃”樣改變，心尖部肥厚＞12mm。

5.3 磁共振成像

磁共振診斷HCM的敏感性高于超聲心動圖，尤其適用于非典型部位和心尖部肥厚型心肌病的診斷。通過延遲的MRI增強(qiáng)掃描還可發(fā)現(xiàn)心肌的瘢痕組織。主要改變?yōu)椋孩偈议g隔和（或）室壁肌局限性或普遍性肥厚，收縮末期厚度在15mm以上，與其同層面左心室后壁或正常心肌厚度的比值＞1.5∶1。②肥厚的室間隔和室壁肌與正常心肌的磁共振信號相同，呈均勻一致的中等信號強(qiáng)度。③肥厚心肌塊向左心室腔內(nèi)突出，致心室腔縮小、變形和（或）流出道梗阻。④肥厚心肌收縮期增厚率下降（T＜30%）。

5.4 心內(nèi)膜心肌活檢

心內(nèi)膜心肌活檢具有確診意義，病理可見心肌細(xì)胞肥大、形態(tài)異常、心肌排列紊亂、壞死、纖維化。心肌紊亂排列面積超過5%對診斷HCM具有較高的敏感性（86%）和特異性（92%），熒光免疫法發(fā)現(xiàn)肥厚心肌內(nèi)兒茶酚胺含量較高。

6 診斷與鑒別診斷

6.1 診斷

2007年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會等制定了成年人HCM臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括主要標(biāo)準(zhǔn)、次要標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。

主要標(biāo)準(zhǔn)：①超聲心動圖左心室壁和（或）室間隔厚度超過15mm。②組織多普勒、磁共振發(fā)現(xiàn)心尖、近心尖室間隔部位肥厚，心肌致密或間質(zhì)排列紊亂。次要標(biāo)準(zhǔn)：①35歲以內(nèi)患者，心電圖Ⅰ、aVL、V4～V6導(dǎo)聯(lián)ST段下移、深對稱性倒置T波；②二維超聲心動圖室間隔和左心室壁厚11～14mm；③基因篩查發(fā)現(xiàn)已知基因突變或新的突變位點與肥厚型心肌病連鎖。排除標(biāo)準(zhǔn)：①系統(tǒng)性疾病、高血壓病、風(fēng)濕性心臟病二尖瓣病變、先天性心臟病及代謝性疾病伴發(fā)心肌肥厚；②運動員心臟肥厚。

符合以下任何一項者可臨床確診HCM：1項主要標(biāo)準(zhǔn)＋排除標(biāo)準(zhǔn)；1項主要標(biāo)準(zhǔn)＋次要標(biāo)準(zhǔn)③（即陽性基因突變）；1項主要標(biāo)準(zhǔn)＋排除標(biāo)準(zhǔn)②；次要標(biāo)準(zhǔn)②和③；次要標(biāo)準(zhǔn)①和③。

6.2 鑒別診斷

HCM需與左心室負(fù)荷增加引起的心室肥厚包括高血壓心臟病、主動脈瓣狹窄、先天性心臟病、運動員心臟肥厚等相鑒別；同時還需與淀粉樣變、糖原貯積癥、法布里病、線粒體肌病等引起的心肌肥厚相鑒別。

6.3 危險分層

HCM患者均應(yīng)評價是否存在以下傳統(tǒng)危險因素：①既往發(fā)生過心室顫動、持續(xù)性室性心動過速或猝死；②猝死家族史；③不能解釋的暈厥；④非持續(xù)性室性心動過速（連續(xù)出現(xiàn)三個或三個以上，頻率≥120/min，發(fā)作時間小于30s的室性期前收縮）；⑤最大室壁厚度≥30mm；⑥運動中不正常的血壓反應(yīng)（運動期間收縮壓升高＜20mmHg，不升高或降低＞20mmHg或者運動后即刻血壓不相稱降低）。另外，其他一些因素也被認(rèn)為與猝死有關(guān)，包括：①心尖部室壁瘤；②心臟病終末期；③靜息時左心室流出道壓差＞30mmHg；④心臟磁共振晚期延遲增強(qiáng)顯像；⑤合并冠心病；⑥遺傳性HCM的惡性基因型，如α-MHC，cTnT和cTnI的某些突變位點。

7 治療

7.1 藥物治療

20世紀(jì)60年代開始β受體拮抗藥即應(yīng)用于HCM，現(xiàn)仍為臨床一線治療藥物之一，可以緩解HCM的勞力性呼吸困難和胸痛癥狀及預(yù)防猝死[11-12]。但臨床上β受體拮抗藥的效應(yīng)差異較大，僅1/3～2/3的患者癥狀得以改善。普萘洛爾應(yīng)用最早，開始每次10mg，每日3或4次，逐步增大劑量，最多可達(dá)每日200mg左右。也可選用美托洛爾和阿替洛爾。鈣通道阻滯藥可降低左心室收縮力和左心室流出道梗阻，改善左心室順應(yīng)性。對β受體拮抗藥無效的患者，鈣通道阻滯藥對改善癥狀常常有效，其中維拉帕米最為常用，每日120～480mg，分3或4次口服，可使癥狀長期緩解。地爾硫卓除具有鈣通道阻滯作用外，還可降低血管緊張素敏感性，抑制血管緊張素引起早期心肌增殖反應(yīng)，且不良反應(yīng)少，可優(yōu)先選用，用量為30～60mg，每日3次。有重度流出道梗阻者應(yīng)用鈣通道阻滯藥要警惕可能會出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓，甚至猝死。β受體拮抗藥和鈣通道阻滯藥聯(lián)合應(yīng)用，可產(chǎn)生協(xié)同作用，以減少不良反應(yīng)而提高療效。丙吡胺是具有較強(qiáng)負(fù)性肌力作用的Ⅰa類抗心律失常藥，可減輕流出道梗阻，降低流出道壓力階差，并可抑制梗阻肥厚型心肌病患者常出現(xiàn)的心房顫動，維持竇性心律，增加心室充盈。對于服用β受體拮抗藥或鈣通道阻滯藥后，癥狀無明顯改善的重癥梗阻性肥厚型心肌病患者，可有效改善癥狀。初始劑量為100～200mg，每日3次，適應(yīng)后可加至200mg，每日4次。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB）能有效阻止心室肥厚與心肌纖維化，還可增加激肽含量，促進(jìn)一氧化氮和前列腺素生成，它們均具有抗有絲分裂作用，有助于阻止心肌肥厚，降低左心室流出道梗阻。但對于在靜息或藥物誘發(fā)下存在重度流出道梗阻者應(yīng)慎用。

近來發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，約5%的HCM患者可進(jìn)展為終末期HCM，表現(xiàn)為收縮功能受損并常伴有左心室壁變?。ǔ掷m(xù)纖維化所致）和心臟擴(kuò)大，逐漸呈擴(kuò)張型心肌病的癥狀和體征，故也稱為“肥厚型心肌病的擴(kuò)張型心肌病相”（HCM with DCM like features）。這些患者應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭藥物治療方案治療，包括使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥、利尿藥、β受體拮抗藥和強(qiáng)心苷等。

通常應(yīng)避免使用強(qiáng)心苷，除非合并心房顫動或收縮功能障礙。以往認(rèn)為利尿藥可加重流出道壓差，應(yīng)禁忌使用，但新近研究顯示，謹(jǐn)慎使用利尿藥有助于減輕肺充血癥狀，特別是當(dāng)β受體拮抗藥或鈣通道阻滯藥合用時。硝苯地平類藥物和硝酸甘油類藥物應(yīng)慎用，尤其是存在流出道梗阻的患者，其血管擴(kuò)張作用可能導(dǎo)致血壓下降，加重左心室與流出道間的收縮期壓力階差。心房顫動患者若無禁忌證應(yīng)給予抗凝治療。約5%的患者可發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎，應(yīng)積極預(yù)防或抗感染治療。出于致心律失常作用考慮，應(yīng)該盡量避免丙吡胺與胺碘酮或索他洛爾的聯(lián)合用藥。β受體激動藥（如異丙腎上腺素）等可使左心室流出道梗阻加重，應(yīng)避免應(yīng)用。有報道，應(yīng)用生長抑素八肽治療HCM患者4周后左心室后壁、室間隔厚度明顯降低、左心室舒縮末內(nèi)徑均增加，心功能明顯改善。

7.2非藥物治療 HCM患者應(yīng)避免勞累、激動、突然用力。對高?；颊撸瑧?yīng)嚴(yán)格控制患者活動，尤其是避免競技類體育活動和高強(qiáng)度體力勞動。植入雙腔起搏器（DDD）可能有助于治療某些有流出道壓力階差和嚴(yán)重癥狀患者，尤其是老年人。癥狀通常得以改善，壓力階差平均減少了大約25%。最近，DDD治療的隨機(jī)雙盲、交叉試驗（M-PATHY）證實，除在大于65歲的年齡組中DDD起搏治療顯示出療效外，其他患者的療效與安慰劑一致，且長期主觀癥狀改善并不伴有客觀指標(biāo)改善。經(jīng)皮腔內(nèi)室間隔心肌化學(xué)消融術(shù)是通過在冠狀動脈左前降支的第一間隔支內(nèi)緩慢勻速的注入96%～99%的無水乙醇0.5～3.0ml，使其產(chǎn)生化學(xué)性閉塞，導(dǎo)致前間隔基底段心肌變薄，以達(dá)到減少或消除左心室流出道狹窄，左心室肥厚及緩解癥狀。適應(yīng)證：①有明顯臨床癥狀如暈厥、心絞痛或心功能不全病史；②藥物或其他方法治療效果不佳，愿意接受經(jīng)皮腔內(nèi)室間隔心肌化學(xué)消融術(shù)治療者；③超聲提示有明顯的主動脈瓣下梗阻，二尖瓣前葉收縮期前向運動征陽性；④導(dǎo)管測壓顯示左心室流出道壓力階差≥50mmHg，應(yīng)激時壓力階差≥70mmHg者。外科手術(shù)治療仍是肥厚型梗阻性心肌病治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。其目的是減輕流出道壓力階差。當(dāng)靜息狀態(tài)時，壓力階差＞50mmHg，對藥物治療反應(yīng)欠佳，且有明顯癥狀者最適宜此項治療。通常行室間隔肌縱深切開術(shù)和肥厚室間隔心肌部分切除術(shù)以緩解癥狀。術(shù)后?？蓽p輕梗阻和二尖瓣反流，可改善70%～90%患者的遠(yuǎn)期癥狀和運動耐力。對有嚴(yán)重二尖瓣反流者，可考慮同時行二尖瓣置換術(shù)。

8 預(yù)后

不同研究報道的HCM患者死亡率有所不同，但報道的主要致死原因基本相同，即猝死、心力衰竭和卒中是HCM最常見的死因。有研究表明，年齡＜30歲的HCM患者發(fā)生猝死的風(fēng)險較高。有超過半數(shù)年齡＜25歲的HCM患者容易發(fā)生猝死。早期國外的研究報道HCM患者年死亡率在3%～6%，而近20年來歐洲和美國一些臨床研究中心報道的HCM總年死亡率為10%左右。

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ISSN.2095-6681.2016.03.005.02

王福軍，男，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，擅長心內(nèi)科臨床和心電學(xué)。