炎癥性腸病生物制劑應(yīng)用進(jìn)展

李宇

·臨床研究·

炎癥性腸病生物制劑應(yīng)用進(jìn)展

李宇

炎癥性腸?。↖BD）傳統(tǒng)用藥包括氨基水楊酸類(lèi)、激素、免疫抑制劑，而對(duì)于一些難治性炎癥性腸病，生物制劑有著重要應(yīng)用前景。IBD的生物制劑主要包括：腫瘤壞死因子（TNF）-α拮抗劑如英夫利昔單抗（Infliximab）、阿達(dá)木單抗（Adalimumab）、賽妥珠單抗（Certolizumab）、戈利木單抗（Golimumab）；整合素拮抗劑如那他珠單抗（Natalizumab）、維多珠單抗（Vedolizumab）；酪氨酸激酶（JAK）拮抗劑托法替尼（Tofacitinib）；白細(xì)胞介素（IL）抗體優(yōu)斯它單抗（Ustekinumab）。本文就上述生物制劑療效、副作用等做簡(jiǎn)要介紹。

炎癥性腸病；克羅恩病；潰瘍性結(jié)腸炎；生物制劑

目前炎癥性腸?。↖BD）的生物制劑應(yīng)用主要為腫瘤壞死因子（TNF）-α拮抗劑。然而研究表明在應(yīng)用TNF-α抑制劑的患者中約20%無(wú)效、30%患者應(yīng)用過(guò)程中最終失效[1］，而且此類(lèi)藥物增加感染、腫瘤等相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，故近年隨著人們炎癥性腸病免疫機(jī)制的研究加深，一些新的生物制劑亦逐漸被重視。

1　TNF-a抑制劑

在過(guò)去十年中英夫利昔單抗（Infliximab）、阿達(dá)木單抗（Adalimumab）是炎癥性腸病生物治療中的主要用藥，可促進(jìn)克羅恩?。–D）、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的臨床緩解及黏膜愈合，降低疾病加重風(fēng)險(xiǎn)及手術(shù)率，已被臨床廣泛應(yīng)用[2］。

Certolizumab是聚乙二醇化的TNF-α IgG抗體片段，聚乙二醇化以提高半衰期，可用于中重度活動(dòng)性CD的誘導(dǎo)緩解及維持治療，并可用于Infiliximab的補(bǔ)救治療[3］。戈利木單抗（Golimumab）是人源性TNF-α單克隆IgG1抗體，近期被認(rèn)為對(duì)中重度活動(dòng)性UC有效。

Sandborn[4］等實(shí)驗(yàn)進(jìn)行Golimumab有效性及安全性研究，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在活動(dòng)性UC患者應(yīng)用Golimumab治療6周時(shí)的臨床有效率達(dá)54.9%（安慰劑組30.3%，P＜0.000 1），黏膜愈合率達(dá)45.1%（安慰劑組28.7%，P＜0.001），副作用方面未見(jiàn)差異。Golimumab維持治療至54周時(shí)患者的維持有效比率達(dá)49.7%（安慰劑組31.2%，P＜0.001），黏膜愈合率達(dá)42.4%（安慰劑組為26.6%，P=0.002），故Golimumab對(duì)UC患者的起效、維持緩解、黏膜愈合方面均有顯著作用。同時(shí)該實(shí)驗(yàn)還對(duì)Golimumab給藥方式進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)皮下注射在相同條件下的血藥濃度要高于靜脈注射給藥，同時(shí)療效亦高于靜脈注射。Golimumab主要副作用為感染，副作用發(fā)生率與其他TNF-α抑制劑相仿。

2 整合素拮抗劑

此類(lèi)藥物是針對(duì)白細(xì)胞粘附及遷移的抗體，從而減輕炎癥反應(yīng)。近期研究發(fā)現(xiàn)整合素拮抗劑在UC和CD治療中誘導(dǎo)劑維持緩解均有效，相關(guān)制劑包括那他珠單抗（Natalizumab）、維多珠單抗（Vedolizumab）。

Natalizumab阻斷白細(xì)胞的整合素α4，繼而阻斷白細(xì)胞向腸黏膜組織內(nèi)浸潤(rùn)，降低腸道炎癥反應(yīng)。Natalizumab被證實(shí)可誘導(dǎo)并維持中重度CD患者的緩解[5］，然而它可誘發(fā)進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病，故Natalizumab曾短暫退出市場(chǎng)直到2006年重新被批準(zhǔn)恢復(fù)應(yīng)用。

Vedolizumab是腸特異性α4β7亞基的人源性單克隆抗體。Feagan等[6］實(shí)驗(yàn)證實(shí)其對(duì)中重度UC及CD有效。應(yīng)用Vedolizumab治療中重度UC至6周時(shí)臨床有效率可達(dá)47.1%（安慰劑組為25.5%，P＜0.001），臨床緩解率為16.9%（安慰劑組為5.4%，P=0.001），黏膜愈合率為40.9%（安慰劑組為24.8%，P=0.001）。持續(xù)應(yīng)用Vedolizumab至52周時(shí)，臨床緩解率可達(dá)44.8%（安慰劑組為15.9%，P＜0.05）。Vedolizumab與激素、免疫抑制劑、抗TNF聯(lián)合使用不能增加臨床緩解率。Vedolizumab治療活動(dòng)性CD至6周時(shí)臨床緩解率為14.5%（安慰劑組為6.8%，P=0.02），持續(xù)應(yīng)用Vedolizumab至52周時(shí)臨床緩解率可達(dá)39%（安慰劑組為21.6%，P＜0.005）。Vedolizumab副作用方面較其他生物制劑無(wú)明顯差異，嚴(yán)重感染的發(fā)生率為5.5%，無(wú)并發(fā)進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病。

3　白細(xì)胞介素（IL）抗體

優(yōu)斯它單抗（Ustekinumab）是作用于IL-12、IL-23共有亞基P 40的人源形單克隆抗體，用于銀屑病及銀屑病性關(guān)節(jié)炎治療，現(xiàn)被發(fā)現(xiàn)對(duì)CD的治療有效。éric Toussirot等[7］將526例TNF-α治療失敗的CD患者隨機(jī)化分入U(xiǎn)stekinumab組及安慰劑組進(jìn)行觀察，治療第6周時(shí)Ustekinumab組臨床有效率可達(dá)39.7%（安慰劑組23.5%，P=0.05），臨床緩解率與安慰劑組相仿。Ustekinumab維持治療至22周時(shí)69.4%患者維持有效（安慰劑組42.5%，P ＜0.05），此時(shí)黏膜愈合率稍高于安慰劑組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Ustekinumab副作用主要為機(jī)會(huì)性感染，發(fā)生率與安慰劑組無(wú)差異。

4　酪氨酸激酶（JKA）抑制劑

托法替尼（Tofacitinib）是口服酪氨酸激酶（JAK）拮抗劑，阻斷IL-2、4、7、9、15、21等細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)。Tofacitinib已被證實(shí)對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效，近期對(duì)于UC和CD治療效果正在觀察。Sandborn等[4］對(duì)194例中重度UC患者進(jìn)行Tofacitinia治療研究，應(yīng)用0.5 mg、3 mg、10 mg、15 mg每日兩次口服，研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用至8周時(shí)15mg組臨床有效率達(dá)78%（安慰劑組為42%，P＜0.001），而且存在劑量依賴(lài)效應(yīng)，臨床緩解率為10 mg組48%、15 mg組41%，均優(yōu)于對(duì)照組（10%），黏膜愈合率為10 mg組10%、15 mg組27%，均優(yōu)于對(duì)照組（2%）。

在針對(duì)139例免疫抑制劑及其他生物制劑失敗的CD患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究[8］，結(jié)果顯示盡管應(yīng)用Tofacitinib 4周時(shí)可降低CRP等驗(yàn)證指標(biāo)，但臨床有效率、臨床愈合率、黏膜愈合率均與對(duì)照組無(wú)明顯差異性。Tofacitinib副作用方面有細(xì)菌、真菌、病毒感染、腫瘤等，發(fā)生率與其他生物制劑相仿[9］。

5　討論

生物治療目前已成為中重度UC和CD的重要手段?？筎NF-α的Infliximab和Adalimumab已被廣泛應(yīng)用，被證實(shí)可促進(jìn)臨床緩解及黏膜愈合，然而其中部分患者無(wú)效或治療過(guò)程中失效。其他抗TNF-a制劑如賽妥珠單抗（Certolizumab ）、Golimumab現(xiàn)已被證實(shí)對(duì)IBD有效，可誘導(dǎo)及維持中重度UC患者的臨床緩解及黏膜愈合。

Vedolizmab是整合素拮抗劑，阻斷腸道白細(xì)胞遷移及粘附，對(duì)中重度的UC和CD有效，可用于抗TNF-α治療無(wú)效的患者。另一個(gè)新的生物制劑Ustekinumab 是IL-12和IL-23的共有亞基P 40抗體，在抗TNF-α失敗的CD患者中誘導(dǎo)臨床緩解率可達(dá)37%。最后Tofacitinib 是口服JAK抑制劑，在UC患者的應(yīng)用中臨床緩解率可達(dá)40%。

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Progress in the Application of Biological Agents in Inflamm atory Bowel Disease

LI Yu Department of Digestive Medicine， The Affiliated Nanjing Tongren Hospital of Medical College of Southeast University， Nanjing Jiangsu 211102， China

Inflammatory bowel disease （IBD） in traditional medicine include am inosalicylic acid， hormone and immunosuppressive agents，F(xiàn)or some refractory inflammatory bowel disease， biological agents have important application prospects. Biological agents IBD mainly include：tumor necrosis factor （TNF） alpha antagonists such as inflixim ab，adalimumab （Infliximab） （Adalimumab）， race trastuzumab （Certolizumab），golimumab （Golimumab）， integrin antagonists such as natalizumab （Natalizumab）， Weiduozhu monoclonal antibody （Vedolizumab）， tyrosine kinase （JAK） antagonist （Tofacitinib）， interleukin （IL） antibody， monoclonal antibody （Ustekinumab）. This paper briefly introduces the therapeutic effect and side effects of the biological agents.

Inflammatory bowel disease， Crohn's disease， U lcerative colitis， Biological agents

R 9

A

1674-9308（2016）27-0120-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.27.079

東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京同仁醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 南京211102