數(shù)據(jù)核查，用藥安全重源頭

文 | 特約記者 張 旭 圖 | 亞 軍

如果說保障公眾用藥安全有效是一個(gè)全鏈條的系統(tǒng)工程，藥品審評(píng)就是這個(gè)鏈條的第一個(gè)關(guān)口。如果這里出了問題，后面的生產(chǎn)、儲(chǔ)運(yùn)、使用環(huán)節(jié)做得再完美也是枉然。而臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性則又是藥品審評(píng)工作的源頭保證。

數(shù)據(jù)亂象：說好的安全呢？

2015年1月份，歐洲藥品管理局（EMA）建議暫停近50種印度GVK Biosciences公司仿制藥的上市批準(zhǔn)，這些藥物涉及到糖尿病、抑郁癥以及高血壓等慢性疾病的治療。

印度GVK Biosciences公司是一家位于Hyderabad的研發(fā)外包公司（CRO），承擔(dān)了包括雅培、山德士、Mylan制藥以及武田制藥公司在內(nèi)的眾多藥物公司的研發(fā)工作。最初，歐盟基于GVK Biosciences公司進(jìn)行的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)批準(zhǔn)了上述仿制藥，臨床試驗(yàn)主要是仿制藥與專利原研藥的生物等效性研究。去年，法國(guó)的藥物監(jiān)管部門對(duì)該公司進(jìn)行調(diào)查，披露了該公司普遍存在的不合規(guī)行為。報(bào)告稱GVK Biosciences公司的工作人員在過去5年中存在篡改部分仿制藥臨床研究心電圖數(shù)據(jù)的違規(guī)行為。據(jù)此，法國(guó)的藥物監(jiān)管部門表示不得不懷疑GVK Biosciences公司臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性和可靠性。于是便有了暫停批準(zhǔn)仿制藥上市的決定。

國(guó)內(nèi)某家CRO公司負(fù)責(zé)人告訴記者，國(guó)內(nèi)類似數(shù)據(jù)造假的現(xiàn)象也廣泛存在。據(jù)說國(guó)內(nèi)一家CRO公司只收取10萬元費(fèi)用就允諾幫一家企業(yè)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，這是根本不可能做到的，他懷疑那家公司運(yùn)用了臨床數(shù)據(jù)造假手段。

有業(yè)內(nèi)人士透露，國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假肯定存在，因?yàn)樵鷮?shí)實(shí)開展臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)投入大且繁復(fù)的工作，肯定沒有弄虛作假來得快，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假導(dǎo)致誠(chéng)實(shí)守信的企業(yè)反而會(huì)吃虧。

一方面，臨床數(shù)據(jù)虛假的新藥如果獲批，將存在巨大的安全隱患；另一方面還會(huì)出現(xiàn)劣幣驅(qū)逐良幣的現(xiàn)象。嚴(yán)格審評(píng)審批制度，把關(guān)公眾用藥安全是國(guó)家食品藥品監(jiān)管部門的中心工作之一。但囿于人力、物力等原因，目前國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（CDE）的審批能力有限，而待審需求卻非常巨大。以2型糖尿病治療新靶點(diǎn)SGLT2抑制劑為例，目前國(guó)內(nèi)已有30多家企業(yè)提出了藥物申請(qǐng)。一旦大量基于不真實(shí)數(shù)據(jù)的審批申請(qǐng)存在，將大大延誤臨床真正急需優(yōu)質(zhì)藥物的獲批時(shí)間。因此，在藥品審評(píng)審批制度改革的進(jìn)程中，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查成為首當(dāng)其沖的工作。

某企業(yè)的研發(fā)人員告訴記者，目前我國(guó)仿制藥的申報(bào)為兩報(bào)兩批（藥物臨床研究的申報(bào)與審批，藥品生產(chǎn)上市的申報(bào)與審批），未來改革一攬子計(jì)劃中6類藥一報(bào)一批已經(jīng)提上日程，但審批速度加快不意味著要求降低，其前提需要建立在申請(qǐng)藥品質(zhì)量和安全性有保證的基礎(chǔ)上。

核查現(xiàn)場(chǎng)：個(gè)個(gè)都是“鐵人”

2015年7月22日，國(guó)家總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，全面啟動(dòng)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作。此次藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查涉及2015年7月22日前總局收到的1622個(gè)待審藥品注冊(cè)申請(qǐng)，其中新藥948個(gè)、仿制藥503個(gè)、進(jìn)口藥171個(gè)。

繁重的臨床數(shù)據(jù)核查工作就此拉開序幕。對(duì)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心的檢查員來說，各種考驗(yàn)接踵而來。無論是工作強(qiáng)度還是工作環(huán)境和條件，都對(duì)他們的業(yè)務(wù)能力和綜合素質(zhì)提出了更高要求。

最近，記者在隨同采訪臨床數(shù)據(jù)核查工作時(shí)發(fā)現(xiàn)，在實(shí)際工作中，檢查員的工作強(qiáng)度之大是難以想象的。那天，檢查組抵達(dá)被檢查機(jī)構(gòu)所在地時(shí)，已是晚上10點(diǎn)多，為了第二天能更好地開展工作，檢查組一到駐地就開會(huì)，一直持續(xù)到深夜。據(jù)了解，每次檢查為了能按時(shí)上報(bào)當(dāng)天情況，他們常常從早上8點(diǎn)半工作到夜里12點(diǎn)。在核查現(xiàn)場(chǎng)，檢查員們個(gè)個(gè)都成了“鐵人”，忘卻了疲倦與辛苦。國(guó)家總局食品藥品審核查驗(yàn)中心檢查一處檢查員張正付給記者講了一個(gè)事例：有一次他們?cè)诤贾輽z查時(shí)，當(dāng)?shù)匾晃挥^察員一起陪同工作，從早上持續(xù)到深夜，那位觀察員由于疲勞過度引發(fā)了心臟不適。送走觀察員后，他們一直工作到第二天凌晨5點(diǎn)。草草休息了3個(gè)小時(shí)，早上8點(diǎn)多他們又開始了新的工作。

不僅工作強(qiáng)度大，工作環(huán)境也頗為艱苦。張正付介紹說，有時(shí)檢查抗傳染病藥物的臨床數(shù)據(jù)，檢查員就必須進(jìn)入污染的環(huán)境中進(jìn)行實(shí)地檢查，雖然有防護(hù)，難免還是有些提心吊膽。由于經(jīng)費(fèi)有限，檢查員們出差的住宿、交通、飲食條件都比較清苦。有次張正付去蘇州出差，發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)匾煌朊鏃l賣到30多元，“每天的餐飲補(bǔ)助只夠吃3碗面條?！备?duì)采訪這天，記者與檢查員一起吃了兩頓飯，一頓是在小吃排擋解決，另一頓是在被檢查機(jī)構(gòu)的食堂就餐，檢查員按人數(shù)付費(fèi)。

檢查員的素質(zhì)不僅僅體現(xiàn)在過硬的業(yè)務(wù)能力和吃苦耐勞方面。國(guó)家總局食品藥品審核查驗(yàn)中心檢查一處處長(zhǎng)李見明強(qiáng)調(diào)說，除了要面對(duì)海量的試驗(yàn)資料，檢查員還要與制藥企業(yè)、醫(yī)院、CRO等機(jī)構(gòu)的各種相關(guān)人員打交道，因此，出色的組織協(xié)調(diào)溝通能力也是檢查員必備的基本素質(zhì)。對(duì)于檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，如何在報(bào)告中準(zhǔn)確描述，讓被檢查方無可挑剔，這也是一門學(xué)問，檢查員需要具有出色的文字描述能力。更為重要的是，檢查員必須具備廉潔自律、抗腐蝕的能力。在這方面，除了提升檢查員自身的素質(zhì)外，從國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局到食品藥品審核查驗(yàn)中心，在制度上都采取了一系列的措施，力保檢查工作公正、公平，切實(shí)為保障公眾用藥安全守好第一道大門。

去偽存真：練就一雙慧眼

李見明給記者介紹說，在臨床數(shù)據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)的真實(shí)性問題，主要包括編造數(shù)據(jù)、篡改數(shù)據(jù)、瞞報(bào)數(shù)據(jù)、原始數(shù)據(jù)無法溯源、試驗(yàn)用藥品不真實(shí)等，五花八門，不一而足。而想要發(fā)現(xiàn)這些問題，則需要檢查員練就一雙慧眼。

“有一次我們?cè)谀车貦z查時(shí)，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行對(duì)比研究的試驗(yàn)制劑和參比制劑為同一制劑，也就是說，有某原研藥A制劑，試驗(yàn)的目的是研究仿制A制劑的仿制藥B制劑，其功效與A制劑對(duì)比的情況，結(jié)果試驗(yàn)中卻偷梁換柱，用B制劑與B制劑自身進(jìn)行對(duì)照，試驗(yàn)結(jié)果自然是毫無意義的了。”李見明說。

為了核查臨床試驗(yàn)是否存在圖譜造假，檢查員需要在電腦前看上千張圖譜，通過蛛絲馬跡尋找有問題的圖譜，以確保試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)準(zhǔn)確；有時(shí)被檢查者為了掩蓋其更改數(shù)據(jù)的行為，會(huì)更改整個(gè)電腦系統(tǒng)的時(shí)間，檢查員想要發(fā)現(xiàn)，除了具備過硬的專業(yè)知識(shí)外，更需要耐心細(xì)心，一絲不茍。

除了真實(shí)性問題，還有一類是違反《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）相關(guān)規(guī)定的其它行為，包括試驗(yàn)用藥品管理混亂、違背試驗(yàn)方案操作、生物樣本分析不科學(xué)、方法學(xué)評(píng)價(jià)與樣品檢測(cè)交叉等，這些行為也影響審評(píng)機(jī)構(gòu)做出藥品有效性和安全性的判斷，需要檢查員及時(shí)發(fā)現(xiàn)。

有關(guān)專家認(rèn)為，產(chǎn)生這些問題的原因主要有4個(gè)方面。一是申請(qǐng)人沒有按照GCP相關(guān)規(guī)定履行對(duì)臨床試驗(yàn)行為的監(jiān)督責(zé)任。有的對(duì)臨床試驗(yàn)過程不參與、不監(jiān)督，有的授意或者默許臨床試驗(yàn)造假。申請(qǐng)人委托的臨床試驗(yàn)合同組織（CRO）對(duì)試驗(yàn)行為沒有履行相應(yīng)的監(jiān)督責(zé)任，有的CRO甚至成為規(guī)避監(jiān)管、弄虛作假的“教唆者”。二是臨床試驗(yàn)研究者違反臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范和有關(guān)規(guī)定，沒有將試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病歷和病例表中，不真實(shí)填寫有關(guān)數(shù)據(jù)，甚至篡改數(shù)據(jù)。三是臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)臨床研究項(xiàng)目管理不力，對(duì)研究結(jié)果不審查、不把關(guān)。四是有的藥品監(jiān)管部門對(duì)臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查流于形式。專家建議，針對(duì)上面這些情況，對(duì)被查出臨床數(shù)據(jù)真實(shí)性存在問題的，要立案調(diào)查，在查清事實(shí)的基礎(chǔ)上，分清各方責(zé)任。

逢審必查：確保藥品安全

記者從國(guó)家總局食品藥品審核查驗(yàn)中心得知，藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查從開展至2016年6月30日，已組織了6批臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查工作，共派出檢查組46個(gè)，組織檢查人員366人次，核查品種68個(gè)，核查藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)119家，生物樣本分析單位23家，分布于全國(guó)25個(gè)省和直轄市。在已核查品種中，開展生物等效性（BE）試驗(yàn)35例，Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)33例，其中64例已完成核查報(bào)告轉(zhuǎn)至國(guó)家總局藥品審評(píng)中心。

國(guó)家總局食品藥品審核查驗(yàn)中心有關(guān)負(fù)責(zé)人表示，臨床數(shù)據(jù)是藥品審評(píng)審批的依據(jù)，其真實(shí)性決定藥品的安全性、有效性，因此藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查工作將繼續(xù)深入開展，逢審必查，從嚴(yán)要求，嚴(yán)格按照《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)》開展核查工作。今后核查中心將繼續(xù)擴(kuò)充檢查員隊(duì)伍，預(yù)計(jì)2020年專職的臨床試驗(yàn)檢查員達(dá)200人，同時(shí)加強(qiáng)檢查員培訓(xùn)，以加快核查進(jìn)度；繼續(xù)保持公開透明的工作作風(fēng)，做到查前公示計(jì)劃，查后充分溝通，一把尺子量到底；進(jìn)一步加強(qiáng)與藥審中心的溝通銜接，規(guī)范核查要點(diǎn)和判定標(biāo)準(zhǔn)，與國(guó)際規(guī)范和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)接軌，建立科學(xué)、高效的核查體系；對(duì)于現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的弄虛作假行為，要嚴(yán)肅處理，對(duì)于相關(guān)人員責(zé)任要一追到底；把“四個(gè)最嚴(yán)”落到實(shí)處，提高藥品質(zhì)量安全水平，保障公眾健康。