2015年歐洲腎臟最佳臨床實(shí)踐：糖尿病合并CKD3b-5期患者診療指南的解讀與認(rèn)識

王暢 孫林

2015年歐洲腎臟最佳臨床實(shí)踐：糖尿病合并CKD3b-5期患者診療指南的解讀與認(rèn)識

王暢 孫林

2015年，歐洲腎臟最佳臨床實(shí)踐(ERBP，European Renal Best Practice)頒布了糖尿病合并慢性腎臟病3b期或以上(DM-CKD3b-5)患者的診療指南，有一定的新穎性與實(shí)用價(jià)值。本文將對該指南進(jìn)行解讀和探討。

腎臟替代治療

透析方式

目前無證據(jù)表明在糖尿病（DM）患者中腹膜透析(PD)和血液透析(HD)孰優(yōu)孰劣，DM合并終末期腎功能不全(ESRD)患者(ESDN)PD與HD的遠(yuǎn)期療效無差異。醫(yī)生可客觀地向患者提供各種腎臟替代治療(RRT)信息(循證證據(jù)等級：1A，以下同)，根據(jù)患者情況、個(gè)人偏好選擇透析方式(1C)。若選擇HD，建議采用高通量透析(HFHD)(2C)。DM不影響患者選擇HD或血液透析濾過(HDF)(2B)。HD與PD在死亡風(fēng)險(xiǎn)、生存質(zhì)量方面無顯著差異，透析初期PD患者生存率高于HD患者，但隨著透析時(shí)間延長其優(yōu)勢逐漸消失。而PD患者總體醫(yī)療費(fèi)用顯著低于HD患者。Tattersall等分析顯示HFHD可延緩?fù)肝鱿嚓P(guān)并發(fā)癥。其次，HDF與常規(guī)HD比較，可降低心血管事件發(fā)生率，但對全因死亡率(ACM)、非致死性心血管事件及住院率的改善不肯定。故采用PD可能更適合我國國情。

透析時(shí)機(jī)

ESDN透析的時(shí)機(jī)與非DM合并ESRD(ND-ESRD)一致(1A)。以往有觀點(diǎn)認(rèn)為，ESDN較ND-ESRD可提早進(jìn)入RRT。有報(bào)道認(rèn)為進(jìn)入透析時(shí)高eGFR與低eGFR患者生存率有區(qū)別。但最近IDEAL研究(the Initiating Dialysis Early and Late study)表明eGFR10～14ml·min-1·(1.73m2)-1與eGFR 5～7ml·min-1·(1.73m2)-1的ND-ESRD患者進(jìn)行透析，兩組生存率并無顯著差異，且在ESDN患者中的結(jié)果與之相似。我們認(rèn)為ESDN患者應(yīng)根據(jù)年齡、尿毒癥癥狀及心血管并發(fā)癥程度等決定是否進(jìn)行RRT。

血透通路選擇

避免長期導(dǎo)管為ESDN患者血透通路選擇的首選(1C)。告知患者各種血管通路的優(yōu)劣和風(fēng)險(xiǎn)(未分級)。Coentrāo等研究發(fā)現(xiàn)，與自體動靜脈內(nèi)瘺(AVF)或移植物內(nèi)瘺(AVG)比較，長期中心靜脈置管(CVC)患者全因死亡率、導(dǎo)管相關(guān)感染及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。故指南推薦AVF為首選，其次可考慮AVG。另外，進(jìn)行AVF時(shí)指南建議進(jìn)行血管彩超檢查，若靜脈直徑大于2.5mm，動脈直徑大于2.0mm成功率較高。

腎移植

詳細(xì)告知ESDN患者腎移植(KTA)相關(guān)信息(1D)。對l型ESDN建議活體KTA或胰、腎聯(lián)合移植(PAK)(2C)。不推薦在KTA后為改善存活率而進(jìn)行胰島移植(2C)，建議在KTA后行胰腺移植以提高移植腎存活率(2C)。對2型ESDN患者不建議進(jìn)行胰腺移植或PAK(1D)。雖然DM不是KTA禁忌證，但需進(jìn)行移植前的充分評估(1C)。ESDN患者KTA后長期服用免疫抑制劑，可致血糖控制困難、心血管疾病惡化、感染等不良后果。有報(bào)道提示KTA能改善預(yù)后，但這些臨床觀察存在一定的選擇偏倚，應(yīng)當(dāng)注意。ESDN患者PAK與KTA預(yù)后無顯著差別，故KTA可優(yōu)先選擇。

血糖控制

血糖控制標(biāo)準(zhǔn)

嚴(yán)重低血糖頻發(fā)患者，不推薦強(qiáng)化血糖控制(1B)。HbAlc＞8.5%患者可進(jìn)行強(qiáng)化血糖控制，但需警惕低血糖(1C)。DM-CKD3b-5期患者出現(xiàn)以下任意一條，其HbAlc應(yīng)控制在≤8.5%：①低血糖風(fēng)險(xiǎn)；②依從性不佳；③預(yù)期壽命較短；④合并心血管疾??；⑤已存在微血管并發(fā)癥。否則HbAlc宜控制在≤7%。另外，病程＞10年，HbAlc應(yīng)控制在≤8%；＜10年則控制在≤7.5% (2D)。對易發(fā)低血糖的高危患者應(yīng)加強(qiáng)血糖自我監(jiān)測(2D)。Hill等發(fā)現(xiàn)HbAlc＞8.5%或＜5.4%均可增加全因死亡率。Hemmingsen等發(fā)現(xiàn)HbAlc＜7%或7.5%并不能更多獲益，相反能增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。Udell等發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降糖治療并不能明顯降低全因死亡率及心血管疾病死亡率(CVDM)，反之可增加心衰、低血糖風(fēng)險(xiǎn)，尤其在DM-CKD3b-5期發(fā)生率更高?？傊堤侵委煈?yīng)根據(jù)患者年齡、病程、并發(fā)癥等因素綜合考慮，進(jìn)行個(gè)體化治療，以避免發(fā)生低血糖等。

血糖評估指標(biāo)

建議HbAlc作為常規(guī)血糖控制指標(biāo)，以追蹤、評價(jià)患者血糖控制水平(1C)。以往一般以空腹血糖水平作為血糖控制指標(biāo)。雖然HbA1c可能因紅細(xì)胞生存期降低或使用紅細(xì)胞生成素(EPO)使其絕對值降低，或因尿毒癥毒素蓄積而使其絕對值增加，但與空腹血糖比較，HbAlc比較穩(wěn)定。

降糖藥物

單獨(dú)調(diào)整生活方式仍不能使HbA1c達(dá)標(biāo)者，二甲雙胍應(yīng)作為一線用藥，根據(jù)腎功能調(diào)整劑量(1B)。若血糖仍未達(dá)標(biāo)，可加用血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的另一類降糖藥(IB)。在脫水或使用造影劑等增加急性腎損傷（AKI）風(fēng)險(xiǎn)情況下，應(yīng)暫停使用二甲雙胍(1C)。二甲雙胍在慢性腎功能不全(CRI)患者中如何使用意見不一。該指南認(rèn)為乳酸酸中毒與DMBG之間并無直接聯(lián)系，該藥并不增加DM-CKD3b-5期患者發(fā)生乳酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。另外，此藥是唯一被證實(shí)可降低全因死亡率及心血管疾病死亡率的口服降糖藥。指南指出在腎功能穩(wěn)定的CRI患者，可據(jù)eGFR調(diào)整藥物劑量，但當(dāng)存在脫水、使用造影劑或AKI高風(fēng)險(xiǎn)情況下應(yīng)暫停使用。有研究提示eGFR 30～60 ml·min-1·(1.73m2)-1時(shí)應(yīng)適當(dāng)調(diào)整二甲雙胍劑量并嚴(yán)密監(jiān)測。但血肌酐高于530μmol/L時(shí)二甲雙胍會增加全因死亡率。鑒于二甲雙胍藥物說明書明確提出嚴(yán)重肝、腎功能不全患者禁用，因此我們認(rèn)為在嚴(yán)重CRI中仍需慎重用藥。除瑞格列奈、格列吡嗪及格列喹酮在DM合并CRI不需調(diào)整劑量外，其他則應(yīng)酌情調(diào)整劑量或禁用。DM-CKD3b-5期患者使用復(fù)方制劑、三藥聯(lián)合降糖可增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，尤其是使用胰島素，故應(yīng)高度警惕。

心血管風(fēng)險(xiǎn)管理與血壓控制

心血管事件管理

DM-CKD3b-5期患者行冠脈造影時(shí)，不應(yīng)因造影劑可能導(dǎo)致腎功能惡化而省略冠脈造影(1D)；對于DMCKD3b-5期患者同時(shí)出現(xiàn)穩(wěn)定性冠狀動脈疾病(CAD)可首選保守治療，除非存在大面積梗死或左主干或左前降支近端存在顯著病變(1C)；對于多支或復(fù)雜性冠脈病變患者(SYNTAX積分＞22)進(jìn)行血運(yùn)重建時(shí)，建議行冠脈旁路移植術(shù)，優(yōu)于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)(1C)；如發(fā)生急性冠脈事件，其治療與不伴有DM-CKD3b-5患者方案一致(1D)。DM及CKD患者均為心血管疾病的高危人群，預(yù)后較差。CAD分為穩(wěn)定CAD、ST段抬高性心肌梗死和非ST段抬高性心肌梗死。以往指南強(qiáng)調(diào)3種CAD治療應(yīng)有區(qū)別，特別是DM出現(xiàn)穩(wěn)定CAD患者應(yīng)首選藥物治療，除非存在大面積梗死或左主干或左前降支近端顯著病變。Sedlis等研究發(fā)現(xiàn)，無論是否合并CKD，單純藥物治療或配合PCI治療，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)及心肌梗死發(fā)生率無顯著變化。另外，DM患者出現(xiàn)ST段抬高性急性心肌梗死，急診PCI優(yōu)于溶栓治療，但在心肌梗死后3～28d再開通血管并無顯著獲益。對于非ST段抬高性急性心肌梗死，特別是存在多支病變或復(fù)雜病變患者，冠脈搭橋較PCI可改善預(yù)后。非ST段抬高性急性心肌梗死同樣需要抗栓治療，但應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量，避免增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)阻斷劑

DM-CKD3b-5期患者同時(shí)合并心血管疾病可用最大耐受劑量的ACEI(1B)；不能耐受時(shí)可選用ARB(2B)；不推薦兩者聯(lián)合使用(1A)。Strippoli等證實(shí)，DM患者長期使用ACEI/ARB，可延緩ESRD發(fā)生、降低大量蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)，并與劑量相關(guān)。兩藥聯(lián)合使用時(shí)，患者低血壓、暈厥、腎功能不全發(fā)生率增加，同時(shí)高血鉀、全因死亡率也增加。但最近文獻(xiàn)提示，無論單用或聯(lián)合治療均是防治ESRD發(fā)生的有效策略，但仍需注意高鉀血癥及AKI發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此是否聯(lián)合用藥仍需謹(jǐn)慎。雖然RAAS阻斷劑對DM-CKD3b-5期患者有顯著的心腎保護(hù)作用，但eGFR＜30ml·min-1·(1.73m2)-1時(shí)是否使用仍存爭議。指南建議如患者eGFR＜15ml·min-1·(1.73m2)-1時(shí)應(yīng)停用此類藥物，我們認(rèn)為合理。

β阻滯劑

DM-CKD3b-5期患者使用選擇性β阻滯劑進(jìn)行一級預(yù)防(2C)，建議使用親脂性β阻滯劑(2C)。充血性心衰患者長期使用β阻滯劑可降低患者全因死亡率和猝死率。但現(xiàn)無證據(jù)表明DM患者使用此藥后會增加相關(guān)不良反應(yīng)，故β阻滯劑可作為DM患者心臟猝死一級預(yù)防用藥。

血壓控制

DM-CKD3b-5期及透析患者，其血壓(BP)控制靶標(biāo)與普通人群高血壓控制目標(biāo)一致(2C)。對不伴蛋白尿的DM-CKD3b-5期或透析患者各種降壓藥可同等使用(2C)。以往指南推薦DM合并CKD(透析除外)患者，若尿蛋白排泄率＜30mg/24h，BP應(yīng)控制在＜140/90mmHg；如＞30mg/24h，BP應(yīng)控制在＜130/80mmHg。最新研究發(fā)現(xiàn)＜60歲無論DM是否合并CKD，其BP控制靶標(biāo)應(yīng)與普通高血壓患者一致。DKD患者BP控制在＜130/85mmHg與(140～160)/100mmHg相比，卒中發(fā)生率雖然降低，但全因死亡率無顯著下降，其他嚴(yán)重不良事件發(fā)生率也明顯增加。Emidin等分析發(fā)現(xiàn)DM患者SBP從140mmHg降至130～140mmHg，其全因死亡率、心血管及心臟冠脈事件與中風(fēng)發(fā)生率雖然明顯下降，但該研究并未進(jìn)行亞組分析，值得進(jìn)一步觀察。我們認(rèn)為DM、糖尿病腎臟疾病患者將SBP控制在130～140mmHg比較理想。

降脂藥物

建議DM合并CKD3～4期患者使用他汀類降脂藥(1B)，DM合并CKD5期可酌情使用(2c)。不建議在CKD5期初期使用(1A)，但已使用是否停用，意見不一。若不能耐受他汀，可使用貝特類替代(2B)。他汀能降低CKD3～4期未進(jìn)入透析患者的全因死亡率、心血管疾病死亡率及心血管事件，但對透析后患者效果不佳。他汀對CKD5期與已進(jìn)入透析后患者效果仍存爭議。2型ESDN患者接受HD的隨機(jī)對照研究提示，使用或不使用他汀治療后，兩組LDL-C含量、心血管事件、全因死亡率、猝死、卒中及心肌梗死等發(fā)生率無明顯差別。但M?rz等發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組對照，2型ESDN患者接受HD，同時(shí)使用阿托伐他汀后其致死和非致死性心血管事件、全因死亡率顯著減少，但對LDL-C低于3.76mmol/L者影響不明顯。另外，Jun等發(fā)現(xiàn)貝特類降脂藥可降低CKD3期患者心血管事件和心血管疾病死亡率，但該藥對DMCKD4-5期患者效果的報(bào)道少，有待進(jìn)一步觀察。

運(yùn)動及飲食

DM-CKD3b-5期患者每周至少運(yùn)動3次，每次0.5～lh，以降低脂肪和提高生活質(zhì)量(2D)。個(gè)體化的增加運(yùn)動量并無害處(2C)，但建議在營養(yǎng)師的指導(dǎo)下進(jìn)行，以免發(fā)生營養(yǎng)不良(1C)。運(yùn)動與飲食干預(yù)結(jié)合可延緩eGFR下降速度，改善機(jī)體狀態(tài)和生存質(zhì)量，降低體重指數(shù)，改善身體成分。

抗血小板治療

不建議對DM-CKD3b-5期患者如發(fā)生急性冠脈綜合征或需冠脈介入治療的高?；颊呒佑锰堑鞍注騜/Ⅲa抑制劑(1B)及噻吩并吡啶或替格瑞洛(2B)。阿司匹林可作為二級預(yù)防(除非存在禁忌證、不良反應(yīng)或不能耐受)(2B)。在不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，阿司匹林也可作為一級預(yù)防用藥(2C)。因?yàn)槎鄠€(gè)研究顯示DM-CKD3b-5期患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑或噻吩并吡啶或替格瑞洛等，患者全因死亡率、心血管疾病死亡率及中風(fēng)等均無顯著下降，反而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。故指南有一定依據(jù)。但有報(bào)道DM-CKD3b-5期患者長期使用阿司匹林作為一級預(yù)防，其冠脈事件及中風(fēng)的發(fā)生率并無明顯降低，糖尿病腎臟疾病患者終點(diǎn)事件也無顯著改善。故推薦阿司匹林作為一級預(yù)防，其循證證據(jù)僅為2C，值得我們思考。

結(jié)語

ERBP首次頒布DM-CKD3b-5期診療與管理指南，具有重要的臨床參考價(jià)值。但由于部分臨床資料并不是來源于特定人群的研究，而一些臨床試驗(yàn)剔除了嚴(yán)重CRI患者，因此某些亞組分析或綜合分析可能存在偏差，是否適合中國人群仍需進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)研究。

（選登自《中華腎臟病雜志》）

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.09.006