新版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(2015)的解讀

賈宏軍，鄭曉輝，趙振營

(天津市人民醫(yī)院，天津 300121)

新版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(2015)的解讀

賈宏軍，鄭曉輝，趙振營*

(天津市人民醫(yī)院，天津 300121)

目的：從藥師角度解析《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015年版的內(nèi)容，指導(dǎo)臨床實踐，提高抗菌藥物合理用藥水平。方法：通過對比《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015年版與2004年版內(nèi)容，從四個部分，解讀新版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的內(nèi)容，尤其是更新的內(nèi)容，為臨床提供參考。結(jié)果：《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015年版，強調(diào)抗菌藥物治療性原則和預(yù)防性原則中對抗菌藥物應(yīng)用指征的范圍的確定，強調(diào)加強病原學(xué)檢測；明確了經(jīng)驗治療的地位，強調(diào)根據(jù)藥代動力學(xué)選擇藥物，制定合理的給藥途徑、劑量、時間、療程及最佳治療方案；強調(diào)限制注射劑型應(yīng)用指征、聯(lián)合用藥指征；重新細化了手術(shù)切口分類和預(yù)防用藥品種選擇、給藥時機、給藥次數(shù)及療程。增加了近年來新抗菌藥物類別，依據(jù)新指南及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)結(jié)論對2004版經(jīng)驗治療內(nèi)容進行了更新，增加了新的管理法規(guī)內(nèi)容。結(jié)論：《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015年版與2004版比較從專業(yè)和管理層面都更具科學(xué)嚴謹性和前瞻性，以及實際操作性，更注重新治療指南進展和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)結(jié)論，更注重細節(jié)，對臨床將會具有更大的指導(dǎo)意義。

抗菌藥物，指導(dǎo)原則，比較，解析

由于細菌耐藥已成為全球關(guān)注的難題，因此，加強抗菌藥物的臨床應(yīng)用管理，延緩耐藥的產(chǎn)生是合理用藥的重中之重。

2015年8月27日國家衛(wèi)計委醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015年版，原衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2004年版(以下簡稱2004版)同時廢止。

由于多年來細菌耐藥以及疾病病原菌發(fā)生了顯著變化，《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015版，對一些內(nèi)容進行了補充更新，更注重循證醫(yī)學(xué)證據(jù)結(jié)論，同時增加了新法規(guī)管理的內(nèi)容?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015版與2004版整體相同，包括四部分內(nèi)容：第一部分 抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則；第二部分 抗菌藥物臨床應(yīng)用管理；第三部分 各類抗菌藥物的適應(yīng)證和注意事項；第四部分 各類細菌性感染的經(jīng)驗性抗菌治療原則。針對臨床上“能否用抗菌藥物”、“選用何種抗菌藥物”、“給藥的劑量”，以及“給藥的途徑”、“給藥的時間和療程”等均有規(guī)范的專業(yè)指導(dǎo)。盡管我國抗菌藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀較過去有所改進，但是前景不容樂觀，抗菌藥物的臨床應(yīng)用和管理是一個需常態(tài)化而持續(xù)改進的過程。

1 抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則

1.1 抗菌藥治療性應(yīng)用的基本原則

1.1.1 強調(diào)抗菌藥物應(yīng)用的指征 診斷為細菌性及其他病原微生物感染者方有指征應(yīng)用抗菌藥物。新增“放射、超聲等影像結(jié)果”為感染依據(jù)，使得用藥指征依據(jù)更嚴謹，明確。

1.1.2 強調(diào)加強病原學(xué)檢測 盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物。將“住院病人必須在開始抗菌治療前，先留取相應(yīng)標本，立即送細菌培養(yǎng)，以盡早明確病原菌和藥敏結(jié)果；門診病人可以根據(jù)病情需要開展藥敏工作”，改為“對臨床診斷為細菌性感染的患者，應(yīng)在開始抗菌治療前，及時留取相應(yīng)合格標本(尤其是血液等無菌部位標本)，送病原學(xué)檢測，以盡早明確病原菌和藥敏結(jié)果，并據(jù)此調(diào)整抗菌藥物治療方案”。強調(diào)病原菌檢查范圍擴到所有患者，包括住院和門診。

1.1.3 明確細菌感染診斷后，未獲知病原菌的經(jīng)驗治療地位 抗菌藥物的經(jīng)驗治療。這部分從2004版單獨分離出來，明確了經(jīng)驗治療的前提是確定所有診斷為細菌感染者，而不是舊版的“危重患者”，“在未獲知病原菌及藥敏結(jié)果前(新版增加無法獲取培養(yǎng)標本時)，可根據(jù)患者的發(fā)病情況、發(fā)病場所、原發(fā)病灶、基礎(chǔ)疾病等推斷最可能的病原菌，并結(jié)合當?shù)丶毦退帬顩r先給予抗菌藥物經(jīng)驗治療，獲知細菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，結(jié)合先前的治療反應(yīng)調(diào)整給藥方案”。 增加“對培養(yǎng)結(jié)果陰性的患者，應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗治療的效果和患者情況采取進一步診療措施”。 即明確對培養(yǎng)“假陰性”、“假陽性”結(jié)果，根據(jù)經(jīng)驗治療和臨床療效調(diào)整治療方案，這部分更新內(nèi)容明確了未獲知病原菌前經(jīng)驗治療的地位，更具準確性和實際操作性。

1.1.4 強調(diào)有針對性選藥，限制注射給藥，按藥代動力學(xué)決定給藥方案 綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂抗菌治療方案。提出品種選擇盡可能選擇針對性強、窄譜、安全、價格適當?shù)目咕幬铩?給藥途徑內(nèi)容中，將2004版“輕癥感染可接受口服給藥者，應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物，重癥感染、全身性感染患者初始治療應(yīng)予靜脈給藥”，改為“對于輕、中度感染的大多數(shù)患者，應(yīng)予口服治療，選取口服吸收良好的抗菌藥物品種，不必采用靜脈或肌內(nèi)注射給藥?！痹黾恿酥卸雀腥镜拇蠖鄶?shù)患者，應(yīng)予口服治療，并列出了可先予以注射給藥的六種情況。①不能口服或不能耐受口服給藥的患者(如吞咽困難者)；②患者存在可能明顯影響口服藥物吸收的情況(如嘔吐、嚴重腹瀉、胃腸道病變或腸道吸收功能障礙等)；③所選藥物有合適抗菌譜，但無口服劑型；④需在感染組織或體液中迅速達到高藥物濃度以達殺菌作用者(如感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎等)；⑤感染嚴重、病情進展迅速，需給予緊急治療的情況(如血流感染、重癥肺炎患者等)；⑥患者對治療的依從性差。并指出“肌內(nèi)注射給藥時難以使用較大劑量，其吸收也受藥動學(xué)等眾多因素影響，因此只適用于不能口服給藥的輕、中度感染者，不宜用于重癥感染者”。

給藥次數(shù)中，刪除了2004版中喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次的“重癥感染者例外”這個注釋，增加濃度依賴性概念；將“消除半衰期短者”被“時間依賴性抗菌藥”替代。即根據(jù)藥代動力學(xué)決定給藥次數(shù)，而不是根據(jù)病情輕重。

1.1.5 強調(diào)聯(lián)合用藥的指征 聯(lián)合用藥的指征內(nèi)容中：2004版的“單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染”被刪除，取而代之的是“單一抗菌藥物不能控制的嚴重感染”； 舉例說明聯(lián)合用藥宜選用具有協(xié)同或相加作用的藥物聯(lián)合中，刪除了“兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合”。 由于常見的多重耐藥菌及泛耐藥菌如鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和 MRSA，多數(shù)循證醫(yī)學(xué)指南和專家共識都推薦聯(lián)合用藥以確保療效。新版提出了多重耐藥菌及泛耐藥菌感染時，需聯(lián)合用藥。

1.2 抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的基本原則

1.2.1 強調(diào)非手術(shù)預(yù)防性應(yīng)用的指征 強調(diào)預(yù)防用藥適應(yīng)證和抗菌藥物選擇應(yīng)基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。用“非手術(shù)患者抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用”代替“內(nèi)科及兒科預(yù)防用藥”。附表1列出了10種細菌性感染疾病預(yù)防性用藥指征與方案。此外還包括嚴重的中性粒細胞缺乏持續(xù)時間超過7 d的高?；颊吆蛯嶓w器官移植及造血干細胞移植的患者，在某些情況下也有預(yù)防用藥的指征。這部分內(nèi)容較2004版更具體，注重細節(jié)和規(guī)范。

1.2.2 更細化手術(shù)切口類型，強調(diào)圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)用指征 單獨列出并強調(diào)了預(yù)防用藥的目的和原則。預(yù)防用藥基本原則內(nèi)容中，原則上不應(yīng)預(yù)防使用抗菌藥物的情況，范圍擴大至“留置導(dǎo)尿管、留置深靜脈導(dǎo)管以及建立人工氣道(包括氣管插管或氣管切口)”。

2004版手術(shù)預(yù)防用藥目的包括術(shù)后可能出現(xiàn)的全身性感染，新版則強調(diào)了預(yù)防用藥目的不包括與手術(shù)無直接關(guān)系的、術(shù)后可能發(fā)生的其他部位感染。因為術(shù)后可能出現(xiàn)的全身性感染并不是預(yù)防用藥能夠避免的。并強調(diào)了抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用并不能代替嚴格的消毒、滅菌技術(shù)和精細的無菌操作，也不能代替術(shù)中保溫和血糖控制等其他預(yù)防措施。

一類切口預(yù)防用藥指征，增加了感染高危因素：糖尿病、免疫功能低下(尤其是接受器官移植者)、營養(yǎng)不良等患者，使得預(yù)防用藥范圍更明確，更具體具可操作。明確手術(shù)切口類別(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類切口)定義。新增對污穢-感染手術(shù)(Ⅳ類切口)用藥的解釋，此類用藥為治療用藥，與預(yù)防用藥無關(guān)。新增抗菌藥物手術(shù)預(yù)防應(yīng)用的品種選擇，包括選用原則和具體方案內(nèi)容(在指導(dǎo)原則附錄中)。

1.2.3 強調(diào)手術(shù)預(yù)防用藥品種選擇 2004版僅提出了“需依據(jù)手術(shù)野污染或可能的污染菌種類選用”，但未給出詳細具體的推薦。而2015版中，對同一個外科系統(tǒng)手術(shù)類型進行更為詳細的區(qū)分。如腦外科手術(shù)進一步區(qū)分為是Ⅰ類切口(清潔，無植入物)和Ⅱ類切口(經(jīng)鼻竇、鼻腔、口咽部手術(shù))，并推薦選用不同的預(yù)防方案：如Ⅰ類切口選擇第一、二代頭孢菌素，而Ⅱ類切口尚可加減甲硝唑。

1.2.4 強調(diào)預(yù)防給藥方案中給藥時機、療程 ① 開始給藥改為“在皮膚、黏膜切口前0.5～1 h(2004版為0.5～2 h)內(nèi)或麻醉開始時給藥”。增加萬古霉素和喹諾酮等應(yīng)在手術(shù)前1～2 h給藥。② 術(shù)中追加一次抗菌藥物的條件改為“手術(shù)時間超過3 h或超過所用藥物半衰期的2倍以上，或成人出血量超過1 500 ml”。強調(diào)“Ⅱ、Ⅲ類手術(shù)預(yù)防用藥時間也是24 h，污染手術(shù)可延長至48 h”，刪除了“個別情況可延長至48 h，污染手術(shù)可依據(jù)患者情況酌量延長”模糊字樣。明確提出“過度延長用藥時間并不能進一步提高預(yù)防效果，且預(yù)防用藥時間超過48 h，耐藥菌感染機會增加”。

1.2.5 新增侵入性診療操作預(yù)防應(yīng)用原則 放射介入和內(nèi)鏡等微創(chuàng)技術(shù)快速發(fā)展，附錄中列出了常見特殊診療操作抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用的具體建議。

2 抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理

近年來，出臺多項抗菌藥物管理法規(guī)政策，旨在提高抗菌藥物的合理應(yīng)用水平，以遏制細菌耐藥的蔓延，特別是《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》的頒布，為抗菌藥物管理提供了科學(xué)化有效的管理監(jiān)督要求。

2.1 強調(diào)醫(yī)療機構(gòu)建立抗菌藥物臨床應(yīng)用管理體系，加強監(jiān)督檢查 此項為新增加內(nèi)容，明確了醫(yī)療機構(gòu)需要：① 成立抗菌藥物管理工作組，建設(shè)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理專業(yè)技術(shù)團隊，明確職責；②制定監(jiān)管獎懲措施；③ 制定抗菌藥物供應(yīng)目錄和處方集及分級目錄；④ 制定感染性疾病診療指南；⑤ 逐級抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測；⑥ 信息化管理。要求二級以上醫(yī)院按年度對醫(yī)師和藥師進行抗菌藥物臨床應(yīng)用知識和規(guī)范化管理的培訓(xùn)，要求管理和培訓(xùn)結(jié)合。

2.2 強調(diào)加強抗菌藥物臨床應(yīng)用分級管理 明確提出抗菌藥物分級管理是抗菌藥物管理的核心策略。重新定義了非限制使用級抗菌藥物，其不但是經(jīng)長期臨床應(yīng)用證明安全、有效，對病原菌耐藥性影響小，價格相對低的抗菌藥物，而且應(yīng)是已列入《基本藥物目錄》、《國家處方集》和《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》收錄的抗菌藥物品種。并著重突出了特殊使用級抗菌藥物的選用應(yīng)從嚴控制：① 特殊使用級抗菌藥物不得在門診使用；② 首次指出可以考慮越級應(yīng)用特殊使用級抗菌藥物的幾種情況。

2.3 強調(diào)多部門配合合作 新增注重綜合措施，預(yù)防醫(yī)院感染的內(nèi)容。強調(diào)抗菌藥物管理工作組應(yīng)與醫(yī)院管理科密切合作，制定各類醫(yī)院感染的預(yù)防制度等。新增抗菌藥物臨床應(yīng)用的培訓(xùn)、評估和督查項目：① 加強各級人員抗菌藥物臨床應(yīng)用和管理培訓(xùn)；② 評估抗菌藥物使用合理性(科學(xué)設(shè)定控制指標、制定本醫(yī)療機構(gòu)專家共識、開展處方醫(yī)囑專項點評)；③ 通過監(jiān)測-反饋-干預(yù)-追蹤模式促進抗菌藥物臨床應(yīng)用的持續(xù)改進。

3 各類抗菌藥物的適應(yīng)證和注意事項

3.1 增加新的抗菌藥物類別 增加了青霉烯類(目前僅有口服法羅培南)、頭霉素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺、氧頭孢烯類、甘氨酰環(huán)素類、多黏菌素類、環(huán)脂肽類、惡唑烷酮類；刪除了“抗麻風分支桿菌藥”；將“抗結(jié)核分支桿菌和非結(jié)核分支桿菌藥”、“萬古霉素和去甲萬古霉素”、“林可霉素和克林霉素”、“甲硝唑和替硝唑”分別改為“抗分支桿菌藥”、“糖肽類”、“林可酰胺類”和“硝基咪唑類”。

3.2 修改藥物的注意事項 新版“β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑”的注意事項刪除了：“本類藥物不推薦用于新生兒和早產(chǎn)兒；哌拉西林/三唑巴也不推薦在兒童患者中應(yīng)用”，因上述內(nèi)容與《用藥須知》所述相悖；林可酰胺類注意事項增加了“腎功能損害者，林可霉素需減量；嚴重腎功能損害時克林霉素也需調(diào)整劑量”。利福霉素類增加“結(jié)核病患者應(yīng)避免用大劑量間歇用藥方案”。喹諾酮類增加“依諾沙星、培氟沙星等與咖啡因、丙磺舒、茶堿類、華法林和環(huán)孢素同用可減少后數(shù)種藥物的清除，使其血藥濃度升高。應(yīng)嚴格限制本類藥物作為手術(shù)預(yù)防用藥”。等待新指南、新的說明書更新內(nèi)容。

4 各類細菌性感染的治療原則及病原治療

4.1 新增加了中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱用藥 由于中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱病情兇險，感染相關(guān)病死率高，2015版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》強調(diào)盡早開始經(jīng)驗治療，選擇覆蓋可能引起嚴重并發(fā)癥，威脅生命的常見和毒力較強的病原菌，直至獲得準確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果。

4.2 增加了經(jīng)驗治療的內(nèi)容，更新病原治療方案 2004年版至今已有十幾年，各種疾病病原組成和耐藥已經(jīng)發(fā)生顯著了變化，2015版根據(jù)新的臨床指南、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更加細化初始經(jīng)驗治療的用藥選擇。如社區(qū)獲得性肺炎的推薦用藥方案是來自中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會最新的 2013 版《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》。侵襲性真菌病的病原治療推薦用藥方案來自“侵襲性真菌感染治療指南”；盆腔炎治療中，刪除了“慶大霉素+克林霉素”治療方案，因循證醫(yī)學(xué)表明其存在極大安全風險。疾病名稱“敗血癥”和“深部真菌感染”被“血流感染”和“侵襲性真菌感染”所替代。

強調(diào)根據(jù)當?shù)啬退幥闆r推薦藥物，大多分別列出耐藥與非耐藥菌的推薦，如葡萄球菌分為甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥，大腸埃希菌分為產(chǎn)超廣譜酶和不產(chǎn)超廣譜酶， 肺炎鏈球菌則分為青霉素敏感、耐藥和中介。對淋病奈瑟菌不再推薦喹諾酮類，對大環(huán)內(nèi)酯類在呼吸道感染中的應(yīng)用也建議參照當?shù)啬退幥闆r決定。

總之，《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015年版，在2004版基礎(chǔ)上完善了抗菌藥物的合理應(yīng)用從專業(yè)到管理的指導(dǎo)，更加注重新理論進展，注重循證醫(yī)學(xué)和指南，遵照說明書等法定文件，內(nèi)容更精準，更科學(xué)嚴謹，更具實際操作性，強調(diào)耐藥情況，更具前瞻性，在以后的臨床應(yīng)用實踐中將發(fā)揮更大的指導(dǎo)作用。

2016-08-15

國家自然科學(xué)基金青年項目(No.81503127)

R978.1

A

1006-5687(2016)05-0046-03

*通訊作者：趙振營，E-mail：clinpharmzhao@163.com。