從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)角度看待非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍*

陳　莉，李鴻儒，許娟娟，姚　兵，孫　琴

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心, 江蘇　南京　210000,872276095@qq.com)

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·生殖倫理·

從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)角度看待非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍*

陳莉，李鴻儒，許娟娟，姚兵，孫琴**

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心, 江蘇南京210000,872276095@qq.com)

通過對非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍概念以及應(yīng)用現(xiàn)狀的闡述，對非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍與輔助生殖技術(shù)管理規(guī)范的矛盾沖突進(jìn)行倫理分析，對非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、倫理性系統(tǒng)評估考量后，認(rèn)為非醫(yī)學(xué)因素的卵子冷凍需要慎重考慮。

卵子冷凍；非醫(yī)學(xué)因素；醫(yī)學(xué)倫理學(xué)

卵子冷凍是指經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下穿刺吸取母體的卵母細(xì)胞進(jìn)行冷凍，待準(zhǔn)備生育時復(fù)蘇冷凍的卵母細(xì)胞，然后通過卵母細(xì)胞單精子注射技術(shù)(Intracytoplasmic Sperm Injection，ICSI)獲得受精，精卵結(jié)合形成胚胎，發(fā)育到一定階段再行胚胎移植術(shù)移植到母體內(nèi)。卵子冷凍技術(shù)作為女性生育力保存的重要手段，是近年來生殖醫(yī)學(xué)研究的熱點，同精子以及胚胎的凍存一樣，具有重要的現(xiàn)實意義。但與成熟的精子冷凍和胚胎冷凍技術(shù)相比，卵母細(xì)胞冷凍是輔助生殖技術(shù)領(lǐng)域中的一項新興技術(shù)，根據(jù)是否具有醫(yī)學(xué)指征又可分為醫(yī)學(xué)因素和非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍。本文主要探討非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍的相關(guān)問題。

1　非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍的概念

非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍是為區(qū)別于有醫(yī)學(xué)指征地實施卵子冷凍技術(shù)而提出的概念，該概念的內(nèi)涵在醫(yī)學(xué)上類似于社會因素的剖宮產(chǎn)。

卵子冷凍的醫(yī)學(xué)指征主要包括[1]：①因卵巢早衰、盆腔疾病、手術(shù)或放化療等原因而喪失卵巢功能者，對需要放化療而有生育需求的青少年腫瘤患者尤為重要。②體外受精-胚胎移植中出現(xiàn)過剩卵子。常規(guī)體外受精-胚胎移植(In Vitro Fertilization and Embryo Transfer，IVF-ET)過程中超促排卵技術(shù)的應(yīng)用可能產(chǎn)生多余卵子，在保證新鮮周期使用的前提下，將這部分過剩的卵子冷凍保存。③擬實施IVF或ICSI治療的患者，取卵日男方因故無法到達(dá)或取精失敗未獲可用精子，同時拒絕采用捐贈者精子。

非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍即指無上述醫(yī)學(xué)指征，因社會環(huán)境因素、個人主觀要求而進(jìn)行卵母細(xì)胞的冷凍保存，主要包括：①單身女性保存卵子為其將來提供優(yōu)生優(yōu)育的保障。②已婚夫婦目前尚無生育愿望的女性推遲生育計劃。

2　非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍的應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1國外非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍實施情況

2013年美國生殖協(xié)會對于成熟卵子冷凍達(dá)成共識[2]：玻璃化卵子冷凍技術(shù)不應(yīng)再被認(rèn)為是實驗，而是一種常規(guī)技術(shù)，但尚無充分的數(shù)據(jù)來支持非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍。同樣，歐洲生殖協(xié)會對于非醫(yī)學(xué)因素的卵子冷凍也持中立態(tài)度[3]，建議卵子冷凍前應(yīng)該充分醫(yī)學(xué)咨詢。

2.2我國非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍實施現(xiàn)狀

目前并未有全國性的專門針對卵子冷凍技術(shù)設(shè)置的準(zhǔn)入政策和監(jiān)管措施，國內(nèi)的非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍尚處于“沒有明文禁止，也沒有明文允許”的地帶。但上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會于2013年9月6日出臺《關(guān)于做好本市人類輔助生殖技術(shù)服務(wù)項目質(zhì)量控制的通知》指出：為保障育齡婦女及其后代健康權(quán)益，卵子冷凍技術(shù)應(yīng)當(dāng)在知情告知并由夫婦雙方同意情況下開展，目前適應(yīng)指征僅限于：①具有不孕病史和助孕指征夫婦，在取卵日丈夫取精失敗并不接受供精的特殊情況下進(jìn)行；②希望保持生育能力的癌癥患者，在手術(shù)和放化療之前先行凍存卵子。由此可見，非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍的應(yīng)用在上海市受到明確限制。

3　非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍與輔助生殖技術(shù)管理規(guī)范的矛盾沖突

3.1非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍是否屬于輔助生殖技術(shù)范疇

現(xiàn)行的輔助生殖技術(shù)行業(yè)管理規(guī)范為國家原衛(wèi)生部衛(wèi)科教2003年發(fā)176號文件[4]頒布的《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》，其中指出：體外受精-胚胎移植及其衍生技術(shù)目前主要包括體外受精-胚胎移植、配子或合子輸卵管內(nèi)移植、卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射、胚胎凍融、植入前胚胎遺傳學(xué)診斷等。胚胎凍融被列入體外受精的衍生技術(shù)，而卵子冷凍、精子冷凍并沒有提及。上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會認(rèn)為：卵子冷凍技術(shù)作為體外受精-胚胎移植的衍生技術(shù)，需經(jīng)市衛(wèi)生計生行政部門審批同意方可開展。而作為國內(nèi)生殖醫(yī)學(xué)界權(quán)威的某醫(yī)院就沒有把冷凍卵子看成是“人類輔助生殖技術(shù)”，他們認(rèn)為：非醫(yī)學(xué)因素的卵子冷凍在國內(nèi)可行，可以為未婚人士和希望推遲生育計劃的已婚人士提供卵子冷凍技術(shù)，待其需要利用冷凍卵子受孕時，必須符合《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》的要求，提供相關(guān)有效證件后方能利用冷凍卵子助孕。如果冷凍卵子不屬于人類輔助生殖技術(shù)范疇，也就不適用于《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》，那就不需要考慮《規(guī)范》中“禁止給單身婦女實施人類輔助生殖技術(shù)”的規(guī)定。那么，卵子冷凍技術(shù)究竟是否屬于人類輔助生殖技術(shù)范疇存在爭議，值得商榷。

3.2“生殖保險”是否只能男性獨享

《人類精子庫基本標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)規(guī)范》中明確指出自精保存者出于“生殖保險”目的冷凍精子的適用條件：①需保存精子以備將來生育者；②男性在其接受致畸劑量的射線、藥品、有毒物質(zhì)、絕育手術(shù)之前以及夫妻長期兩地分居，需保存精子準(zhǔn)備將來生育等情況下要求保存精液。單身男性冷凍精子在國內(nèi)確實可行。在現(xiàn)代社會中，男性和女性都可能因為種種原因推遲生育，那么“生殖保險”只能由男性獨享嗎？這似乎挑戰(zhàn)了男女平等的倫理關(guān)系協(xié)調(diào)的樣態(tài)。

4　非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍技術(shù)的系統(tǒng)評估

4.1非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍技術(shù)的有效性

卵子作為人體內(nèi)最大的細(xì)胞，其細(xì)胞結(jié)構(gòu)特點決定了冷凍保存的難度，1986年Chen C[5]報道世界首例慢速冷凍卵母細(xì)胞嬰兒誕生，1999年Kuleshova等[6]報道了世界首例玻璃化冷凍卵母細(xì)胞嬰兒誕生，2005年中國首例玻璃化冷凍卵子嬰兒誕生，經(jīng)過二十多年的探索，通過冷凍方法由慢速向玻璃化的改進(jìn)，卵子冷凍的效率有了巨大的飛躍，2006年Oktay等[7]在一篇Meta分析中指出，玻璃化冷凍與慢速程序化冷凍相比具有更高的卵母細(xì)胞復(fù)蘇率和妊娠率。2010年Cobo等[8]報道一項納入584個供卵(其中295個來自卵子銀行玻璃化冷凍卵子，289個來自于新鮮卵子)隨機對照臨床試驗，295個冷凍卵子的復(fù)蘇率達(dá)到92.5%，與289個新鮮卵子相比，兩者受精率、優(yōu)胚率、臨床妊娠率及繼續(xù)妊娠率無統(tǒng)計學(xué)差異。與國外相比，我國卵子冷凍技術(shù)開展較少，2014年武學(xué)清等[9]報道339個玻璃化冷凍卵子，年齡小于36歲女性冷凍卵子復(fù)蘇率為85.8%，而36歲以上女性冷凍卵子復(fù)蘇率僅為53.8%，提示復(fù)蘇率與冷凍卵子女性年齡密切相關(guān)。2010年Rienzi L等[10]研究報道卵子冷凍最佳年齡是在35歲以下，35歲以后卵子數(shù)目會明顯減少，這與國內(nèi)研究一致。此外，卵子凍融后成功妊娠率不僅取決于冷凍卵子的復(fù)蘇率，還與獲卵數(shù)、取卵時的女性年齡、玻璃化冷凍技術(shù)等綜合因素密切相關(guān)。

4.2非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍技術(shù)的安全性

成熟卵子染色體和減數(shù)分裂紡錘體以及細(xì)胞骨架對溫度的敏感性較高，在冷凍過程中會因微管解聚而發(fā)生紡錘體破壞或染色體丟失，復(fù)蘇后可以一定程度的恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和功能。但是是否能完全恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和功能，不同的研究有不同的結(jié)論。而對于體外獲得的未成熟卵子，如果在第一次減數(shù)分裂前期(Germinal Vesicle，GV)冷凍，可以避開成熟卵子必須面對的紡錘體和染色體的改變，但是由于未成熟卵子胞漿內(nèi)其他細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)與成熟卵子基本相同，因此冷凍對其他細(xì)胞器的影響也不可避免，且復(fù)蘇后的成熟率及成熟卵子受精率較冷凍前大大降低。并且冷凍過程中使用的冷凍保護(hù)劑對卵母細(xì)胞也有潛在毒性。

此外，為獲得可用卵子需要通過超促排卵治療然后經(jīng)陰道B超引導(dǎo)下行卵泡穿刺抽吸手術(shù)。使用超促排卵藥物，其風(fēng)險與并發(fā)癥包括卵巢過度刺激綜合征(OHSS) 、多胎妊娠、流產(chǎn)率的增加、卵子非整倍體增加等；且促排卵對于女性生殖系統(tǒng)的遠(yuǎn)期影響目前尚缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)資料[11]。取卵手術(shù)也有可能發(fā)生臟器損傷、盆腔出血等并發(fā)癥。卵子經(jīng)過冷凍保存復(fù)蘇后，還需要借助ICSI技術(shù)才能得到受孕，大量證據(jù)支持輔助生殖技術(shù)(ART)不但可能增加子代出生缺陷風(fēng)險[12-13]，而且BEYDOUN等[14]研究顯示，子代發(fā)展為成年抑郁癥及酗酒者的比例較自然生育子代高。ART操作過程中，超促排卵、配子體外成熟、胚胎體外培養(yǎng)等都有可能提高基因組印記缺陷的危險性，盡管這些基因印記異常疾病的研究規(guī)模較小，暫無統(tǒng)一結(jié)論，但ART的遺傳安全性問題已經(jīng)引起人們的廣泛關(guān)注。

4.3非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍技術(shù)的經(jīng)濟(jì)性

在國內(nèi)取卵手術(shù)、卵子冷凍復(fù)蘇、體外受精、胚胎培養(yǎng)、移植手術(shù)等大約耗費3萬～4萬，超促排卵的藥物多為進(jìn)口藥物，價格昂貴，一個超促排卵方案少則需要6000至8000元，多則需要一兩萬，對普通家庭來說已造成較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對于經(jīng)濟(jì)條件不寬裕的人群來說更是雪上加霜。

4.4非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍技術(shù)的倫理性

雖然卵子冷凍可緩解胚胎冷凍所面臨的宗教、倫理、道德、法律等多方面的問題，如意大利禁止胚胎冷凍，但允許進(jìn)行卵子冷凍。但目前要求實施非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍的人群通常是由于工作或單身的原因而推遲生育的計劃，瑞士國家生物倫理協(xié)會進(jìn)行的調(diào)查結(jié)果卻與這個初衷相背離：利用卵子冷凍技術(shù)推遲生育并沒有很好的解決工作和家庭之間的矛盾。

綜上，且不管卵子冷凍技術(shù)是否受限于輔助生殖技術(shù)規(guī)范，雖然女性生育力的保存是作為自身生育權(quán)利的實施，但系統(tǒng)評估非醫(yī)學(xué)因素卵子冷凍的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、倫理性，仔細(xì)考量卵子冷凍技術(shù)雖可行、但不確定安全性、昂貴的醫(yī)療費用以及生育推遲不能解決事業(yè)和家庭的矛盾等不利因素，從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的基本原則——有利和不傷害原則出發(fā)，對非醫(yī)學(xué)因素的卵子冷凍應(yīng)慎之又慎。

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〔修回日期2016-09-03〕

〔編輯商丹〕

Discussion on Egg Freezing with Non-medical Factors from the Perspective of Medical Ethics

CHENLi,LIHongru,XUJuanjuan,YAOBing,SUNQin

(CenterforReproductiveMedicine,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryRegion,Nanjing210000,China,E-mail:872276095@qq.com)

By expounding the definition and application status quo of egg freezing with non-medical factors, this paper ethically analyzed the conflict between egg freezing with non-medical factors and assisted reproductive technology standard management. After systematic evaluation on effectiveness, safety, economy and ethics, it suggested that the egg freezing with non-medical factors required careful consideration.

Egg Freezing; Non-medical Factors; Medical Ethics

10.12026/j.issn.1001-8565.2016.05.32

電針治療卵巢過度刺激綜合征的最優(yōu)參數(shù)篩選和機制研究(國家自然科學(xué)基金)：81503655

R-052

A

1001-8565(2016)05-0836-03

2016-07-27〕

**通信作者，E-mail:154824354@qq.com