中晚期宮頸癌治療研究進展

王艷麗　李國文　韓新巍

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中晚期宮頸癌治療研究進展

王艷麗李國文韓新巍

【摘要】宮頸癌的治療模式主要以分期為基礎(chǔ)，實施分層治療。中晚期宮頸癌的治療是以放射治療為主的綜合治療，但是，隨著同步放化療、介入治療、基因治療、生物靶向治療、熱療等新的治療手段的不斷涌現(xiàn)，為中晚期宮頸癌治療模式和理念提供一些新的思路和方法。

【關(guān)鍵詞】宮頸癌；中晚期；治療進展

Research Rrogress of Treating Advanced Cervical Cancer

WANG YanliLI GuowenHAN XinweiThe Basic Medical Collegeof Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

【Abstract】

Cervical cancer of treatment mode was mainly based on the installment and stratification． The treatment of advanced cervical cancer was mainly based on radiation therapy of comprehensive treatment． However，as concurrent chemoradiotherapy，intervention treatment，gene therapy，biological target therapy，heat treatment of new therapy method are constantly emerging，for locally advanced cervical cancer treatment mode and concept to provide some new ideas and methods．

【Key words】Cervical cancer，Advanced stage，Treatment progress

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，在亞洲女性惡性腫瘤發(fā)生率中居第二位，僅次于孔腺癌，而死亡率位于第4位［1］。亞洲宮頸癌發(fā)病率和死亡率均占了全世界的50%以上。而中國占了全世界宮頸癌的29%［2］。中晚期宮頸癌對我國婦女身體健康和家庭、社會帶來了嚴重的影響。目前，宮頸癌的治療模式主要以分期為基礎(chǔ)，實施分層治療。中晚期宮頸癌的治療則是以放射治療為主的綜合治療，但是，新的循證醫(yī)學(xué)顯示同步放化療在中晚期宮頸癌治療中優(yōu)于放射治療，并隨著介入、基因、生物靶向、熱療等新的治療手段的涌現(xiàn)，中晚期宮頸癌治療理念在發(fā)生著不斷的變化。本文就中晚期宮頸癌的治療中的一些新方法和技術(shù)做簡要綜述。

1　同步放化療

同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CTRT）指在不間斷放療的同時進行化療的治療方法。CTRT可能通過化療增加腫瘤細胞殺傷率、促使腫瘤細胞同步化進入對放療敏感的細胞周期、抑制放療所導(dǎo)致的腫瘤細胞損傷后修復(fù)等作用機制起到協(xié)同增效減毒。1999年，SWOG-8797（INT-0107）、GOG123、GOG120、RTOG-9001、GOG85以上5個大型Ⅲ期臨床研究試驗結(jié)果證實，同步放化療可以降低宮頸癌局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移率，改善患者生存率，使死亡危險下降，被國內(nèi)外宮頸癌防治指南將同步放化療作為中晚期治療的標準治療模式［3］。由于中晚期宮頸癌患者腫瘤細胞擴散和浸染嚴重，使得單純放療具有一定的局限性，同步放化療對于中晚期宮頸癌近期療效顯著，其有效率高于單純應(yīng)用放療組患者，能夠增加腫瘤細胞殺滅率，提高癌變的局部控制效果。與單純放療相比，同步放化療可提高患者3年生存率，雖然不良反應(yīng)發(fā)生率高于單純放療組，患者均能耐受，不影響治療［4］。對于伴有高危因素的IB2期宮頸癌以及失去手術(shù)機會的中晚期宮頸癌患者，同步放化療具有很好的協(xié)同作用，可改善預(yù)后使患者的5年生存期提高6%［5］。同步放化療，由于各自作用于細胞周期時相不同，可以起到互補的作用，而且不延長總體的放療治療時間，還能夠直接殺傷腫瘤細胞，使腫瘤體積縮小，降低復(fù)發(fā)率，預(yù)防遠處轉(zhuǎn)移［6］。

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議中晚期宮頸癌行順鉑為主的同步放化療。在宮頸癌同步放化療中單藥化療順鉑最多，聯(lián)合方案有順鉑+紫杉醇、順鉑+托泊替康、卡鉑+紫杉醇、順鉑+吉西他濱等。但是，基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)顯示：放化療方案的選擇、藥物的劑量療程有待進一步大型的隨機對照試驗研究。Alfonso Duenas-Gonzalez等［7］研究發(fā)現(xiàn)：順鉑為主的聯(lián)合化療同步放療+輔助化療與順鉑單藥同步放療比較研究，受試者515例，分為兩組，兩組均給予根治性放療，其中，A組給予順鉑+吉西他濱周療同步放療+2療程順鉑+吉西他濱輔助化療，B組給予順鉑單藥化療。結(jié)果顯示：A組生存期高于B組74.4% vs 65.0%。但是，A組在Ⅲ-Ⅳ度毒副反應(yīng)高于B組86.5% vs 46.3%，且A組有2例毒副反應(yīng)而死亡，提示在中晚期宮頸癌的同步放化療中聯(lián)合化療+輔助化療能夠提高生存率，但同時也增加了毒性反應(yīng)。有學(xué)者研究顯示［8］：同步放化療治療局部晚期宮頸癌總有效率高于單純放療95.2% vs 82.8%。

2　介入治療

對于中晚期宮頸癌，介入治療不僅能夠有效的控制原發(fā)灶切除，而且能夠減少凝血機制的激活，降低免疫抑制所致的轉(zhuǎn)移，減少手術(shù)中因瘤體擠壓、翻動和血管阻斷等因素促進腫瘤細胞的脫落、游走，瘤體的縮小有利于手術(shù)切除，并且，可從切除腫瘤標本來測試對化療藥物的敏感性。子宮頸癌介入治療術(shù)式主要有：（1）經(jīng)導(dǎo)管血管栓塞術(shù)（transcathetr embolization，TAE）：應(yīng)用栓塞劑注入相應(yīng)的血管，使其部分或完全閉塞，致使腫瘤缺血壞死，臨床適應(yīng)癥主要為腫瘤體積較大、血供豐富及手術(shù)難度較大的腫瘤。（2）經(jīng)皮血管內(nèi)導(dǎo)管藥盒系統(tǒng)植入術(shù)：通過經(jīng)皮穿刺術(shù)把留置管放置于相應(yīng)靶血管內(nèi)，并把皮下隧道和埋植在皮下的藥盒進行連接，建立血管內(nèi)長期的給藥方式。（3）經(jīng)導(dǎo)管藥物灌注術(shù)（transcathetr arterial infusion，TAE）：是采用導(dǎo)管將藥物注入腫瘤局部，提高腫瘤部位的藥物濃度和臨床療效，并減輕不良反應(yīng)。同時，能夠縮短了藥物與血漿蛋白結(jié)合的時間，使游離的有效藥物成分在腫瘤組織中發(fā)揮作用。而且，采用經(jīng)導(dǎo)管藥物灌注術(shù)，短時大劑量聯(lián)合化療能夠有效的減少腫瘤細胞再增殖，使藥物的耐藥性延緩產(chǎn)生。

為了提高臨床療效，臨床上將動脈灌注化療與動脈栓塞兩種方法結(jié)合為動脈導(dǎo)管內(nèi)化療栓塞（TACE），能夠起到局部化療和腫瘤缺血壞死，從而使腫瘤體積縮小，增加手術(shù)機會和提高手術(shù)切除率，并降低了化療藥物的毒副作用和化療藥物與人體血漿蛋白的結(jié)合率。隨著3D-DSA和CTA等技術(shù)臨床中的應(yīng)用，為盆腔血管介入手術(shù)提供了技術(shù)支撐。3D-DSA能夠注射一次造影劑便可從不同角度對子宮動脈的開口和走行進行觀察，達到介入實施的最佳體位，避免反復(fù)造影加重血管的痙攣或出現(xiàn)動脈夾層并發(fā)癥。Bridcut RR［9］等研究發(fā)現(xiàn)，在同等的操作條件下，X線吸收劑量3D-DSA約為普通DSA的25%，并應(yīng)用濾線裝置來減少飽和狀偽影，提高影像質(zhì)量。

3　放射治療

放射治療是宮頸癌的根治性治療手段之一，包括盆腔外照射和子宮和宮頸內(nèi)照射。隨著3DCRT、IMRT等新的醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，體外照射宮頸癌的治療中應(yīng)用的范圍得到較大提升，增加了的局控率，降低了局部復(fù)發(fā)率，提高生存率。3DCRT是指應(yīng)用CT圖像重建腫瘤組織的三維結(jié)構(gòu)，并在不同角度設(shè)置相匹配的照射野和采用與腫瘤組織形狀一致的適形擋鉛，能夠有效的使腫瘤組織周圍的正常組織受量降低的一種放射治療。IMRT能夠調(diào)整每一個照射野內(nèi)諸點的輸出劑量率，提高腫瘤劑量的和降低正常組織的受量。與傳統(tǒng)外照射技術(shù)向比較，IMRT劑量傳輸時間的延長。每天2Gy的分次劑量，常規(guī)照射約需2～5 min，靜態(tài)IMRT約需15～46 min。大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，腫瘤放療的效果與照射的總劑量密切相關(guān)，同時，劑量傳輸?shù)臅r間劑量模式也是關(guān)鍵因素。Roske等［10］對例婦科腫瘤全盆腔放療研究發(fā)現(xiàn)技術(shù)在直腸，膀胱，小腸受照體積均低于傳統(tǒng)野盒式照射。Mundt等［11］比較了IMRT和傳統(tǒng)放療在婦科腫瘤的急性腸道反應(yīng)的比較，2級毒性反應(yīng)的發(fā)生率60% vs 91%。

4　基因治療

HPV感染是宮頸癌發(fā)生的主要因素，高危性型HVP有15種，其中以HPV16、HPV18為代表的和宮頸癌關(guān)系最為密切，病毒DNA整合進人宿主細胞基因組是宮頸細胞發(fā)生關(guān)鍵因素，因此，宮頸癌在某種意義也是一種基因疾病。在世界范圍內(nèi)，針對宮頸癌的基因研究進行了大量的研究，主要以抑癌基因治療、免疫基因治療、多藥耐藥基因治療、基因修飾、癌基因治療和自殺基因治療等為療法進行了大量的探索。Yoshinouehi等［12］首次通過研究證實，HPV166EsiRNA能夠有效抑制SIHa細胞在裸鼠體內(nèi)形成的腫瘤生長。Das等［13］將Ad-7P3感染HPv陽性宮頸癌細胞后，能夠穩(wěn)定表達價3p蛋白，并且有效抑制宮頸癌細胞的生長，抑制裸鼠的體內(nèi)成瘤性?；蛑委熆梢月?lián)合放療，主要分為免疫基因聯(lián)合放療、直接殺傷或抑制腫瘤細胞的基因聯(lián)合放療、抗腫瘤血管生成的基因聯(lián)合放療和放療保護性基因治療等。臨床上常以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合基因治療進行治療浸潤階段或復(fù)發(fā)狀態(tài)的宮頸癌，但是大多數(shù)的基因治療方案仍處在一個初期的臨床試驗階段，甚至實驗研究的起步階段，另外還存在技術(shù)、倫理、道德以及安全性方面的困擾。

5　生物靶向治療

隨著分子生物學(xué)研究的深入，分子靶向治療已成為治療惡性腫瘤治療的主要手段之一，并且在宮頸癌分子靶向治療的研究中取得較好的臨床療效。通過應(yīng)用相應(yīng)的治療藥物與體內(nèi)特異性的致癌位點相結(jié)合并發(fā)生作用，能夠使腫瘤細胞死亡，而腫瘤周圍的正常組織細胞不會受到影響，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。目前，宮頸癌分子靶向治療的研究主要集中在表皮生長因子受體（EGFR）、血管內(nèi)皮細胞生長因子通路、環(huán)氧化酶-2等的分子靶向類藥物。EGFR拮抗劑具有促凋亡、抗分化增殖、抗血管生成和抗細胞遷移等作用。主要包括西妥昔單抗、吉非替尼、伊馬替尼、埃洛替尼等藥物。Farley研究顯示［14］：西妥昔單抗聯(lián)合順鉑治療晚期和復(fù)發(fā)性宮頸癌，結(jié)果顯示：27%的患者獲得臨床緩解，中位無進展期為3.91個月，總的生存期分別為及8.77個月。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種高度特異的血管內(nèi)皮細胞有絲分裂原，是直接作用于血管內(nèi)皮細胞的一種生長因子，在血管形成中有著十分重要的作用，當VEGF與酪氨酸激酶受體VEGFR特異性的結(jié)合后，導(dǎo)致系列復(fù)雜的信號傳導(dǎo)通路的激活，使其刺激血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移和血管重建。針對VEGF通路的靶向治療藥物主要包括：貝伐單抗、舒尼替尼、帕唑帕尼等。一項Ⅱ期臨床試驗研究顯示，46例持續(xù)性或復(fù)發(fā)性宮頸癌患，給予每21 d靜脈滴注貝伐單抗1次，劑量為15 g/kg，主要試驗終點為疾病無進展生存期（FPS）達6個月。結(jié)果顯示：5例部分緩解，11例PFS超過6個月。中位有效持續(xù)時間為6.21個月，中位FPS為3.40個月，中位總生存期分別為7.29個月，患者總體耐受性較好。

環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）是花生四烯酸代謝過程中的重要酶，包括COX-1和COX-2，COX-2在宮頸癌組織中的高表達與局部晚期、遠處轉(zhuǎn)移及生存期短有密切的關(guān)系，應(yīng)用COX-2抑制劑在控制腫瘤的再生長和復(fù)發(fā)中具有一定的作用。

6　熱療

熱療主要分為全身熱療（whole body hyperthermia，WBH）和局部熱療兩種。全身熱療主要包括紅外線全身體外加溫和體外循環(huán)加溫。局部熱療是通過致熱原理產(chǎn)生局部熱效應(yīng)造成腫瘤組織凝固性壞死，同時，刺激腫瘤患者的免疫系統(tǒng)以達到間接的抗癌作用。在局部晚期和復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療中，熱療具有放射和化療增敏等作用，能夠提升患者的5年生存率和局部腫瘤控制率。Lee等［15］研究發(fā)現(xiàn)：觀察熱療對局部中晚期宮頸癌的臨床觀察，隨訪12年后，TRT組在局部控制優(yōu)于RT組（37% vs 56%；P=0.01）；在生存率方面，TRT組仍優(yōu)于RT組仍（37% vs 20%；P=0.03）；通過校正WHO分級、FIGO分期階段、腫瘤直徑等因素后，熱療仍然有療效；放療后期毒性方面，TRT和RT兩組無差異。

7　討論

宮頸癌的治療應(yīng)考慮患者年齡、臨床分期、全身情況、生育要求等，從而制定個性化的治療方案?？偟脑瓌t是以手術(shù)和放療為主、化療為輔的綜合性治療，但是，中晚期宮頸癌的治療效果較差，長期存活率不超過40%，復(fù)發(fā)者的存活率更低，不超過35%。過去的宮頸癌治療方案認為，化療宮頸癌的敏感性較低，僅在晚期及復(fù)發(fā)的階段應(yīng)用。近年來，大量的循證醫(yī)學(xué)研究證明，同步放化療可以降低宮頸癌局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移率，改善患者生存率，使死亡危險下降，被美國國立癌癥研究所推薦為宮頸癌治療標準。同時，介入治療、基因治療、生物靶向治療、熱療等新技術(shù)、新方法也逐漸在宮頸癌患者中的探索應(yīng)用，取得了一定的療效。隨著各種新技術(shù)和新方法的不斷涌現(xiàn)，將為形成更加優(yōu)化的中晚期宮頸癌治療方案提供新的手段和思路，從而能夠延長宮頸癌患者的壽命和改善生活質(zhì)量。

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doi:10．3969/j．issn．1674-9316．2016．01 ．020

【中圖分類號】R711

【文獻標識碼】A

【文章編號】1674-9316（2016）01-0029-04

作者單位：450052 河南省鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院通訊作者：李國文，E-mail：lgw0371@163．com