腫瘤退縮分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比及其在直腸癌診治中的應(yīng)用進(jìn)展

譚伊諾 陳海燕 丁克峰

?述評(píng)?

腫瘤退縮分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比及其在直腸癌診治中的應(yīng)用進(jìn)展

譚伊諾 陳海燕 丁克峰

丁克峰教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院院長(zhǎng)助理、腫瘤外科副主任、大腸外科病區(qū)主任、浙江大學(xué)腫瘤研究所副所長(zhǎng)。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)理事，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸外科委員會(huì)常委兼副秘書長(zhǎng)，浙江省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會(huì)主任委員等職務(wù)。長(zhǎng)期從事大腸癌綜合診治和大腸癌腹腔鏡微創(chuàng)治療方面的工作，率先在國(guó)內(nèi)提出并開展腹腔鏡輔助結(jié)直腸癌快速康復(fù)治療模式，規(guī)范MDT模式，協(xié)助制定全國(guó)《大腸癌診治規(guī)范》，推動(dòng)我院成為“全國(guó)結(jié)直腸癌多學(xué)科綜合治療先進(jìn)技術(shù)示范推廣工程”首批示范醫(yī)院之一。主要從事腫瘤轉(zhuǎn)移和腫瘤耐藥機(jī)制研究，主持并完成國(guó)家自然科學(xué)基金課題5項(xiàng)，衛(wèi)生部課題1項(xiàng)，省部級(jí)課題10余項(xiàng)，主持臨床研究3項(xiàng)，發(fā)表SCI及國(guó)內(nèi)核心期刊論文50余篇。

隨著新輔助治療在直腸癌中的規(guī)范化推廣，腫瘤退縮分級(jí)（TRG）標(biāo)準(zhǔn)逐漸引起廣泛關(guān)注和重視。多項(xiàng)研究證實(shí)TRG與直腸癌患者新輔助治療反應(yīng)、生存預(yù)后有一定相關(guān)性，在患者生存預(yù)測(cè)、隨訪和臨床診療策略等方面均有應(yīng)用前景，甚至也有報(bào)道考慮將其納入臨床試驗(yàn)替代終點(diǎn)。但是目前TRG標(biāo)準(zhǔn)各異，尚未統(tǒng)一化、規(guī)范化，故本文旨在對(duì)目前常見TRG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行匯總對(duì)比，并進(jìn)一步探討其在直腸癌診治中的臨床應(yīng)用。

直腸腫瘤；預(yù)后；腫瘤退縮分級(jí)；臨床試驗(yàn)

隨著新輔助治療在多種腫瘤特別是直腸癌診療中的普及和應(yīng)用，腫瘤對(duì)新輔助治療的病理反應(yīng)情況也引起廣泛關(guān)注。新輔助治療后病理反應(yīng)往往和腫瘤惡性程度、患者生存預(yù)后等密切相關(guān)，也可能影響患者后續(xù)的治療策略。腫瘤退縮分級(jí)（tumor regression grade，TRG）旨在將新輔助治療后的腫瘤病理反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，通常主要針對(duì)腫瘤中的纖維化和殘余腫瘤的比例來劃分等級(jí)。雖然目前TRG尚未達(dá)成國(guó)際統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但較多研究數(shù)據(jù)可見TRG將病理反應(yīng)進(jìn)行了合理的量化，且其與患者生存預(yù)后等有一定相關(guān)性。本文旨在回顧總結(jié)目前常見的若干TRG標(biāo)準(zhǔn)，并且探討TRG在直腸癌臨床診治決策中的應(yīng)用進(jìn)展。

一、TRG介紹和常見評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比

腫瘤退縮分級(jí)也稱為病理反應(yīng)分級(jí)，是對(duì)新輔助化療后切除的腫瘤進(jìn)行病理形態(tài)學(xué)評(píng)估后的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，用于對(duì)患者的化療或靶向藥物的療效做出評(píng)估，并且預(yù)測(cè)患者預(yù)后情況。

腫瘤受到新輔助治療后退縮反應(yīng)中可見到多種不同的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，比如壞死、纖維組織增生、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞泡沫樣變性、少量細(xì)胞不典型增生等，但不是所有腫瘤退縮均會(huì)有各種形態(tài)學(xué)特征性表現(xiàn)。故當(dāng)前的TRG評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)多依賴于腫瘤組織中的纖維化比例以及殘存腫瘤比例。目前常見的TRG標(biāo)準(zhǔn)包括有Dworak、Mandard、Rodel及Becker等提出的標(biāo)準(zhǔn)［1-5］（表1）。

Mandard標(biāo)準(zhǔn)［3］于1994年提出，用于93例食管鱗癌患者接受順鉑聯(lián)合放療的新輔助治療后的評(píng)估。該標(biāo)準(zhǔn)首先對(duì)腫瘤大體標(biāo)本的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)分為三類：（1）明顯見殘余腫瘤，潰瘍型、蕈樣型和浸潤(rùn)型等；（2）明顯腫瘤退縮；（3）瘢痕表現(xiàn)。在組織形態(tài)學(xué)上，分為TRG1～5等級(jí)，具體分類見表1。TRG分級(jí)與患者生存預(yù)后有明顯相關(guān)性，后來的多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道也有相似結(jié)果。

Becker標(biāo)準(zhǔn)是2003年根據(jù)進(jìn)展期胃癌接受基于順鉑的新輔助化療后病理評(píng)估提出的標(biāo)準(zhǔn)［1］。此項(xiàng)研究納入36例患者，該標(biāo)準(zhǔn)建議評(píng)估腫瘤治療前的浸潤(rùn)區(qū)域，通過殘余腫瘤在原先腫瘤區(qū)域所占比例做出分級(jí)。以10%和50%為節(jié)點(diǎn)，分為TRG 1、2、3等級(jí)。并且TRG1a表示完全沒有腫瘤殘余，TRG1b表示少于10%的腫瘤殘余。36例患者中有4例TRG1，9例TRG2，23例TRG3，這個(gè)分級(jí)與患者的生存情況具有獨(dú)立相關(guān)性。并且在2011年，該研究團(tuán)隊(duì)將樣本量擴(kuò)大至480例，再一次證明該TRG標(biāo)準(zhǔn)可用于評(píng)估患者預(yù)后。

Dworak標(biāo)準(zhǔn)是在1997年由基于17例直腸癌接受氟尿嘧啶聯(lián)合放療的新輔助治療患者的研究中提出的［2］，共分為TRG 0～4五個(gè)等級(jí)。該標(biāo)準(zhǔn)與前面提到的標(biāo)準(zhǔn)不同，TRG0代表腫瘤無退縮，而TRG4則代表無腫瘤細(xì)胞殘留。雖然最初提出時(shí)是只有17例患者的小樣本研究，但目前該標(biāo)準(zhǔn)已廣泛用于臨床上直腸癌的病理反應(yīng)評(píng)估。

Rodel標(biāo)準(zhǔn)類似Dworak標(biāo)準(zhǔn)，也是將直腸癌的療效反應(yīng)分為TRG 0～4五個(gè)等級(jí)［4］：TRG0，無明顯退縮；TRG1，退縮＜25%；TRG2，退縮25%～50%；TRG3，退縮＞50%；TRG4，完全退縮。

其他關(guān)于直腸癌新輔助化療后TRG的分類標(biāo)準(zhǔn)還有斯隆-凱特琳癌癥紀(jì)念醫(yī)院（MSKCC）提出的標(biāo)準(zhǔn)［6］，美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee On Cancer，AJCC）提出的標(biāo)準(zhǔn)［7］，以及Wheeler等［5，8］提出的特定于直腸癌的腫瘤退縮分級(jí)RCRG標(biāo)準(zhǔn)，詳細(xì)分級(jí)情況見表1。

二、TRG在直腸癌診治中的應(yīng)用

（一）TRG在預(yù)后評(píng)估中的預(yù)測(cè)作用

目前關(guān)于TRG與直腸癌患者預(yù)后的相關(guān)性方面有較多文獻(xiàn)報(bào)道，但結(jié)論并非完全統(tǒng)一。有研究表明TRG并不是預(yù)后影響因素［9］，但目前大部分均提示TRG分級(jí)對(duì)于患者生存預(yù)后有獨(dú)立預(yù)測(cè)作用，往往TRG療效反應(yīng)佳的患者預(yù)后較好，較少發(fā)生局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，總生存也更長(zhǎng)。有一個(gè)Meta分析匯總了14個(gè)研究中的3 105例患者數(shù)據(jù)，其中有484例患者獲得病理完全緩解（pathologic complete response，pCR），獲得pCR的患者有較好的5年無病生存率（83.3% vs 65.6%），多因素回歸分析后也提示pCR是獨(dú)立預(yù)后影響因素［10］。也有其他類似大型分析報(bào)道提示經(jīng)過多因素回歸后pCR仍為獨(dú)立預(yù)后因子［11］。

（二）TRG分級(jí)對(duì)于臨床決策的影響

對(duì)于直腸癌新輔助放化療后出現(xiàn)較好的病理反應(yīng)，比如TRG分級(jí)較良好的、pCR或者臨床評(píng)估完全緩解（clinical complete remission，cCR）的患者，是否仍采用傳統(tǒng)的直腸癌根治手術(shù)方法，這值得很多臨床醫(yī)生去考慮及深入研究。有臨床試驗(yàn)試圖對(duì)新輔助治療療效反應(yīng)較好的患者采取比較保守的手術(shù)方式，比如局部切除［12］，甚至?xí)翰皇中g(shù)而采取觀察等待的措施［13-14］。例如在2013年Habr-Gama等［13］報(bào)道了一項(xiàng)局部進(jìn)展期直腸癌患者的研究，對(duì)于行常規(guī)新輔助放化療后通過直腸鏡下未見腫塊，影像評(píng)估同樣陰性，即獲得cCR的患者，研究者推薦患者采取觀察等待的策略，每2～6個(gè)月規(guī)律體檢和復(fù)查影像。若10周后有可疑殘余病灶則行局部切除，切除后病理若為ypT0期，則繼續(xù)觀察等待并規(guī)律隨訪。所有觀察等待策略的患者隨訪1年仍無疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)證據(jù)，則定義為持續(xù)cCR。所有其余患者，即未獲得cCR的患者，則補(bǔ)充根治性手術(shù)。最終有69例患者完成新輔助放化療并規(guī)律隨訪12個(gè)月以上?？偟闹形浑S訪時(shí)間達(dá)到53個(gè)月。其中有51%的患者能獲得持續(xù)cCR，這部分患者的3年生存率為94%。這樣的生存數(shù)據(jù)可與根治性手術(shù)相當(dāng)，與此同時(shí)，這些患者的生活質(zhì)量明顯提高，手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和創(chuàng)傷遠(yuǎn)遠(yuǎn)降低。因此，在全身狀況較差或者年老患者中可嘗試將TRG納入臨床決策考慮因素中。

表1 目前多種TRG分級(jí)的匯總對(duì)比

TRG另外一方面的應(yīng)用是在術(shù)后輔助治療的策略選擇上。歐洲一項(xiàng)臨床研究（EORTC22921）中［15］，亞組分析提示對(duì)于術(shù)前新輔助放化療療效較好的患者更有可能從術(shù)后輔助化療中獲益?？上У氖?，研究未采用TRG對(duì)新輔助治療療效進(jìn)行明確分級(jí)評(píng)估。

（三）TRG與臨床研究的替代終點(diǎn)

隨著目前醫(yī)療領(lǐng)域的快速發(fā)展，各種臨床試驗(yàn)不斷推出，對(duì)于直腸癌相關(guān)研究，大多以無疾病生存期（disease free survival，DFS）、總生存期（overall survival，OS）等為主要研究終點(diǎn)［16-17］，但漫長(zhǎng)的隨訪不僅增加人力物力，也延緩了優(yōu)質(zhì)臨床診療措施的推廣，故目前急需有效的替代終點(diǎn)以縮短研究時(shí)間。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院早在2001就提出相關(guān)建議和要求［18］，明確一個(gè)合格的替代終點(diǎn)必須符合兩點(diǎn)要求：（1）替代終點(diǎn)和真實(shí)終點(diǎn)的結(jié)果需吻合；（2）治療措施對(duì)于替代終點(diǎn)的影響和真實(shí)終點(diǎn)的影響也需要吻合［19］。在研究治療措施結(jié)束后不久就能測(cè)量出的替代終點(diǎn)則是所有研究者都期待的，在直腸癌的臨床試驗(yàn)中較多納入考慮的指標(biāo)有根治性切除率、陰性環(huán)周切緣、原發(fā)灶的退縮率、pCR等［17］。雖然有多個(gè)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照的結(jié)果表明pCR與局部控制率有一定相關(guān)性，EORTC22921研究和FFCD9203研究中也均可見5-Fu聯(lián)合放療后pCR率從3%增長(zhǎng)到11.7%和13.7%，隨訪后可見局部復(fù)發(fā)率降低，但pCR率的增加并未帶來DFS和OS的顯著延長(zhǎng)［20-21］。其他研究也尚未明確證實(shí)pCR可作為直腸癌臨床研究中的有效的替代終點(diǎn)［22-24］。目前大多患者的病理反應(yīng)仍是基于腫瘤對(duì)于放化療的敏感性，故目前在臨床試驗(yàn)中將pCR作為明確的研究終點(diǎn)仍缺乏有力數(shù)據(jù)。

在大多臨床決策和臨床研究中，將病理分級(jí)納入考量仍以pCR為主，這個(gè)層面就是“全或無”的選擇，而不是連續(xù)等級(jí)變量-TRG分級(jí)，究其原因，可能一方面是由于pCR是保證患者生存安全的基礎(chǔ)，也符合倫理規(guī)范，另一方面則是TRG目前的各種分級(jí)系統(tǒng)尚未統(tǒng)一，尚無大規(guī)模研究對(duì)比各種分級(jí)系統(tǒng)的優(yōu)劣，故在臨床中應(yīng)用仍以pCR為重點(diǎn)。

（四）TRG在隨訪中的作用

結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療的臨床試驗(yàn)中常以2年DFS為隨訪結(jié)局終止［25］，但在直腸癌中，特別是新輔助放化療相關(guān)的臨床試驗(yàn)中可見到術(shù)后2年后復(fù)發(fā)的病例也不在少數(shù)。例如德國(guó)一項(xiàng)臨床研究CAO/ARO/AIO-94研究中發(fā)現(xiàn)在長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪中，每年均有患者陸續(xù)地出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。而在一項(xiàng)對(duì)297例接收新輔助治療的直腸癌患者長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，44例（15%）獲得pCR的患者中，前2年的隨訪中無一例復(fù)發(fā)，最終這44例患者中只有1例患者發(fā)生了復(fù)發(fā)，故在TRG評(píng)估中獲得pCR的患者可以考慮縮短術(shù)后隨訪時(shí)間至2年［26］。

三、挑戰(zhàn)和展望

目前TRG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)越來越多的被病理科醫(yī)生和臨床醫(yī)生關(guān)注和重視，也不斷有文章強(qiáng)調(diào)在常規(guī)病理報(bào)告中納入TRG分級(jí)等描述以輔助臨床決策。但是目前仍缺乏統(tǒng)一的TRG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)化取材流程規(guī)范，甚至腫瘤侵襲性征象、退縮表現(xiàn)的定義等也較難量化，在不同病理學(xué)家判定間難以獲得較高一致性。歐洲直腸癌共識(shí)會(huì)議建議對(duì)于直腸癌取材至少5個(gè)蠟塊，若大體檢查未見明顯腫瘤則建議全腫瘤區(qū)域均包埋檢查。根據(jù)常規(guī)病理閱片經(jīng)驗(yàn)可見，若有殘余腫瘤，大多位于腫塊外周部位，故若腫塊不全部包埋切片，則可能遺漏殘余腫瘤而造成假陰性。

總而言之，當(dāng)前眾多報(bào)道的TRG分級(jí)均提示和患者預(yù)后有相關(guān)性，在直腸癌臨床診治中也有一定作用，對(duì)于臨床決策的影響已經(jīng)日漸明顯，但目前仍有不少待解決問題，TRG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)眾多亟待盡早統(tǒng)一，不同病理學(xué)家的評(píng)判差異存在，需要盡量量化標(biāo)準(zhǔn)以減少評(píng)判差異，且其對(duì)于臨床決策的選擇甚至診治指南的修訂仍需要更多大樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)。

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Criteria of tumor regression grade and its application in diagnosis and treatment of rectal cancer

TanYinuo,Chen Haiyan,Ding Kefeng.Department of Surgical Oncology,The Second Affliated Hospital of Zhejiang Medical University,Hangzhou 310009,China

Ding Kefeng,Email:dingkefeng@zju.edu.cn

Along with the neoajuvant treatment popularized in rectal cancer treatment,tumor regression grade(TRG)has gradually attracted broad attention.Several studies have validated that TRG correlated well with neoajuvant treatment response and prognosis of patients,thus TRG has broad application prospect in prognosis prediction,follow-up and clinical decision,some other researches began to consider it as a surrogate endpoint in clinical trials.However,different systems of TRG couldn′t be unified and standardized.This review was to make a comparison of several popular systems of TRG and explore the clinical application of TRG in rectal cancer treatment.

Rectal neoplasms;Prognosis;Tumor regression grade;Clinical trial

2016-07-19）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.06.001

2014年中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生行業(yè)公益性基金項(xiàng)目（No.201402015）；國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.81272455，81472664）；浙江省重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目（No.2016CG1360721）

310009 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤外科

丁克峰，Email：dingkefeng@zju.edu.cn

譚伊諾,陳海燕,丁克峰.腫瘤退縮分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比及其在直腸癌診治中的應(yīng)用進(jìn)展[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志,2016,5(6):458-462.