經(jīng)顱直流電刺激技術(shù)在物質(zhì)依賴治療中的應(yīng)用*

李雪姣 鄒枝玲

(認(rèn)知與人格教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(西南大學(xué)); 西南大學(xué)心理學(xué)部, 重慶 400715)

1 引言

物質(zhì)依賴/物質(zhì)成癮(substance dependence/addiction)是由于反復(fù)使用成癮物質(zhì)而導(dǎo)致的一種慢性、復(fù)發(fā)性腦部疾病, 以強(qiáng)迫性覓藥、用藥為特征, 并伴有社會功能受損(齊暢, 2013; 周雙槳,王學(xué)義, 2010), 給個人、家庭、社會造成了嚴(yán)重的危害(李錦, 2006)。目前國內(nèi)外主要采用藥物療法、認(rèn)知行為療法及聯(lián)合療法(Carroll & Onken,2005; 潘淑均, 趙敏, 杜江, 李質(zhì)彬, 江海峰,2011)、針刺治療(崔彩蓮, 吳鎏楨, 羅非, 韓濟(jì)生,2008)、外科手術(shù)法(秦廣彪, 馬羽, 張偉, 2009;Kuhn, M?ller, Lenartz, Bührle, & Visser-Vandewalle,2015)等方法治療物質(zhì)成癮, 但療效并不理想, 長期成功戒斷率較低(Feil & Zangen, 2010)。

近年來, 不少研究者開始探索研究腦刺激技術(shù)在物質(zhì)依賴治療中的應(yīng)用(Feil & Zangen, 2010;Gorelick, Zangen, & George, 2014; Hone-Blanchet& Fecteau, 2014; Kuhn et al., 2015), 尤其是經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)和tDCS這兩種非侵入性腦刺激技術(shù)。相比于TMS,tDCS有著更加明顯的優(yōu)勢(Priori, Hallett, & Rothwell,2009)。自 Fregni等人(2008)發(fā)表第一篇 tDCS減少吸煙渴求的文獻(xiàn)以來, 該技術(shù)開始受到了越來越多研究者的關(guān)注。本文先簡要介紹了 tDCS的發(fā)展歷程、作用原理及在研究應(yīng)用中的優(yōu)缺點(diǎn)。接著重點(diǎn)總結(jié)了 tDCS治療物質(zhì)依賴的相關(guān)研究成果及可能的神經(jīng)機(jī)制, 最后針對目前的不足提出對未來的展望。旨在針對 tDCS在物質(zhì)依賴治療中的應(yīng)用做一綜述性總結(jié)。

2 tDCS的基本介紹

2.1 tDCS發(fā)展歷程

公元 43~48年, 古羅馬醫(yī)生發(fā)現(xiàn), 電鰻魚產(chǎn)生的電流可以緩解頭痛, 這是文獻(xiàn)中記載的最早的電刺激治療(Brunoni et al., 2012)。18世紀(jì),Galvani等發(fā)明了電池, 隨后, 電流被應(yīng)用到臨床醫(yī)學(xué)尤其是精神疾病的治療(Priori, 2003), 但研究結(jié)果并不一致。因此當(dāng)19世紀(jì)30年代Bini等發(fā)明電休克療法后, 研究者暫時放棄了對電刺激治療的研究應(yīng)用(Priori, 2003)。19世紀(jì)60年代, 研究者開始系統(tǒng)的將 tDCS技術(shù)應(yīng)用于病人。如Redfearn, Lippold和Costain (1964)發(fā)現(xiàn), 接受電刺激后, 25個抑郁病人中有13人的臨床癥狀得到了改善。但也有其他一些研究并沒有發(fā)現(xiàn)類似的療效, 這可能是樣本量小、測量療效方法不完善、缺乏嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)、電極放置位置不一致等多種原因所致。再加上精神疾病治療藥物的突破性發(fā)展, 從19世紀(jì)70年代起, 該技術(shù)再次受到冷落(Priori, 2003)。近十幾年來, 隨著對中樞神經(jīng)功能和神經(jīng)病理學(xué)研究的不斷深入, 以及一系列評估和優(yōu)化tDCS效果的方法的發(fā)現(xiàn)(Nitsche & Paulus,2000; Nitsche et al., 2003), tDCS再次成為研究熱點(diǎn), 并在臨床治療中取得了一些成果。2008年,Fregni等首次利用 tDCS技術(shù)成功減少了吸煙者的渴求, 拉開了 tDCS在物質(zhì)依賴治療中應(yīng)用的序幕。此后, 研究者陸續(xù)將tDCS用于減少酒精、可卡因、大麻等物質(zhì)依賴者(Boggio et al., 2008;Fecteau et al., 2014; Klauss et al., 2014; Batista,Klauss, Fregni, Nitsche, & Nakamura-Palacios, 2015)及行為和食物成癮者(Sauvaget et al., 2015)的自發(fā)渴求及線索誘發(fā)渴求, 改善其受損的認(rèn)知功能及負(fù)面情緒。

2.2 tDCS作用原理

tDCS可以通過鹽水浸濕的電極向大腦皮層發(fā)送恒定的低頻直流電, 電流從陽極流入, 從陰極流出, 在陽極與陰極之間形成回路。其中一部分電流分散在頭皮上, 另一部分穿透顱骨到達(dá)腦內(nèi), 引起顱內(nèi)電流。早期研究發(fā)現(xiàn), 這些電流可以有效調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性(Nitsche & Paulus,2000, 2001), 陽極刺激增加神經(jīng)元自發(fā)放電頻率,使靜息電位去極化, 神經(jīng)元興奮性增加; 陰極刺激引起靜息電位超極化, 抑制神經(jīng)元的興奮性。值得注意的是, tDCS不直接引起動作電位的變化,而是在適度范圍內(nèi)增強(qiáng)或減弱自發(fā)活動的細(xì)胞興奮性, 這就避免了傳統(tǒng)的腦刺激技術(shù)引起的興奮性毒性作用(Nitsche et al., 2008)。

tDCS的效果一般可以維持幾秒甚至長達(dá)1小時, 主要取決于電流刺激的強(qiáng)度及持續(xù)時間(Nitsche & Paulus, 2001)。研究者大多將tDCS引發(fā)的短暫效果歸因于膜電位的變化, 而長久的效果不僅與膜電位的變化有關(guān), 更可能取決于 N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受體的活動(Liebetanz, Nitsche, Tergau, & Paulus,2002; Nitsche et al., 2003)。也有研究表明, tDCS可以通過調(diào)節(jié)皮質(zhì)內(nèi)及皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元改變大腦興奮性(Ardolino, Bossi, Barbieri, & Priori, 2005)。對周圍神經(jīng)和脊髓刺激實(shí)驗(yàn)則表明, tDCS能夠引起非突觸性的變化, 如電極下蛋白質(zhì)通道密度的變化及持久的生物化學(xué)變化(Cogiamanian, Vergari,Pulecchi, Marceglia, & Priori, 2008)。

除了上述直接的效應(yīng)外, tDCS也可以通過腦區(qū)間的功能連接驅(qū)動遠(yuǎn)距離皮質(zhì)及皮質(zhì)下腦區(qū)的變化(Boros, Poreisz, Münchau, Paulus, & Nitsche,2008; Lang et al., 2005)。研究表明, tDCS能夠調(diào)節(jié)兩半球間的抑制性投射(Vines, Nair, & Schlaug,2006), 促進(jìn)左右腦半球之間的功能連接(Park et al., 2013), 改變靜息狀態(tài)下默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(the default mode network, DMN)及額頂網(wǎng)絡(luò)(the frontal-parietal networks, FPNs)的功能連接(Keeser et al., 2011)。

2.3 tDCS在研究應(yīng)用中的優(yōu)勢及缺點(diǎn)

TMS是另一種常見的非侵入性腦刺激技術(shù),基本原理是通過快速變化的脈沖磁場來引發(fā)腦內(nèi)產(chǎn)生電脈沖, 調(diào)節(jié)神經(jīng)元放電, 從而影響大腦的神經(jīng)活動(George & Aston-Jones, 2010), 一般低頻TMS減少神經(jīng)元活動及皮質(zhì)興奮性, 高頻 TMS相反。當(dāng)前研究中廣泛使用的是重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive TMS/rTMS), 能連續(xù)多次發(fā)射磁脈沖,也被用來研究和治療物質(zhì)依賴(Gorelick et al.,2014)。相比于 TMS, tDCS有著一些獨(dú)特的優(yōu)勢(Priori et al., 2009)：(1) tDCS設(shè)備小巧輕便, 容易操作, 且價格更低廉, 更適宜家用以及醫(yī)療研究使用; (2) tDCS設(shè)備可以很方便的設(shè)置偽刺激組,排除安慰劑效應(yīng); (3) tDCS的電極能固定在頭皮上, 因而不受被試頭動的影響, 當(dāng)被試接受刺激的同時需要執(zhí)行運(yùn)動或者認(rèn)知任務(wù)時, tDCS更適合; (4) 每一套tDCS設(shè)備商家會提供不同大小的海綿電極供實(shí)驗(yàn)者選擇, 以適應(yīng)不同的實(shí)驗(yàn)需求;(5) tDCS設(shè)備可以同時刺激多個被試; (6) tDCS主要的副作用則是電極下暫時的皮膚反應(yīng), 相比TMS而言更安全(Priori et al., 2009)。

但tDCS也有一些不足之處(Priori et al., 2009)。一方面, tDCS的聚焦性要低于 TMS (Gandiga,Hummel, & Cohen, 2006)。TMS可以將刺激范圍限制在25 mm2左右, 傳統(tǒng)tDCS使用的電極板大多是35 mm2, 相對較大的電極不僅覆蓋了目標(biāo)腦區(qū), 也可能覆蓋了相鄰腦區(qū), 使得對研究結(jié)果的解釋更加困難(Nitsche et al., 2007)。目前已有兩種方式改善 tDCS的空間定位問題：保持電流密度(電流強(qiáng)度/電極大小)不變的情況下采用較小的刺激電極(Nitsche et al., 2007); 或者使用高精度(high-definition, HD) tDCS (Minhas et al., 2010)。另一方面, 大多數(shù)研究者將tDCS的兩個電極都放置在頭皮, 但參照電極和目標(biāo)電極都有電流, 都能刺激腦區(qū), 引發(fā)腦區(qū)興奮性的變化, 導(dǎo)致不能十分確定的將效果歸因于目標(biāo)電極刺激(Nitsche et al.,2007)。可以考慮通過保持電流強(qiáng)度不變但增加電極面積來使參照電極功能上無效(Nitsche et al.,2007)或者將參考電極放置在頭皮外的位置如脖子, 肩膀等(Nitsche et al., 2008)來減少參照電極刺激對研究結(jié)果的影響。

2.4 tDCS的安全性

從目前的研究結(jié)果來看, tDCS是一項(xiàng)較為安全的腦刺激技術(shù)。生理學(xué)研究表明, tDCS刺激沒有引發(fā)神經(jīng)元特異性烯醇化酶的水平(對神經(jīng)元損傷敏感的標(biāo)志酶)的顯著變化(Nitsche & Paulus,2001), 也不會導(dǎo)致大腦組織水腫、血腦屏障失衡、腦組織結(jié)構(gòu)改變(Nitsche et al., 2004)。認(rèn)知功能相關(guān)研究發(fā)現(xiàn), tDCS不僅沒有對認(rèn)知功能產(chǎn)生不利的影響(Iyer et al., 2005)。相反, 適當(dāng)模式的tDCS可以有效的改善工作記憶(Fregni et al., 2005), 提高語言流暢性(Iyer et al., 2005)及觸覺空間辨別能力(Ragert, Vandermeeren, Camus, & Cohen, 2008)等, 增加了認(rèn)知障礙患者康復(fù)的可能性。從身體反應(yīng)上看, tDCS也僅引發(fā)了刺激部位輕微的刺痛感、癢感、少量的灼傷, 以及被試輕微的疲勞、惡心等感覺(Gandiga et al., 2006; Poreisz, Boros,Antal, & Paulus, 2007; Brunoni et al., 2011)。

3 tDCS治療物質(zhì)依賴的實(shí)證研究

復(fù)吸是物質(zhì)依賴的一個重要特征, 也是物質(zhì)依賴治療中非常難以解決而又亟待解決的問題。雖然對復(fù)吸的影響因素及其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制不十分清楚, 但是越來越多的證據(jù)表明渴求是影響復(fù)吸最主要的始動因子之一(梁建輝, 劉銳克,2001)。因此, 物質(zhì)依賴治療的一個主要方面就是減少渴求, 這也是 tDCS在物質(zhì)依賴治療應(yīng)用領(lǐng)域研究的主題。此外, 也有少量的文章探索了tDCS對物質(zhì)依賴者認(rèn)知功能及負(fù)面情緒的改善(da Silva et al., 2013; Xu, Fregni, Brody, & Rahman,2013)。

物質(zhì)依賴的神經(jīng)機(jī)制非常復(fù)雜, 涉及到多個腦區(qū)。研究者一般將 tDCS的目標(biāo)電極放置特定的大腦皮層區(qū)域, 通過恒定的弱電流刺激來改善相應(yīng)的腦功能, 從而改善或減輕神經(jīng)疾病的癥狀?？紤]到tDCS只能刺激皮層區(qū)域, 以及前額葉尤其是 DLPFC功能失調(diào)在物質(zhì)依賴者決策障礙(嚴(yán)萬森, 李紓, 隋南, 2011)、抑制控制受損(Verdejo-García, Lawrence, & Clark, 2008)及自發(fā)渴求與誘發(fā)渴求的產(chǎn)生(廖艷輝等, 2013)中的重要作用, 研究者通常選取DLPFC作為治療物質(zhì)依賴的目標(biāo)刺激區(qū)域。

3.1 tDCS用于降低物質(zhì)依賴者的渴求

盡管處于早期研究階段, 以尼古丁依賴者,酒精依賴者, 大麻依賴者, 甲基苯丙胺依賴者為被試的tDCS研究一致發(fā)現(xiàn), tDCS能有效減少渴求, 療效持久并且穩(wěn)定(見表1)。

3.1.1 尼古丁

Fregni等人(2008)開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、偽刺激控制研究。24名吸煙者均接受單次陽極左側(cè)DLPFC、陽極?右側(cè)DLPFC以及偽tDCS刺激(順序隨機(jī), 陰極放置在對側(cè) DLPFC, 采用 100 cm2大電極使陰極刺激功能上無效)。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 除了偽刺激組, 另兩組被試的自發(fā)渴求及線索誘發(fā)渴求都顯著減少。Boggio等(2009)采用重復(fù)陽極?左側(cè) DLPFC刺激(陰極放置在對側(cè) DLPFC, 采用100 cm2大電極使陰極刺激功能上無效)證實(shí)了tDCS的抗渴求(anti-craving)療效, 并發(fā)現(xiàn)被試吸煙數(shù)目顯著減少。Fecteau等人(2014)則發(fā)現(xiàn), 連續(xù)5次(一天一次)雙側(cè)DLPFC (陽極?右側(cè)/陰極?左側(cè))刺激同樣能減少吸煙者吸煙的數(shù)目, 且該效果持續(xù)了 4天。與這些結(jié)果不一致的是, Xu等(2013)沒有發(fā)現(xiàn)單次陽極?左側(cè) DLPFC刺激能有效減少渴求, 可能的原因在于被試在實(shí)驗(yàn)前戒斷時間的不同、被試差異以及渴求測量方法的差異等。

另外, 有研究者發(fā)現(xiàn), 使用陰極tDCS同時刺激雙側(cè)額葉?頂葉?顳葉交匯區(qū)(the frontal-parietaltemporal association area, FPT)也能顯著減少吸煙者每日吸煙的數(shù)目, 同時吸煙者對香煙相關(guān)線索的注意偏向減少, 但該差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Meng,Liu, Yu, & Ma, 2014)。

3.1.2 酒精

Boggio等(2008)對 13個酒精依賴者(平均年齡41.3歲)進(jìn)行真實(shí)的雙側(cè)DLPFC刺激或者偽刺激, 采用酒精飲用的視頻誘發(fā)渴求。結(jié)果表明, 相比于偽刺激組, 陽極刺激左側(cè)或者右側(cè) DLPFC,同時陰極刺激對側(cè)DLPFC, 均能顯著減少線索誘發(fā)渴求。Rudder (2013)證實(shí)并拓展了該研究結(jié)果,他招募了22名(18人完成所有實(shí)驗(yàn)程序)健康以及有酒精使用障礙的大學(xué)生被試(平均年齡 23.8歲)。研究發(fā)現(xiàn), 陽極刺激左側(cè)同時陰極刺激右側(cè)DLPFC后, 渴求分?jǐn)?shù)顯著減少, 但在偽刺激組則沒有這樣的效果, 證實(shí)了 Boggio (2008)等的結(jié)果。da Silva等人(2013)的結(jié)果表明重復(fù)的(每周一次連續(xù) 5周)陽極?左側(cè) DLPFC刺激范式(陰極刺激放置在右側(cè)肩膀上)能有效減低酒精依賴者的渴求水平, 但研究者也發(fā)現(xiàn)了真實(shí)刺激組比偽刺激組復(fù)發(fā)率更高這樣的趨勢, 可能的原因在于真實(shí)刺激組被試有著比偽刺激組更高的日飲酒量。Klauss等人(2014)的研究再次證實(shí)了重復(fù)刺激的有效性, 同時發(fā)現(xiàn)每天刺激兩次(每次13 min), 中間間隔 20 min, 連續(xù) 5天的刺激范式更有效, 治療結(jié)束 6個月后, 真實(shí)刺激組 50%的飲酒者依然處于戒斷狀態(tài), 偽刺激組的這一比例僅有11.8%。對比以往酒精依賴治療效果(Moos & Moos, 2006)可以發(fā)現(xiàn), tDCS治療有著更好的療效。但在另一項(xiàng)研究中, Nakamura-Palacios等人(2012)發(fā)現(xiàn)陽極左側(cè)DLPFC-tDCS這樣的設(shè)置沒有減少線索誘發(fā)渴求, 一方面可能是因?yàn)樵撗芯恐胁捎玫氖锹犛X刺激, 不能更有效的誘發(fā)渴求, 以至于不能檢測出治療前后渴求水平的微弱差異。另一方面, 也可能是1 mA相比于2 mA的刺激療效有限(Boggio et al., 2006)。在最新的一項(xiàng)研究中, den Uyl, Gladwin和 Wiers (2015)對比了陽極右側(cè)額下回(inferior frontal gyrus, IFG)以及左側(cè)DLPFC刺激對酒精依賴者渴求水平的影響, 發(fā)現(xiàn)只有刺激DLPFC腦區(qū)才會引發(fā)渴求水平的減少。

3.1.3 大麻、冰毒、霹靂可卡因

Boggio等(2010)將 tDCS應(yīng)用于大麻依賴者,發(fā)現(xiàn)陽極右側(cè)/陰極左側(cè)DLPFC-tDCS刺激能夠顯著減少大麻渴求。以霹靂可卡因依賴者為被試的研究證實(shí)了這一刺激范式的有效性(Batista et al.,2015), 并發(fā)現(xiàn)重復(fù)刺激能延長 tDCS的抗渴求療效至4周。此外, 右側(cè) DLPFC-tDCS刺激(陰極?左側(cè)眼眶上方)也能減少被試對冰毒的自發(fā)渴求,但線索誘發(fā)渴求出現(xiàn)了顯著增加(Shahbabaie et al., 2014), 這可能是因?yàn)閠DCS刺激增強(qiáng)了被試對冰毒相關(guān)線索的持續(xù)注意(Nelson, McKinley, Golob,Warm, & Parasuraman, 2014)。

3.2 tDCS改善物質(zhì)依賴者的認(rèn)知功能及負(fù)面情緒

風(fēng)險決策被認(rèn)為是物質(zhì)依賴的一種典型的行為表現(xiàn), 在物質(zhì)使用和濫用的維持及復(fù)發(fā)中起著關(guān)鍵的作用(Fishbein et al., 2005)。近年來, 研究者發(fā)現(xiàn), 陽極刺激右側(cè) DLPFC, 同時陰極刺激左側(cè) DLPFC的尼古丁依賴者相比于偽刺激組被試在香煙版 UG任務(wù)(Ultimatum Game)中表現(xiàn)出更多的拒絕行為(Fecteau et al., 2014)。Gorini, Lucchiari,Russell-Edu和 Pravettoni (2014)對比雙側(cè) DLPFC-tDCS刺激對健康人群、戒斷期可卡因依賴者風(fēng)險任務(wù)的影響, 發(fā)現(xiàn)在氣球風(fēng)險模擬任務(wù)(the balloon analog risk task, BART)中, 陽極右側(cè)/陰極左側(cè)DLPFC-tDCS及陽極左側(cè)/陰極右側(cè)DLPFC- tDCS都能減少健康群體及可卡因依賴者的風(fēng)險行為;在骰子游戲(the game of dice task, GDT)中, 陽極右側(cè)/陰極左側(cè)DLPFC-tDCS增加健康群體及可卡因依賴者的安全行為, 但陽極左側(cè)/陰極右側(cè)DLPFC-tDCS僅影響可卡因依賴者的表現(xiàn), 導(dǎo)致冒險行為增加。

除了影響風(fēng)險行為外, tDCS刺激也能改善Lesch’s IV型酒精依賴者的執(zhí)行控制功能(da Silva et al., 2013; Nakamura-Palacios et al., 2012), 減少尼古丁依賴者的消極情感(Xu et al., 2013)和酒精依賴者的抑郁狀態(tài)(da Silva et al., 2013)。此外, 接受 tDCS刺激后, 酒精依賴者報告生活質(zhì)量上升(Klauss et al., 2014)。

綜上所述, 采用 tDCS調(diào)節(jié) DLPFC的活動,能夠有效減少物質(zhì)依賴者的自發(fā)渴求及線索誘發(fā)渴求水平, 改善受損的認(rèn)知功能及負(fù)面情緒, 療效持續(xù)穩(wěn)定。這為 tDCS 應(yīng)用于物質(zhì)依賴的臨床治療提供了有力的證據(jù)。

4 tDCS治療物質(zhì)依賴可能的神經(jīng)機(jī)制

4.1 物質(zhì)依賴的神經(jīng)機(jī)制

在過去的幾十年中, 研究者們廣泛的研究了成癮行為的發(fā)展與維持, 一致認(rèn)為包含 3個不同的重復(fù)階段(Koob & Volkow, 2010)。第一階段是放縱/中毒(binge/intoxication), 個體一再濫用依賴性物質(zhì)。接著是戒斷/負(fù)性情感狀態(tài)階段(withdrawal/negative affect stage), 處于這個階段的個體會出現(xiàn)各種戒斷癥狀, 包括負(fù)性情感狀態(tài)。最后一個階段是先占/預(yù)期(渴求)階段[preoccupation/anticipation (craving) stage], 物質(zhì)依賴相關(guān)的記憶和感覺作為條件性線索引發(fā)個體復(fù)吸, 重新進(jìn)入第一階段, 并加強(qiáng)物質(zhì)依賴行為。

動物及人類的影像學(xué)研究揭示了參與這些階段的六個相互聯(lián)系的腦神經(jīng)回路(Volkow, Wang,Fowler, Tomasi, & Telang, 2011; Volkow & Baler,2014)：(1) 獎賞[伏隔核(nucleus accumbens, NAc)、腹側(cè)蒼白球(ventral pallidum)]; (2) 記憶/條件反射習(xí)得/習(xí)慣[杏仁核(amygdala)、海馬(hippocampus)];(3) 抑制控制/執(zhí)行功能[DLPFC、額下回(inferior frontal cortex, IFC), 眶額葉皮層(orbitofrontal cortex,OFC)、前扣帶回(anteriorcingulate gyrus, ACC)]; (4)動機(jī)/驅(qū)力[OFC、胼胝體皮層(subcallosal cortex)、背側(cè)紋狀體(dorsalstriatum)、運(yùn)動皮層(motor cortex)]; (5) 內(nèi)感受(interoception)[(腦島(insula)、ACC); (6) 厭惡避免/壓力反應(yīng)[韁核(habenula)、杏仁核(amygdala)]。

4.2 tDCS治療物質(zhì)依賴可能的神經(jīng)機(jī)制

tDCS治療物質(zhì)依賴的神經(jīng)機(jī)制目前并不十分清楚, 但可以考慮從tDCS的作用原理及DLPFC功能兩個方面入手。

前額葉系統(tǒng)(包括DLPFC、OFC、ACC等)在人類的決策活動(嚴(yán)萬森等, 2011)以及認(rèn)知控制(Miller & Cohen, 2001)中具有重要作用。長期使用依賴性物質(zhì)會引發(fā)前額葉腦區(qū)及中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)等的神經(jīng)可塑性變化(Koob & Volkow, 2010),導(dǎo)致物質(zhì)依賴者出現(xiàn)決策障礙(嚴(yán)萬森等, 2011)、抑制控制功能受損(Verdejo-García et al., 2008)等,進(jìn)一步表現(xiàn)出強(qiáng)迫性藥物尋求、對藥物的使用失去控制等成癮行為。而 tDCS能夠引起并調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性(Kuo, Paulus, & Nitsche, 2014), 因此刺激 DLPFC腦區(qū)可能改變了前額葉皮層病態(tài)的可塑性, 從而改善前額葉認(rèn)知功能, 減少相應(yīng)的成癮行為。

根據(jù) tDCS的原理, 它不僅能調(diào)節(jié)目標(biāo)腦區(qū)的興奮性及神經(jīng)可塑性, 還能通過腦區(qū)間的功能連接影響遠(yuǎn)距離皮層及皮層下腦區(qū)活動。DLPFC與其他腦皮層和皮層下結(jié)構(gòu)有非常廣泛聯(lián)系, 刺激 DLPFC也可能引發(fā)了對其他相關(guān)腦區(qū)激活的調(diào)節(jié)。Conti和Nakamura-Palacios (2014)的研究表明, 控制組被試暴露于可卡因相關(guān)線索后, ACC腦區(qū)活動增加, 但接受 DLPFC刺激的被試 ACC活動減少。盡管研究者沒有同時考察被試物質(zhì)依賴相關(guān)行為的變化, 考慮到對可卡因線索的注意偏向引發(fā)更大的ACC (右側(cè)dorsal ACC)激活預(yù)示著更多的可卡因使用行為(Marhe, Luijten, van de Wetering, Smits, & Franken, 2013), DLPFC刺激減少 ACC活動可能減少了物質(zhì)依賴者對藥物相關(guān)線索的注意偏向及相伴隨的渴求, 進(jìn)而減少了依賴性物質(zhì)的使用, 不過這仍需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。此外, 有研究者發(fā)現(xiàn), DLPFC刺激能改變健康人群皮質(zhì)和皮質(zhì)下獎賞系統(tǒng)(如尾狀核)的激活及功能連接(Weber, Messing, Rao, Detre, & Thompson-Schill, 2014)。接受刺激后, 被試眶額葉皮層(OFC)及右側(cè)尾狀核(caudate)的靜息血流灌注減少, 風(fēng)險模擬任務(wù)中ACC對損失的反應(yīng)增加。右側(cè)ACC到全腦功能連接的強(qiáng)度與被試獲得氣球的意愿正相關(guān), 而tDCS能減少ACC與全腦的功能連接強(qiáng)度。鑒于此, tDCS刺激 DLPFC可能通過調(diào)節(jié)ACC、OFC及尾狀核等物質(zhì)依賴相關(guān)腦區(qū)的活動來改善物質(zhì)依賴者的行為。與此一致的是, Hayashi,Ko, Strafella和 Dagher (2013)結(jié)合 TMS與 fMRI發(fā)現(xiàn), DLPFC激活減少后, 渴求相關(guān)的內(nèi)側(cè)眶額葉皮層(medial OFC)激活減少。此外, 參與將價值信號轉(zhuǎn)變?yōu)樾袨榈?ACC及腹側(cè)紋狀體(ventral striatum)腦區(qū)激活同樣減少。

從 DLPFC的功能看, 它負(fù)責(zé)對傳入的信息(包括可能的負(fù)性及正性結(jié)果)進(jìn)行加工、整合, 并選擇適當(dāng)?shù)恼J(rèn)知及目標(biāo)導(dǎo)向行為。該腦區(qū)及相關(guān)回路的損傷可能與物質(zhì)依賴者不恰當(dāng)?shù)男袨檫x擇有關(guān), 如盡管可能存在著負(fù)面結(jié)果, 仍然選擇尋求并使用藥物(Feil et al., 2010)。因此, 通過tDCS改善 DLPFC腦區(qū)的功能能夠減少依賴性物質(zhì)的使用(Boggio et al., 2009; Fecteau et al., 2014;Klauss et al., 2014)。DLPFC也在情緒加工中起著自上而下調(diào)節(jié)的重要作用(Banks, Eddy, Angstadt,Nathan, & Phan, 2007), 這可以解釋為何DLPFC刺激能減少尼古丁依賴者的消極情感(Xu et al.,2013), 減少酒精依賴者的抑郁狀態(tài)(da Silva et al.,2013)。

5 需要注意的問題及未來研究展望

渴求是物質(zhì)依賴者脫毒治療后反復(fù)發(fā)作的主要因素之一, 如果能有效地控制渴求, 將極大地提高物質(zhì)依賴治療的成功率。目前采用的各種方法雖有療效, 但徹底治愈的比率較低。tDCS是一項(xiàng)非侵入性腦刺激治療方式, 廣泛應(yīng)用于精神及神經(jīng)疾病的治療, 對物質(zhì)依賴也有一定的療效。而且tDCS是一種相對簡單, 易于使用的技術(shù), 副作用小, 花費(fèi)少, 便于攜帶, 臨床應(yīng)用前景廣闊。盡管如此, tDCS在物質(zhì)依賴治療中的應(yīng)用依然處于探索階段, 未來可以著重從以下幾個方面加強(qiáng)研究：

第一, 確定最佳刺激參數(shù)(如刺激位置、頻率、強(qiáng)度、持續(xù)時間等)并進(jìn)一步驗(yàn)證tDCS的療效。DLPFC腦區(qū)在物質(zhì)依賴中具有重要作用, 且處于大腦的淺層區(qū), 所以現(xiàn)有的研究大多以DLPFC為刺激點(diǎn)。但是DLPFC包括左右兩側(cè), tDCS刺激也有著陽極和陰極之分, 因此即使刺激同一個腦區(qū)DLPFC, 也有著不同的組合方式(多達(dá)6種)。目前并沒有確定哪種刺激位置有著最佳效果, 這需要在未來進(jìn)一步探索。除了DLPFC之外, 也應(yīng)該考慮將其他在物質(zhì)依賴中具有重要作用且能刺激到的腦區(qū)如FPT (Meng et al., 2014)、ACC (De Ridder,Vanneste, Kovacs, Sunaert, & Dom, 2011)等作為刺激點(diǎn)探索tDCS在物質(zhì)依賴中的療效。tDCS刺激的電流強(qiáng)度和刺激時間既影響刺激效果, 又影響安全性(張大山, 史慧穎, 劉威, 邱江, 范豐慧,2015), 未來的研究應(yīng)探索最適宜的電流強(qiáng)度及刺激時間。tDCS研究發(fā)現(xiàn), 單次tDCS的效果有限(Nitsche & Paulus, 2001), 重復(fù)性tDCS有著更持久的療效(Alonzo, Brassil, Taylor, Martin, & Loo,2012), 并且現(xiàn)有的研究樣本量較小, 為了將實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果推廣到臨床應(yīng)用中, 需要加強(qiáng)大樣本及重復(fù)性tDCS的相關(guān)研究。

第二, 考慮個體差異的影響。Truong, Magerowski,Blackburn, Bikson和Alonso-Alonso (2013)的研究表明, 不同個體的大腦組織(頭皮, 脂肪, 顱骨,腦脊液, 灰白質(zhì))在解剖上存在著顯著差異。當(dāng)對不同個體采用同一刺激參數(shù)時, 這些不同的腦組織將會引發(fā)不同的電流分布(Truong et al., 2013)。也就是說, 同一實(shí)驗(yàn)中被試得到的真實(shí)電流刺激其實(shí)是不一致的(Kim et al., 2014)。此外, 線索誘發(fā)渴求激活的大腦皮層也存在著個體差異(Hanlon et al., 2012), 因此有必要根據(jù)單個被試的MRI數(shù)據(jù), 給每個被試建立一個單獨(dú)的模型(subject specific modeling), 以進(jìn)一步提升結(jié)果的一致性,并增加 tDCS的有效性(Datta, Truong, Minhas,Parra, & Bikson, 2012)。

第三, 細(xì)分物質(zhì)依賴者的依賴程度及戒斷的階段。Fregni等(2008)的研究表明, tDCS陽極單次刺激左側(cè) DLPFC可以顯著減少被試的自發(fā)及誘發(fā)渴求, 但在另一項(xiàng)研究中, 卻沒有發(fā)現(xiàn)這樣的結(jié)果(Xu et al., 2013)。一種可能的原因是被試群體的成癮嚴(yán)重程度不同。Fregni等(2008)招募的被試FTND量表的平均得分為4.96 (范圍0~10), Xu等(2013)人研究中被試的平均得分為5.7 (范圍0~9),表明單次的 tDCS對成癮更嚴(yán)重的被試可能療效有限, 這與Fregni等(2008)發(fā)現(xiàn)一致：吸煙者年齡及吸煙的年數(shù)與渴求的減少顯著負(fù)相關(guān)。但Rudder (2013)的結(jié)果表明, tDCS對依賴水平更高的酒精使用障礙患者或許有著更顯著的療效。此外, 被試戒斷時間的差異可能也是導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致的原因(Fregni et al., 2008; Xu et al., 2013)。因此, 在未來的研究中應(yīng)考慮被試的成癮嚴(yán)重程度及所處的戒斷階段, 以確定 tDCS治療最適用的物質(zhì)依賴群體。

第四, 考慮tDCS與其他療法結(jié)合。研究者發(fā)現(xiàn), 使用 tDCS治療抑郁癥時與其他療法如藥物治療、心理治療、行為訓(xùn)練結(jié)合能取得更好的效果(張大山等, 2015)。Clarke, Browning, Hammond,Notebaert和MacLeod (2014)的研究也表明注意偏見訓(xùn)練(attention bias modification training)的同時施加 tDCS刺激能取得更好的效果。可見, tDCS能增加其他療法的效果。但在den Uyl, Gladwin,Rinck, Lindenmeyer和Wiers (2015)的研究中, 酒精回避訓(xùn)練(alcohol avoidance training)結(jié)合tDCS并沒有更好的效果。tDCS與其他物質(zhì)依賴治療方法聯(lián)合是否能取得更優(yōu)的療效值得在未來進(jìn)一步檢驗(yàn), 以更有效的治療物質(zhì)依賴。

第五, tDCS治療物質(zhì)依賴的具體機(jī)制需要加強(qiáng)研究。一系列的tDCS研究表明, 該技術(shù)可以減少渴求, 改善認(rèn)知功能及負(fù)面情緒等, 但具體的影響機(jī)制尚不明確。在未來的研究中需要將tDCS技術(shù)與其他的腦成像及神經(jīng)生理成像技術(shù)如fMRI, PET或者EEG (Pripfl, Tomova, Riecansky,& Lamm, 2014)等結(jié)合深入探索tDCS治療成癮的神經(jīng)機(jī)制, 這將極大的促進(jìn) tDCS在成癮領(lǐng)域中的應(yīng)用。

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