DC-CIK聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展①

丁碧莎　孫月娟　王海燕

(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西寧810001)

DC-CIK聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展①

丁碧莎孫月娟王海燕

(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西寧810001)

據(jù)2015年最新報(bào)道，至2012年估計(jì)新增180萬肺癌病例,約占癌癥確診總量的13%[1]。肺癌是2012年男性癌癥確診和導(dǎo)致死亡最主要的原因。在女性中,肺癌是發(fā)達(dá)國家癌癥死亡的主要原因,和發(fā)展中國家癌癥死亡的第二大原因。而中國婦女即使吸煙率低于歐洲一些國家的婦女，但因?yàn)榄h(huán)境等多方面因素，肺癌患病率(每100 000人20.4例女性)卻高于一些歐洲國家的女性發(fā)病率。其中非小細(xì)胞肺癌(Non-small-cell lung cancer，NSCLC) 占所有肺癌的80%以上。在過去的10年里，肺癌的5年生存率仍保持在15%左右，早期肺癌手術(shù)術(shù)后5年生存率可達(dá)50%以上,但在我國，確診時(shí)85%以上的患者已經(jīng)處于肺癌的中晚期，化療作為治療NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法并不能顯著延長患者生存時(shí)間。

探索新的治療手段成為治療肺癌的必然趨勢(shì)，以樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DC)和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(Cytokine-induced-killer,CIK)為基礎(chǔ)的腫瘤細(xì)胞免疫治療成為近幾年研究的熱點(diǎn)[2，3]。DC是體內(nèi)主要的且功能最強(qiáng)大的專職抗原遞呈細(xì)胞(Antigen presenting cells，APC)。成熟DC借助膜表面的不同受體可以有效捕獲低濃度抗原并與抗原表面的主要組織相容性復(fù)合體(Major histocompatibility complex),MHCⅠ類和MHCⅡ類分子結(jié)合刺激初始型CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞活化，處于啟動(dòng)調(diào)控并維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)[4]。以DC為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展迅速，此類研究已應(yīng)用于臨床治療[5]。CIK細(xì)胞是外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC) 在體外經(jīng)過多種細(xì)胞因子(如抗CD3McAb、IL-1、IL-2、干擾素等)共同誘導(dǎo)而獲得的一群以CD3+CD56+T淋巴細(xì)胞為主要效應(yīng)細(xì)胞的異質(zhì)細(xì)胞，兼具有T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的殺瘤活性和NK細(xì)胞非主要組織相容性抗原(MHC) 限制殺瘤特點(diǎn)[6]，被認(rèn)為是新一代最有希望的腫瘤生物治療手段。現(xiàn)在就DC-CIK聯(lián)合化療治療NSCLC的研究進(jìn)展予以綜述。

1化療對(duì)NSCLC的治療情況

早期肺癌患者主要為手術(shù)切除治療，并在術(shù)前輔助相應(yīng)的放化療措施，而對(duì)于晚期或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者只有采取放化療法[7]。中晚期NSCLC臨床常用的化療方案有順鉑聯(lián)合環(huán)磷酰胺(PC)、吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)及吉西他濱(NP)等，其中PC化療方案由于具有臨床控制效果好、毒副反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，成為中晚期NSCLC一線化療方案。而NSCLC一線化療方案基礎(chǔ)上加用重組人血管內(nèi)皮抑制素能顯著提高化療效果和生活質(zhì)量，但不會(huì)增加化療毒副反應(yīng)發(fā)生率，在中晚期NSCLC的臨床治療中具有重要應(yīng)用價(jià)值[8]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1) 的高水平表達(dá)能修復(fù)受到鉑類等抗腫瘤藥物損傷的DNA，導(dǎo)致耐藥性增加 ，這也是臨床鉑類藥物使用一段時(shí)間后效果明顯降低的原因所在，吉西他濱可以抑制ERCC1，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)其他藥物的敏感性，同時(shí)還具有抑制DNA合成的功效，長春瑞濱則能與微管蛋白結(jié)合，使細(xì)胞在有絲分裂過程中微管形成障礙，因此兩藥聯(lián)合能從多環(huán)節(jié)多途徑共同作用，起到良好的化療效果，故兩藥合用治療NSCLC相比傳統(tǒng)的鉑類藥物組合更有優(yōu)勢(shì)[9]。

但有研究顯示，即使最有效的化療方案其有效率最高也只能達(dá)到40%[10]，NSCLC是一種在分子生物學(xué)異質(zhì)性很高的疾病，從而導(dǎo)致同種化療方案對(duì)不同人群的療效不同[11]，因此臨床開展個(gè)體化的化療方案將是一種趨勢(shì)。常規(guī)的化療預(yù)處理藥物可以抑制機(jī)體的免疫系統(tǒng)，監(jiān)測(cè)化療前、后患者腫瘤免疫細(xì)胞及微環(huán)境的動(dòng)態(tài)變化，雖然不同作用機(jī)制的兩藥合用能顯著提高患者體力評(píng)分、延長生存期及改善生活質(zhì)量，但無論何種化療方案均存在不足與缺陷。尋找化療與免疫治療聯(lián)合最佳的時(shí)間點(diǎn)，進(jìn)行個(gè)體化的綜合治療以便機(jī)體免疫功能的恢復(fù)和保持在最有效的抗腫瘤狀態(tài)是目前急需解決的問題。

2DC-CIK細(xì)胞的生物學(xué)特性及其抗腫瘤的機(jī)理

2.1DC的生物學(xué)特性及其抗瘤機(jī)制DC于1973年由Steinman等[12]在小鼠脾臟中發(fā)現(xiàn)，因其成熟時(shí)細(xì)胞表面伸出膜狀或刺狀突起而得名。DC的前體細(xì)胞為CD34+或CD14+細(xì)胞，存在于人骨髓臍血中的CD34+或CD14+細(xì)胞，體外添加粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落刺激因子和腫瘤壞死因子的培養(yǎng)條件下可發(fā)育成DC。DC能夠有效地激活T細(xì)胞和調(diào)解腫瘤特異性免疫反應(yīng)，肺癌細(xì)胞裂解物致敏的DC能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞特異性免疫反應(yīng)，在肺癌患者中具有良好的臨床效果。DC主要通過以下機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用:(1) 誘導(dǎo)產(chǎn)生大量效應(yīng)T細(xì)胞。(2)趨化效應(yīng)T細(xì)胞遷移至腫瘤部位。(3)維持效應(yīng)T細(xì)胞在腫瘤部位的長期存在。(4)分泌白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)12、粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落刺激因子、IL-1、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子。(5)抑制腫瘤血管生成[13]。而DC疫苗是利用人類機(jī)體內(nèi)部含量少但是功能強(qiáng)大的抗原呈遞細(xì)胞激發(fā)T細(xì)胞,誘導(dǎo)患者全身產(chǎn)生特異性抗瘤免疫反應(yīng),達(dá)到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、進(jìn)展目的,目前該疫苗已經(jīng)廣泛應(yīng)用于特異性抗腫瘤細(xì)胞制劑。另外,DC疫苗對(duì)于肺癌患者術(shù)后機(jī)體免疫指標(biāo)有提升作用,應(yīng)用疫苗后典型免疫指標(biāo)如CD4+、CD8+、NK細(xì)胞水平、腫瘤壞死因子-α、γ-干擾素、IL-2、IL-12等水平均顯著提升,證實(shí)了其在提升肺癌患者機(jī)體免疫力、刺激免疫機(jī)制作用抗腫瘤等方面的應(yīng)用價(jià)值。

2.2CIK的生物學(xué)特性及其抗瘤機(jī)制CIK細(xì)胞對(duì)多種不同組織來源的腫瘤細(xì)胞均有殺傷作用，體外試驗(yàn)結(jié)果表明，患者自身來源的CIK抗腫瘤活性明顯強(qiáng)于自體淋巴細(xì)胞激活的殺傷細(xì)胞，動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明CIK對(duì)BALB/c裸鼠負(fù)荷的BEL-7402肝癌細(xì)胞生長的平均抑制率明顯高于殺傷細(xì)胞(86% 和 52.8%)[14]。目前研究顯示，CIK主要通過以下機(jī)制殺瘤溶瘤:(1)大部分CIK的非MHC限制性細(xì)胞毒性作用是由NKG2D介導(dǎo)的，通過釋放顆粒酶/穿孔素等毒性顆粒，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的裂解，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。(2)CIK細(xì)胞釋放的大量細(xì)胞因子(如干擾素、腫瘤壞死因子、IL-2、GM-CSF等)不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接抑制作用，還可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)反應(yīng)性間接殺傷腫瘤細(xì)胞。(3)CIK細(xì)胞能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，CIK細(xì)胞表達(dá)FasL(Ⅱ型跨膜糖蛋白)，通過與腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)的Fas(Ⅰ型跨膜糖蛋白) 結(jié)合，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。鮑健[15]等發(fā)現(xiàn)在化療后輸注CIK細(xì)胞仍可發(fā)揮腫瘤殺傷功能，但實(shí)驗(yàn)也表明CIK細(xì)胞對(duì)于Treg細(xì)胞無抑制作用，不影響IL-10水平。故雖然CIK細(xì)胞具有廣譜的腫瘤殺傷作用，但不具有特異性識(shí)別功能，其殺瘤效果差強(qiáng)人意。

2.3DC-CIK的協(xié)調(diào)抗腫瘤作用DC和CIK是腫瘤免疫治療的兩部分，DC識(shí)別病原，激活獲得性免疫系統(tǒng)，而CIK通過發(fā)揮自身細(xì)胞毒性與分泌細(xì)胞因子殺傷腫瘤細(xì)胞。Marten等發(fā)現(xiàn)將DC細(xì)胞與CIK共培養(yǎng)可以相互促進(jìn)彼此的成熟，主要機(jī)理是DC細(xì)胞分泌的IL-2、IL-12、IFN-7等可以促進(jìn)CIK細(xì)胞成熟，使CIK細(xì)胞中的CD3+CD8+CD56+亞群不同程度增高。另外，DC-CIK共培養(yǎng)還可以使CIK細(xì)胞中的免疫抑制T細(xì)胞明顯降低，從而增強(qiáng)CIK的殺瘤效果。而CIK細(xì)胞也能增強(qiáng)DC細(xì)胞和共刺激分子遞呈抗原的特異性。有研究表明，DC和CIK聯(lián)合在體外可大規(guī)模擴(kuò)增，具有增殖速度快、殺瘤活性高、殺瘤譜廣及安全性高等特性[16]。邱育淼[17]等利用健康成年志愿者外周血單個(gè)核細(xì)胞體外分別誘導(dǎo)培養(yǎng)為DC和CIK，建立人肺腺癌A549裸鼠模型，并將抗原負(fù)載DC與CIK共培養(yǎng)，體內(nèi)觀察其對(duì)自體腫瘤細(xì)胞的殺傷活性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：(1)將A549肺腺癌細(xì)胞凍融物中可溶性抗原作為特異性抗原負(fù)載到DC上并與CIK共培養(yǎng)能增強(qiáng)CIK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。(2)Ag-DC-CIK組對(duì)VEGF和Bcl-2表達(dá)的抑制作用均強(qiáng)于單純CIK組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明負(fù)載腫瘤抗原的DC與CIK共培養(yǎng)后可有效抑制移植瘤VEGF及在MMP-9的表達(dá)，同時(shí)凋亡抑制基因Bcl-2的表達(dá)也得到抑制，最終促使肺腺癌A549細(xì)胞移植瘤的生長得到抑制。此外，DC和CIK細(xì)胞能夠加強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤作用，聯(lián)合培養(yǎng)的DC與CIK能產(chǎn)生新的細(xì)胞群，其細(xì)胞毒性和細(xì)胞增殖活性比CIK高，所以將具有強(qiáng)大腫瘤抗原提呈能力的DC和具有高效殺傷活性的CIK細(xì)胞聯(lián)合應(yīng)用治療惡性腫瘤，無疑會(huì)起到協(xié)同作用[18]。DC-CIK聯(lián)合放化療在治療血液系統(tǒng)腫瘤、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌等方面均有研究，并取得了一定療效[19-21]。

3DC-CIK聯(lián)合化療治療NSCLC

有研究顯示，DC-CIK聯(lián)合化療患者有效率明顯高于單純化療[16]。DC-CIK細(xì)胞治療能夠明顯提高患者生活質(zhì)量，即聯(lián)合治療可以降低化療毒副反應(yīng)，且DC-CIK聯(lián)合化療患者各T細(xì)胞亞群較治療前明顯升高，而單純化療組患者T細(xì)胞亞群較治療前無明顯變化，提示DC-CIK聯(lián)合化療治療可有效改善Ⅲ/Ⅳ期肺腺癌患者的免疫功能狀態(tài)。同時(shí)結(jié)果還顯示DC-CIK聯(lián)合化療可明顯降低腫瘤標(biāo)志物CEACA125表達(dá)水平。Zhao等[22]研究吉西他濱+鉑方案聯(lián)合DC-CIK免疫療法對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的復(fù)發(fā)率和生存率的影響。157名Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的患者接受了相同手術(shù)后被隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組接受GP化療，觀察組在DC-CIK細(xì)胞免疫療法的基礎(chǔ)上接受GP化療，兩組隨訪36個(gè)月，觀察術(shù)后細(xì)胞免疫功能和無病生存期、累計(jì)復(fù)發(fā)率。證明后者治療后CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞的百分比,自然殺傷細(xì)胞和CD4+/CD8+比值較前者治療后顯著增加。此外，患者無病生存時(shí)間的中位數(shù)在觀察組(28個(gè)月)被發(fā)現(xiàn)顯著長于對(duì)照組(22個(gè)月)。三年累積復(fù)發(fā)率觀察組(47.37%)明顯低于對(duì)照組(76.92%)、三年累積生存率觀察組(58.23%)明顯高于對(duì)照組患者(37.14%)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即說明GP方案結(jié)合DC-CIK免疫療法能顯著提高術(shù)后非小細(xì)胞肺癌免疫細(xì)胞的功能，減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、延長非小細(xì)胞肺癌患者的生存時(shí)間。張俊萍等[23]將DC-CIK與化療聯(lián)合用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者，取得了初步療效，并證實(shí)了其安全性。研究結(jié)果顯示：(1)DC-CIK聯(lián)合化療可以提高非小細(xì)胞肺癌患者的疾病控制率。此外，聯(lián)合治療組的兩年生存率(94.7%±3.6%) 較單純化療組(78.8%±7.0%) 顯著提高,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)聯(lián)合治療組治療后CD3+CD4+T細(xì)胞內(nèi)IFN較治療前顯著升高，而單純化療組治療后IL-2、TNF較治療前均降低，證實(shí)DC-CIK細(xì)胞免疫治療可以調(diào)節(jié)并改善患者免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。(3)在安全性方面，聯(lián)合治療組患者除3例出現(xiàn)一過性高熱寒戰(zhàn)外，未出現(xiàn)其他明顯不良反應(yīng)。Shebzukhov等[24]報(bào)道，化療常使細(xì)胞免疫抑制加重，出現(xiàn)CD3+T細(xì)胞下降，NK細(xì)胞活性下降。由于DC-CIK可釋放炎性細(xì)胞因子，如IL-2、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF等，不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接抑制作用，還可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)間接殺傷腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。此外，聯(lián)合治療組Ⅲ/Ⅳ度非小細(xì)胞肺癌患者骨髓抑制、惡心嘔吐、周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率均較低，可明顯改善化療患者體力及食欲。臨床中應(yīng)用DC疫苗聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)治療非小細(xì)胞肺癌也取得了極為突出的臨床效果,患者接受治療后CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞百分比均顯著提升,Th1/Th2細(xì)胞因子逐步恢復(fù)正常,尤其是在Ⅱ/Ⅲ期患者治療中效果顯著,治療不良反應(yīng)主要以失眠、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、興奮等為主,未見實(shí)質(zhì)性臟器損害,意味著治療安全、可靠、有效,可廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌患者的臨床治療。而Han等[24]對(duì)DC-CIK聯(lián)合化療治療NSCLC的安全性進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，也證實(shí)了聯(lián)合治療的安全性更高。

4結(jié)語

DC與CIK共培養(yǎng)后，具有增殖速度快、殺瘤活性高、殺瘤譜廣及安全性高等特性，聯(lián)合化療后對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用更具特異性，能夠有效改善NSCLC患者的術(shù)后生存率，起到延緩或阻止腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的作用。這種生物免疫療法具有符合生理、低毒和高效的特點(diǎn)，有巨大的發(fā)展?jié)摿团R床應(yīng)用價(jià)值，是未來腫瘤治療的發(fā)展方向之一。目前用共培養(yǎng)免疫細(xì)胞治療惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)病例少，故確切療效有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。研究適合NSCLC患者化療與免疫治療聯(lián)合最佳的時(shí)間點(diǎn)，進(jìn)行個(gè)體化的免疫治療,以便機(jī)體免疫功能的恢復(fù)和保持在最有效的抗腫瘤狀態(tài),是目前急需解決的問題。

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[收稿2015-11-24修回2016-01-21]

(編輯張曉舟)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.06.034

作者簡介：丁碧莎(1994年-)，女，E-mail:dingbisha@163.com。 通訊作者及指導(dǎo)教師：王海燕(1979年-)，女，講師，主要從事腫瘤免疫治療,E-mail:wanghaiyan0917@sina.com。

中圖分類號(hào)R392.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)06-0916-04

①本文為青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院中青年科研項(xiàng)目(No.2013-KY-7)。