選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療更年期血管舒縮功能失調(diào)的研究進(jìn)展

李應(yīng)霞，張　艷，胡春蓉#（1.重慶市第九人民醫(yī)院藥劑科，重慶　400700；.重慶市第九人民醫(yī)院身心疾病科，重慶　400700）

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療更年期血管舒縮功能失調(diào)的研究進(jìn)展

李應(yīng)霞1＊，張艷2，胡春蓉2#（1.重慶市第九人民醫(yī)院藥劑科，重慶400700；2.重慶市第九人民醫(yī)院身心疾病科，重慶400700）

目的：了解選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）治療更年期血管舒縮功能失調(diào)的研究進(jìn)展。方法：查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就SSRIs治療更年期血管舒縮功能失調(diào)的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：更年期血管舒縮功能失調(diào)的發(fā)生機(jī)制可能與下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)體溫的調(diào)節(jié)有關(guān)，其調(diào)節(jié)功能的失調(diào)涉及去甲腎上腺素、5-羥色胺和促性腺激素釋放激素等多種神經(jīng)遞質(zhì)和雌激素對(duì)體溫調(diào)節(jié)神經(jīng)元的共同影響。常用的SSRIs中，舍曲林致不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，西酞普蘭和艾司西酞普蘭的耐受性最好，帕羅西汀、西酞普蘭和艾司西酞普蘭對(duì)更年期血管舒縮功能失調(diào)患者的潮熱癥狀控制較好，可作為改善其癥狀的一線藥物，氟西汀和舍曲林可作為二線藥物。SSRIs通常在1～2周顯示出療效，治療更年期血管舒縮功能失調(diào)癥狀改善較快，若患者給藥幾天后癥狀無(wú)明顯緩解，可考慮更換其他SSRIs。SSRIs有良好的耐受性，在治療更年期血管舒縮功能失調(diào)中表現(xiàn)出較激素替代療法明顯的優(yōu)勢(shì)。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；更年期綜合征；血管舒縮功能失調(diào)；潮熱

更年期綜合征是由于卵巢卵泡數(shù)減少致其功能衰退或喪失，引起機(jī)體內(nèi)分泌失調(diào)、免疫力低下和植物神經(jīng)紊亂的癥候群，可導(dǎo)致機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)的病理變化，造成睡眠節(jié)律紊亂、情緒激惹、抑郁和心悸[1]。更年期綜合征引起的血管舒縮功能失調(diào)表現(xiàn)為潮熱、出汗和手足發(fā)冷等，通常潮熱癥狀持續(xù)4～5年可自行緩解，約10%～15%的患者持續(xù)達(dá)7年以上[2-4]。更年期潮熱的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與患者生活中的負(fù)性生活事件、職業(yè)因素和雌激素水平等相關(guān)，存在發(fā)作時(shí)間和頻率不固定等特點(diǎn)，臨床治療困難較大。羅曉梅等[5]的研究顯示，體內(nèi)雌激素水平的降低可導(dǎo)致中樞神經(jīng)遞質(zhì)的改變，5-羥色胺（5-HT）作為在大腦皮質(zhì)層和神經(jīng)突觸內(nèi)含量較高的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在此過(guò)程中起著重要作用。目前，更年期血管舒縮功能失調(diào)的治療主要有激素補(bǔ)充療法、中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和行為治療等，其中激素補(bǔ)充療法效果確切，但可能存在致乳腺癌和血栓等的風(fēng)險(xiǎn)[6]。選擇性5-HT再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）是治療抑郁癥的一線藥物，同時(shí)也用于焦慮癥、強(qiáng)迫癥、更年期綜合征和驚恐發(fā)作等，通過(guò)抑制5-HT重?cái)z取進(jìn)入突觸前細(xì)胞而增加突觸間隙5-HT的水平。20世紀(jì)90年代，使用SSRIs治療抑郁癥的同時(shí)觀察到絕經(jīng)患者潮熱癥狀發(fā)生的減少，使得研究者們開(kāi)始關(guān)注SSRIs在潮熱治療中的作用。SSRIs主要包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭和艾司西酞普蘭等，隨著SSRIs在治療更年期綜合征方面的廣泛應(yīng)用，其有效性和不良反應(yīng)的報(bào)道增多。筆者查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就SSRIs治療更年期血管舒縮功能失調(diào)的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為其臨床應(yīng)用提供參考。

1　更年期綜合征的發(fā)病機(jī)制

更年期綜合征的發(fā)病機(jī)制主要包括內(nèi)分泌、免疫、自由基和細(xì)胞凋亡等因素，這些學(xué)說(shuō)相互交叉，從不同角度揭示了更年期綜合征的發(fā)病特征。

1.1內(nèi)分泌因素

內(nèi)分泌因素主要為卵巢功能衰退影響下丘腦-垂體-卵巢軸，從而引起性激素水平的變化。雌激素生理效應(yīng)的強(qiáng)弱取決于雌激素水平及靶細(xì)胞-雌激素受體的含量，女性進(jìn)入更年期后其生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)性激素分泌紊亂[7]，雌激素水平大幅度降低，靶組織和靶器官產(chǎn)生功能和組織形態(tài)學(xué)的變化，導(dǎo)致圍絕經(jīng)前期綜合征的各種癥狀。

1.2免疫學(xué)因素

更年期女性體內(nèi)免疫活性細(xì)胞不能獲得生理劑量的雌激素刺激，雌激素受體隨之下降，免疫活性細(xì)胞不能有效地產(chǎn)生足夠的白細(xì)胞介素2（IL-2）等免疫介質(zhì)，去甲腎上腺素（NE）比例失調(diào)，導(dǎo)致更年期綜合征癥候群。

1.3自由基因素

自由基是化合物的分子在光熱等外界條件下，共價(jià)鍵發(fā)生均裂而形成的不成對(duì)電子或基團(tuán)，對(duì)糖類(lèi)、脂類(lèi)、蛋白質(zhì)、酶和核酸等均有損害作用，是機(jī)體代謝過(guò)程不斷產(chǎn)生的損害自身的毒性產(chǎn)物，參與機(jī)體的生理、病理過(guò)程[8-9]。王亞凡等[10]的研究指出，更年期女性自由基含量升高，自由基清除酶活性下降，體內(nèi)自由基代謝紊亂致廣泛的心血管損害，引起更年期綜合征的發(fā)生。

1.4細(xì)胞凋亡因素

卵巢細(xì)胞凋亡觸發(fā)亂卵泡閉鎖，顆粒細(xì)胞減少，雌激素水平降低，促性腺激素受體減少。卵巢顆粒細(xì)胞凋亡主要受B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）和Bcl-2基因家族的細(xì)胞凋亡促進(jìn)基因（Bax）調(diào)控，通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax的表達(dá)，可延緩卵巢衰老，改善更年期癥狀[11]。

2　更年期血管舒縮功能失調(diào)的發(fā)病機(jī)制

更年期綜合征最常見(jiàn)的癥狀為潮熱，其發(fā)生原因?yàn)檠苁婵s功能失調(diào)。更年期血管舒縮功能失調(diào)的發(fā)病機(jī)制與下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)體溫的調(diào)節(jié)有關(guān)，與女性體內(nèi)卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、皮質(zhì)素、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、內(nèi)啡肽和NE等不同程度升高有關(guān)，與降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）和5-HT等均有一定的相關(guān)性[12-13]。

2.1NE

NE是一種神經(jīng)遞質(zhì)，主要由交感節(jié)后神經(jīng)元和腦內(nèi)NE能神經(jīng)末梢合成和分泌，對(duì)血管α1-受體作用較強(qiáng)，使全身血管產(chǎn)生強(qiáng)烈收縮效應(yīng)。Morimoto Y等[14]研究發(fā)現(xiàn)，摘除卵巢的模型大鼠體內(nèi)雌激素降低，NE能神經(jīng)元活性增強(qiáng)。

2.25-HT

5-HT作為一種中樞神經(jīng)遞質(zhì)，是一種強(qiáng)血管收縮劑和平滑肌收縮刺激劑。腦內(nèi)5-HT神經(jīng)元分布的區(qū)域與下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞密切相關(guān)，5-HT在體溫調(diào)控中起重要作用。低溫環(huán)境下，下丘腦視前區(qū)5-HT分泌增多，促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)熱；下丘腦視前區(qū)5-HT神經(jīng)纖維受損后，機(jī)體的產(chǎn)熱反應(yīng)會(huì)受到抑制。5-HT導(dǎo)致潮熱產(chǎn)生的機(jī)制為雌激素水平降低或波動(dòng)影響了5-HT受體系統(tǒng)的功能，從而引起體溫調(diào)節(jié)中樞不穩(wěn)定，并進(jìn)一步影響促性腺激素釋放致神經(jīng)元的興奮，導(dǎo)致潮熱發(fā)生和黃體生成素釋放增加[15]。5-HT對(duì)體溫調(diào)節(jié)的作用復(fù)雜，存在時(shí)間和劑量依賴(lài)性，外周短期使用SSRIs西酞普蘭增加了突觸5-HT濃度，可使機(jī)體處于低溫狀態(tài)；長(zhǎng)期使用SSRIs可引起機(jī)體對(duì)低溫效應(yīng)耐受[15]。

2.3促LH釋放激素

促LH釋放激素也稱(chēng)為促性腺激素釋放激素（GnRH），作用于垂體產(chǎn)生促LH。絕經(jīng)期婦女雌激素和孕激素釋放均減少，其對(duì)下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，使促LH釋放增多。LH的釋放由下丘腦GnRH的釋放決定，機(jī)體體溫調(diào)節(jié)中樞位于下丘腦視前區(qū)，故GnRH可影響體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)節(jié)作用[16]。

3　SSRIs治療更年期血管舒縮功能失調(diào)

Shams T等[17]納入11項(xiàng)研究的Meta分析顯示，SSRIs組較安慰劑組患者的潮熱發(fā)生頻率明顯下降，且不良反應(yīng)率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究認(rèn)為對(duì)有潮熱癥狀的更年期婦女，SSRIs的療效優(yōu)于激素。魯澤春[18]的研究顯示，SSRIs可通過(guò)中樞和外周機(jī)制直接或間接調(diào)節(jié)體溫，應(yīng)用于更年期血管舒縮癥狀的控制。常用的SSRIs包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭和艾司西酞普蘭等藥物。

3.1氟西汀

氟西汀通過(guò)選擇性抑制突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取，增加突觸間隙的5-HT濃度，使中樞5-HT水平升高，達(dá)到增加神經(jīng)活動(dòng)、緩解抑郁癥狀的目的。氟西汀對(duì)NE能神經(jīng)元影響小，幾乎不影響多巴胺的回收，其半衰期在同類(lèi)藥物中最長(zhǎng)，活性代謝產(chǎn)物的半衰期達(dá)7～15 d。氟西汀口服后在胃腸道吸收良好，血漿濃度約在6～8 h達(dá)到峰值，食物不影響其生物利用度，可用于有SSRIs停藥反應(yīng)的患者。

Loprinzi CL等[19]納入81例患者的隨機(jī)、雙盲研究，氟西汀組患者潮熱評(píng)分（癥狀程度×次數(shù)）較治療前降低50%，安慰劑組患者降低36%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.02）。結(jié)果顯示，給予患者氟西汀20 mg/d可適度改善其更年期潮熱癥狀。但由于該研究沒(méi)有排除患者年齡和他莫昔芬等干擾因素，故有待進(jìn)一步論證該結(jié)論。Suvanto LE等[20]納入150例更年期血管舒縮功能失調(diào)的患者進(jìn)行為期9個(gè)月的雙盲研究，分別給予安慰劑、氟西汀和西酞普蘭，起始劑量為10 mg，1個(gè)月后增至20 mg，6個(gè)月后增至30 mg，通過(guò)更年期綜合征Kupperman指數(shù)和Beck抑郁量表評(píng)分反映各組患者給藥前、后的潮熱情況。結(jié)果顯示，組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），故并不推薦氟西汀和西酞普蘭用于治療更年期血管舒縮功能失調(diào)。

3.2帕羅西汀

帕羅西汀通過(guò)選擇性地抑制5-HT受體，阻斷突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取，延長(zhǎng)并增加5-HT的作用，從而發(fā)揮藥理作用。帕羅西汀口服吸收完全，生物利用度為50%，有明顯的首關(guān)效應(yīng)，其血漿半衰期為24h，血漿蛋白結(jié)合率為95%。

2013年6月，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)帕羅西汀用于更年期中重度潮熱的血管舒縮功能失調(diào)癥狀，成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療更年期潮熱的非激素類(lèi)藥物[21]。甲磺酸帕羅西?。ㄉ唐访築risdelle，規(guī)格：7.5 mg）的推薦用法為7.5 mg/d，po（睡前服用）。其他被FDA批準(zhǔn)用于治療重度抑郁癥和強(qiáng)迫癥的該類(lèi)藥物，如鹽酸帕羅西?。ㄉ唐访篜axil，規(guī)格：20 mg）和甲磺酸帕羅西?。ㄉ唐访篜exeva，規(guī)格：10～40 mg）的帕羅西汀含量相對(duì)較高，推薦早晨服用，初始劑量為10～20 mg，并逐漸增加劑量，上限劑量為40～60mg[22]。

帕羅西汀可明顯減少更年期血管舒縮功能失調(diào)患者潮熱發(fā)作的頻率。Stearns V等[23]的研究納入125例患者，分別給予安慰劑、帕羅西汀12.5 mg和25 mg。給藥6周后，帕羅西汀12.5 mg組患者每日潮熱發(fā)作次數(shù)由治療前的7.1次減至3.8次（減少率為46.5%），帕羅西汀25 mg組患者由6.4次減至3.2次（減少率為50.0%），安慰劑組患者由6.6次減至4.8次（減少率為27.3%），帕羅西汀組較安慰劑組均表現(xiàn)出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該研究還發(fā)現(xiàn)，給予帕羅西汀12.5 mg和25 mg作為起始劑量治療更年期血管舒縮功能失調(diào)，對(duì)患者潮熱癥狀的改善差異并不明顯，故帕羅西汀可在起始階段小劑量給藥，若患者未發(fā)生不良反應(yīng)再逐漸增加劑量。

3.3舍曲林

舍曲林抑制5-HT再攝取的作用和對(duì)受體的選擇性均較氟西汀強(qiáng)，對(duì)細(xì)胞色素P450（CYP）2D6代謝酶作用較弱，其在治療范圍內(nèi)的劑量和濃度呈線性關(guān)系。Grady D等[24]納入40～60歲每周潮熱發(fā)作次數(shù)＞14次的患者進(jìn)行隨機(jī)的盲法試驗(yàn)，給予舍曲林的起始劑量為50 mg/d，持續(xù)2周，在沒(méi)有明顯不良反應(yīng)發(fā)生的情況下，舍曲林的劑量增至100 mg/d，持續(xù)4周。結(jié)果顯示，舍曲林組和安慰劑組患者潮熱發(fā)作率為39%vs. 38%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.94）；潮熱評(píng)分降低的患者差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（41%vs.42%，P＝0.86）；舍曲林組患者較容易發(fā)生胃腸道反應(yīng)、口干和頭暈等不良反應(yīng)?？梢?jiàn)，舍曲林用于更年期血管舒縮功能失調(diào)患者并不能改善其潮熱癥狀，同時(shí)還會(huì)增加其不良反應(yīng)發(fā)生率。Gordon PR等[25]選取未接受過(guò)激素治療的102例40～65歲的血管舒縮功能失調(diào)患者，在進(jìn)行1周的潮熱癥狀監(jiān)測(cè)后，隨機(jī)分為安慰劑組和舍曲林組（50 mg/ d），通過(guò)為期4周的治療后，再進(jìn)行1周的潮熱癥狀監(jiān)測(cè)。結(jié)果顯示，舍曲林組患者較安慰劑組潮熱發(fā)作次數(shù)減少5次/周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.002）。可見(jiàn)，舍曲林能一定程度減少更年期血管舒縮功能失調(diào)患者的潮熱癥狀，可考慮作為其替代治療藥物。

3.4西酞普蘭

西酞普蘭是一種消旋二環(huán)酞酸衍生物，S-西酞普蘭具有藥理活性。西酞普蘭的主要藥理作用為抑制突觸間隙5-HT再攝取，且作用較同類(lèi)藥物更強(qiáng)，選擇性更高，對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)受體和酶類(lèi)的作用微弱甚至沒(méi)有，故具有良好的耐受性和服藥依從性。西酞普蘭為高親脂性化合物，口服后在腸道吸收迅速且完全，2～4 h達(dá)到血清峰濃度。西酞普蘭治療抑郁癥的起始劑量為10 mg/d，上限劑量為60 mg/d，主要通過(guò)肝藥酶CYP3A4和CYP2C19代謝，對(duì)CYP2D6抑制作用較弱[26]。

Barton DL等[27]的研究納入254例更年期血管舒縮功能失調(diào)患者，結(jié)果顯示西酞普蘭組患者的潮熱評(píng)分和發(fā)生率均較安慰劑組有明顯改善，安慰劑組患者潮熱發(fā)作次數(shù)減少2.0次，西酞普蘭10 mg組減少7.0次，西酞普蘭20 mg組減少7.7次，西酞普蘭30 mg組減少10.7次，西酞普蘭不同劑量組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?？梢?jiàn)，西酞普蘭可顯著減少更年期血管舒縮功能失調(diào)患者的潮熱癥狀。關(guān)于西酞普蘭劑量的選擇，推薦以10 mg作為初始劑量，必要時(shí)可增至20 mg，考慮到藥物的毒副作用并不推薦其劑量增至30mg。

3.5艾司西酞普蘭

艾司西酞普蘭是R，S-西酞普蘭的活性S-對(duì)映體，于2002年8月通過(guò)FDA批準(zhǔn)，其對(duì)5-HT的再攝取抑制作用為西酞普蘭右旋異構(gòu)體的30倍以上，是目前選擇性最高的SSRIs。Freeman EW等[28]的研究納入205例未接受激素治療的更年期血管舒縮功能失調(diào)患者，給藥8周后，艾司西酞普蘭組患者的潮熱發(fā)作次數(shù)減少4.60次（55%），安慰劑組患者減少3.20次（36%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且在藥物治療的5～8周，安慰劑組患者的潮熱發(fā)作次數(shù)明顯多于艾司西酞普蘭組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.02）；艾司西酞普蘭組患者的脫落率僅為4%，無(wú)明顯不良反應(yīng)的發(fā)生?？梢?jiàn)，未接受激素治療的更年期血管舒縮功能失調(diào)患者給予艾司西酞普蘭10～20 mg/d可有效緩解其潮熱癥狀，且具有良好的耐受性。

4　結(jié)語(yǔ)

綜上所述，更年期血管舒縮功能失調(diào)的發(fā)生機(jī)制可能與下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)體溫的調(diào)節(jié)有關(guān)，其調(diào)節(jié)功能的失調(diào)涉及NE、5-HT和GnRH等多種神經(jīng)遞質(zhì)和雌激素對(duì)體溫調(diào)節(jié)神經(jīng)元的共同影響。SSRIs中舍曲林致不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，西酞普蘭和艾司西酞普蘭的耐受性最好，帕羅西汀、西酞普蘭和艾司西酞普蘭對(duì)更年期血管舒縮功能失調(diào)患者的潮熱癥狀控制較好，可作為改善其癥狀的一線藥物，氟西汀和舍曲林可作為二線藥物。SSRIs通常在1～2周顯示出療效，治療更年期血管舒縮失調(diào)癥狀改善較快，若患者給藥幾天后癥狀無(wú)明顯緩解，可考慮更換其他SSRIs。SSRIs有良好的耐受性，在治療更年期血管舒縮功能失調(diào)中表現(xiàn)出較激素替代療法明顯的優(yōu)勢(shì)。SSRIs目前的研究存在研究時(shí)間較短，均以安慰劑作為對(duì)照研究等不足之處，后期應(yīng)將研究周期延長(zhǎng)至6～12個(gè)月，選擇同類(lèi)藥物進(jìn)行對(duì)照研究，以期得出SSRIs在更年期血管舒縮功能失調(diào)治療中更全面的有效性和不良反應(yīng)方面的數(shù)據(jù)支持。

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（編輯：陶婷婷）

R749.92

A

1001-0408（2016）29-4167-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.45

＊副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：023-68207249。E-mail：437937961@qq.com

主任醫(yī)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合，風(fēng)濕免疫。電話：023-68864991。E-mail：723356650@qq.com

（2015-12-31

2016-08-31）