針刺通過催產(chǎn)素和精氨酸加壓素治療焦慮障礙的作用機(jī)制分析

魏京金，蔡定均，周奇志，余曙光，趙紀(jì)嵐，肖 夏，魏大能，姚 弘，楊名己，謝光春

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針刺通過催產(chǎn)素和精氨酸加壓素治療焦慮障礙的作用機(jī)制分析

魏京金，蔡定均，周奇志，余曙光，趙紀(jì)嵐，肖 夏，魏大能，姚 弘，楊名己，謝光春

610075 四川省成都市，成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院

【摘要】焦慮障礙嚴(yán)重危害人類的健康，其發(fā)病機(jī)制及干預(yù)措施已經(jīng)成為針灸等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。催產(chǎn)素(oxytocin，OT)具有抗焦慮的效應(yīng)；與之相反，精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)具有致焦慮的作用。針刺的抗焦慮效應(yīng)早已被證實(shí)，但針刺的作用機(jī)制尚未完全明了，針刺通過OT及AVP治療焦慮障礙的相關(guān)機(jī)制研究也罕見報(bào)道。本文從OT與焦慮障礙的關(guān)系、AVP與焦慮障礙的關(guān)系、OT-AVP與焦慮障礙的關(guān)系、OT-AVP在針刺抗焦慮中的新機(jī)制4個(gè)方面，探討針刺通過OT-AVP治療焦慮障礙的作用機(jī)制，為針刺抗焦慮的機(jī)制研究拓展新方向。

【關(guān)鍵詞】針刺；焦慮障礙；催產(chǎn)素；精氨酸加壓素

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焦慮障礙(anxiety disorder，AD)主要表現(xiàn)為難以忍受的、無意識的恐懼不安情緒，患者常采用逃避、認(rèn)知錯(cuò)誤及情感壓抑等不恰當(dāng)?shù)姆绞絹黼[藏和保護(hù)這些情緒，結(jié)果反而導(dǎo)致自我傷害[1]。焦慮障礙已經(jīng)成為世界上較常見和較能致殘的精神障礙[2]，包括社交焦慮障礙、廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder，GAD)及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(initial posttraumatic stress disorder，PTSD)等情緒障礙[2]。近期流行病學(xué)調(diào)查顯示，焦慮障礙在青少年中的患病率高達(dá)15%～20%；在老年人中不僅發(fā)病率高，而且增加了老年人的致殘率和病死率[3-4]。研究顯示，精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)與應(yīng)激、焦慮相關(guān)，有致焦慮的作用[5]。本課題組前期進(jìn)行了針刺對焦慮障礙的中樞AVP及其受體的作用研究，已初步發(fā)現(xiàn)了針刺對AVP的良性調(diào)節(jié)作用[6]。然而與AVP作用相反、具有抗應(yīng)激和抗焦慮的“姐妹神經(jīng)肽”催產(chǎn)素(oxytocin，OT)[7]是否也共同參與針刺抗焦慮作用，目前少見報(bào)道。本文在OT、AVP與焦慮障礙相關(guān)的基礎(chǔ)上[8-9]，探討針刺通過OT-AVP治療焦慮障礙的作用機(jī)制，為進(jìn)一步完善針刺治療焦慮障礙的作用機(jī)制研究提供新思路。

1OT與焦慮障礙的關(guān)系

OT是主要由下丘腦室旁核、視上核的大細(xì)胞神經(jīng)元合成的神經(jīng)九肽[9-10]。OT有兩種作用途徑：一是通過神經(jīng)垂體釋放到血液循環(huán)中，作用于外周系統(tǒng)；二是通過OT能神經(jīng)元分布釋放于大腦中，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[11]。外周OT的生理功能主要為刺激子宮收縮進(jìn)而促進(jìn)分娩和刺激乳腺肌上皮細(xì)胞收縮進(jìn)而刺激泌乳[10，12]。有研究發(fā)現(xiàn)，外周OT還可改善焦慮、應(yīng)激反應(yīng)和社會(huì)行為等[13]，且中樞釋放的OT具有抗焦慮和抗應(yīng)激作用[14-16]?？梢奜T對哺乳動(dòng)物的社會(huì)行為、焦慮和應(yīng)激等生理活動(dòng)方面起著重要的調(diào)節(jié)作用[15-16]。

1.1外周OT水平的相關(guān)研究通過對成年男性志愿者的問卷評估發(fā)現(xiàn)，早年應(yīng)激的高水平(early life stress，ELS)與成年期血漿OT的低水平相關(guān)[17]，成年期男性的情感壓抑既與ELS成正相關(guān)，又與血漿OT水平成負(fù)相關(guān)[18]。選擇健康志愿受試者，在接受鼻內(nèi)OT制劑后進(jìn)行模擬公眾演講測試，觀察試驗(yàn)前后6個(gè)階段的OT變化，發(fā)現(xiàn)OT可以降低受試者的期待性焦慮，表明OT具有抗焦慮作用[19]。經(jīng)鼻內(nèi)給予24 U的OT制劑可降低右側(cè)杏仁核對不同面部表情的正性和負(fù)性刺激的情緒反應(yīng)，表明OT對杏仁核具有調(diào)控作用[20]。運(yùn)用囚徒困境游戲(prisoner′s dilemma game)結(jié)合功能性磁共振成像(fMRI)檢測發(fā)現(xiàn)，經(jīng)鼻內(nèi)給予OT可降低受試者杏仁核和前腦島對負(fù)性社會(huì)交互作用的反應(yīng)，該結(jié)果支持OT作為治療焦慮障礙的有效藥物[21]。外源性給予OT后發(fā)現(xiàn)OT對青春期大鼠的焦慮行為、社交能力、飲酒動(dòng)機(jī)均有敏感且持久的抑制效應(yīng)[22]。廣泛性社交焦慮障礙(generalized social anxiety disorder，GSAD)患者嚴(yán)重的社會(huì)焦慮癥狀卻與血漿OT高水平有關(guān)[23]，對GSAD患者進(jìn)行“信任游戲”測試，可使患者血漿OT水平降低、改善焦慮情緒[24]。

1.2中樞OT水平的相關(guān)研究于大鼠雙側(cè)前額葉皮質(zhì)的前緣注射OT可以減少大鼠的焦慮樣行為[25]。于田鼠下丘腦室旁核注射OT后發(fā)現(xiàn)OT可緩解動(dòng)物的焦慮樣行為和降低血漿皮質(zhì)醇(CORT)水平，注射OT受體拮抗劑，則可阻斷OT改善社會(huì)行為的效應(yīng)，結(jié)果表明下丘腦室旁核OT對應(yīng)激反應(yīng)可起到緩沖作用，并可將其作為治療如焦慮障礙等應(yīng)激相關(guān)疾病的研究靶標(biāo)[26]。于性腺切除的大鼠腦室內(nèi)注射OT拮抗劑既能夠阻斷雌激素受體的抗焦慮作用，也能夠降低CORT，研究結(jié)果提示OT具有調(diào)節(jié)過度亢進(jìn)的下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)活性和抗焦慮的作用[27]。相關(guān)研究指出，OT的這些效應(yīng)可能反映出中樞OT系統(tǒng)的固有神經(jīng)可塑性和外源性O(shè)T能上調(diào)內(nèi)源性O(shè)T系統(tǒng)的前饋(feed-forward)作用[22]。

因此，多項(xiàng)研究表明外周和中樞的內(nèi)、外源性O(shè)T均與焦慮障礙密切相關(guān)，同時(shí)OT在一定程度上具有抗焦慮作用。

2AVP與焦慮障礙的關(guān)系

AVP是一種主要由下丘腦室旁核和視上核的大細(xì)胞神經(jīng)元分泌的環(huán)狀九肽，通過V1a、V1b和V2三種受體發(fā)揮作用。根據(jù)生理作用和釋放位點(diǎn)的不同，分為外周AVP能系統(tǒng)和中樞AVP能系統(tǒng)兩種功能不同的AVP系統(tǒng)[28-30]。外周AVP能系統(tǒng)圍繞其作用位點(diǎn)發(fā)揮作用，即AVP可從神經(jīng)垂體的神經(jīng)末梢釋放到外周循環(huán)，行使收縮血管、糖原代謝、抗利尿等傳統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌激素功能[28，31]。AVP作為神經(jīng)調(diào)質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)具有調(diào)節(jié)許多由中樞神經(jīng)系統(tǒng)所介導(dǎo)的諸如學(xué)習(xí)記憶、社會(huì)行為和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)等的功能[28，31]。作為OT的姐妹肽，AVP與動(dòng)物攻擊、焦慮行為有關(guān)[32]。大量病理生理學(xué)研究結(jié)果提示，焦慮、抑郁等精神障礙患者的AVP存在功能紊亂[28]。AVP作為一種促泌素具有啟動(dòng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)的作用，同時(shí)AVP在應(yīng)激和內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)上具有潛在的信號功能[33]。

2.1外周AVP水平的相關(guān)研究通過對比29例PTSD患者與健康者體內(nèi)的血漿AVP水平，發(fā)現(xiàn)PTSD患者體內(nèi)的血漿AVP水平更高，提示AVP作為致焦慮因子在焦慮障礙中發(fā)揮重要作用[34]。

2.2中樞AVP水平的相關(guān)研究對于人類與嚙齒類動(dòng)物，中樞AVP的連續(xù)釋放有利于個(gè)體在應(yīng)激環(huán)境下調(diào)節(jié)其生理機(jī)能和行為，AVP過度表達(dá)和過度釋放則會(huì)導(dǎo)致高焦慮和抑郁行為[31]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，于小鼠腦室微量注射AVP V1a受體(V1a receptor，V1aR)拮抗劑后表現(xiàn)出顯著的抗焦慮效應(yīng)，導(dǎo)致小鼠產(chǎn)生焦慮樣行為的主要原因考慮是體內(nèi)AVP和V1aR等的協(xié)調(diào)障礙引起V1aR高表達(dá)所致[35]。運(yùn)用母嬰分離模型(maternal separation，MS)測試雄性大鼠出生后中樞AVP陽性細(xì)胞Fos和AVP mRNA表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)出生10 d的MS模型大鼠AVP陽性細(xì)胞Fos表達(dá)在室旁核增加4倍、視上核增加6～12倍；出生21 d和63 d的模型動(dòng)物的AVP mRNA在整個(gè)下丘腦室旁核和視上核均過表達(dá)，增幅在122%和147%之間；同時(shí)在飲水沖突實(shí)驗(yàn)中MS模型呈現(xiàn)出高水平的條件性焦慮狀態(tài)，表明MS雄性大鼠增強(qiáng)的AVP神經(jīng)元活性和有潛能的AVP系統(tǒng)與高水平的條件性焦慮直接相關(guān)[36]。另外，AVP在病理或慢性應(yīng)激的條件下可以刺激促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的釋放，提示AVP可引起HPA軸的活性增強(qiáng)[37]。

由此可見，AVP與焦慮障礙的關(guān)系密切且在影響情緒方面主要起到致焦慮的作用。

3OT-AVP與焦慮障礙的關(guān)系

OT和AVP關(guān)系密切：(1)結(jié)構(gòu)方面，OT和AVP的氨基酸序列只有兩個(gè)不同，其余均相同。(2)合成與分泌方面，兩者均在下丘腦視上核和室旁核合成，投射至神經(jīng)垂體，與垂體釋放激素一起進(jìn)入血液循環(huán)[9-11,28]，在中樞都可通過神經(jīng)通路釋放入大腦不同區(qū)域，參與社會(huì)行為、焦慮情緒和應(yīng)激反應(yīng)[14,28]。(3)與焦慮障礙的關(guān)系方面，兩者雖然是姐妹神經(jīng)肽，但在焦慮、應(yīng)激等方面的作用卻相反[14-16,31]；兩者的受體還存在交互作用以及共同的作用途徑。如OT和AVP受體對SD大鼠十字迷宮焦慮行為的研究顯示，中樞給予OT受體激動(dòng)劑可表現(xiàn)出明顯的抗焦慮作用，靜脈途徑系統(tǒng)給予AVP受體激動(dòng)劑卻產(chǎn)生焦慮樣行為，而系統(tǒng)給予OT/AVP V1aR拮抗劑又顯現(xiàn)抗焦慮行為，再給予AVP激動(dòng)劑則可阻斷OT/AVP V1aR拮抗劑的抗焦慮效應(yīng)，結(jié)果提示按照系統(tǒng)途徑給藥，在這些神經(jīng)肽抗焦慮和致焦慮的作用中存在一個(gè)V1aR機(jī)制[38]。(4)V1aR作用途徑方面，研究OT所介導(dǎo)的受體時(shí)發(fā)現(xiàn)，于腦室內(nèi)注射V1aR拮抗劑可明顯抑制OT誘導(dǎo)的動(dòng)物領(lǐng)地標(biāo)記(flank marking)能力；通過腦室內(nèi)注射促黑素細(xì)胞激素刺激OT的釋放，能顯著增加氣味所致的動(dòng)物社會(huì)交流行為，但這一效應(yīng)可被V1aR拮抗劑阻斷，說明OT誘導(dǎo)動(dòng)物社會(huì)交流行為是通過激活V1a受體而非OT受體，提示V1aR可被看做OT受體和AVP受體的共同作用點(diǎn)[39]。對比OT和多選擇性O(shè)T受體激動(dòng)劑(OTR agonist-[Thr4,Gly7]-oxytocin，TGOT)對雄性大鼠從幼年到成年的社會(huì)行為與焦慮相關(guān)行為的影響，發(fā)現(xiàn)了預(yù)處理OT而非TGOT對動(dòng)物的社會(huì)活動(dòng)行為方面有持久增加的作用，提示OT可能也通過V1aR發(fā)揮作用[40]。類似研究進(jìn)一步證明，OT可作用于V1aR提高應(yīng)對應(yīng)激的能力，而AVP可通過作用于V1bR增加廣泛性焦慮反應(yīng)[41]。(5)HPA軸的作用方面，兩者呈現(xiàn)相反作用。HPA軸是一個(gè)通過大腦調(diào)節(jié)腎上腺的糖皮質(zhì)激素分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[42]。AVP與下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)具有協(xié)調(diào)作用；AVP可刺激ACTH的分泌、促進(jìn)CORT的釋放、激活HPA軸產(chǎn)生焦慮；于人類、嚙齒類動(dòng)物AVP還可抑制OT活性。通過生理或藥理手段引起內(nèi)源性O(shè)T能系統(tǒng)激活，可以抑制應(yīng)激引起的AVP-ACTH-CORT激活。故此，OT和AVP在社會(huì)行為、焦慮情緒和認(rèn)知功能等方面有相對立的作用，這兩種姐妹肽也被稱作“激動(dòng)-拮抗”或“陰-陽”神經(jīng)肽[43]。

OT與AVP兩者相似主要體現(xiàn)在：(1)結(jié)構(gòu)方面；(2)合成與分泌方面；(3)V1aR作用途徑方面。兩者作用相反主要體現(xiàn)在：(1)與焦慮障礙的關(guān)系方面；(2)HPA軸的作用方面。以上研究無疑為焦慮障礙干預(yù)機(jī)制的研究開拓了新途徑。

4OT-AVP在針刺抗焦慮中的新機(jī)制

大量臨床研究已經(jīng)證實(shí)針刺治療焦慮障礙有確切療效。用電針治療32例女性GAD患者，研究表明電針療法對GAD患者的個(gè)性特征與行為模式有明顯的治療作用[44]。對55例PTSD焦慮患者進(jìn)行單獨(dú)安撫和安撫加針刺治療，發(fā)現(xiàn)安撫加針刺治療組PTSD患者焦慮程度降低，其伴隨的抑郁、疼痛等癥狀也得到明顯緩解[45]。另外，以百會(huì)、神庭穴為主穴，并輔以四神聰、風(fēng)池穴進(jìn)行電針治療，可使PTSD患者的PTSD診斷量表(clinician administered PTSD scale，CAPS)和焦慮自評量表(self-rating anxiety scale，SAS)評分明顯降低，電針改善PTSD癥狀療效確切[46]。采用頭皮針分別高頻持續(xù)電針刺激迎香、上星、神庭穴之間以及太陽、天沖、率谷穴之間的區(qū)域，發(fā)現(xiàn)在4周治療和隨訪期間GAD患者的焦慮癥狀和夜間驚恐發(fā)作均未出現(xiàn)，PTSD患者經(jīng)多個(gè)療程治療后焦慮和睡眠噩夢的發(fā)生也消失，說明頭皮針電刺激對GAD焦慮障礙的效果優(yōu)于對照藥物，具有療效獨(dú)特、經(jīng)濟(jì)、長期應(yīng)用安全和無明顯毒副作用的優(yōu)勢[47-48]。

基礎(chǔ)研究表明，針刺可能通過調(diào)節(jié)中樞5-羥色胺能、去甲腎上腺素能、多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)或者HPA軸相關(guān)激素等信號物質(zhì)來發(fā)揮抗焦慮作用[49]。電針治療后可使PTSD模型大鼠海馬CA1區(qū)和海馬CA3區(qū)的神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)mRNA和蛋白表達(dá)明顯降低，說明電針治療PTSD可能通過下調(diào)海馬nNOS表達(dá)起作用[50]。針刺神門穴可以減少母嬰分離模型動(dòng)物體內(nèi)血漿CORT和ACTH水平以及下丘腦室旁核AVP的免疫反應(yīng)，表明針刺既可以降低焦慮相關(guān)行為又具有調(diào)節(jié)HPA軸系統(tǒng)的作用[51]。本課題組也從部分中樞神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽等方面對針刺抗焦慮的機(jī)制進(jìn)行了探討[6，52-53]，盡管以上研究已取得一定的研究成果，但針刺治療焦慮障礙的機(jī)制研究尚不完善。

目前雖然已有針刺對焦慮模型動(dòng)物下丘腦AVP的影響研究[6，49]，但針刺是否可以調(diào)節(jié)OT水平以及影響OT-AVP系統(tǒng)尚不明確。其他針刺研究顯示：(1)針刺對OT的調(diào)節(jié)：注射OT加2～100 Hz電針雙側(cè)合谷穴可加強(qiáng)子宮收縮、減短宮縮乏力孕婦的產(chǎn)程，提示針刺和OT具有協(xié)同效應(yīng)[54]。腦室內(nèi)注射OT可以加強(qiáng)針刺對大鼠的鎮(zhèn)痛效果，而注射抗OT血清可以減弱針刺的鎮(zhèn)痛效果[55]；同樣腦室或鞘內(nèi)給予OT可以增強(qiáng)電針足三里的鎮(zhèn)痛效果，而給予抗OT血清會(huì)減弱電針鎮(zhèn)痛效果，也提示針刺與OT有協(xié)同作用[54]。(2)針刺對OT-AVP的影響：運(yùn)用經(jīng)皮電針刺激孤獨(dú)癥兒童同側(cè)的合谷、神門穴及對側(cè)的三陰交、足三里穴，能增加血漿AVP的水平且同時(shí)降低OT的減少值，治療恐懼、焦慮等情感應(yīng)激反應(yīng)[56]。研究發(fā)現(xiàn)單個(gè)序列電針(single session of EA，sEA)刺激可上調(diào)下丘腦OT-AVP的mRNA水平，而重復(fù)序列電針(repeated sessions of EA，rEA)刺激可上調(diào)視上核OT和AVP mRNA水平以及促進(jìn)蛋白表達(dá)，同時(shí)伴隨血清AVP的顯著增加、親社會(huì)性提高[57]。

根據(jù)國內(nèi)外研究成果和本課題組前期研究成果，針刺有良好的抗焦慮作用，并且可以調(diào)節(jié)OT-AVP系統(tǒng)。大量研究表明OT有抗焦慮作用，AVP有致焦慮作用，故針刺發(fā)揮抗焦慮作用可能通過調(diào)節(jié)外周和中樞OT-AVP系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)。針刺在治療焦慮障礙的作用機(jī)制，具體有兩方面設(shè)想：(1)針刺發(fā)揮抗焦慮作用可能主要是增加外周OT水平和中樞下丘腦OT的表達(dá)、加強(qiáng)OT抗焦慮作用，同時(shí)阻斷AVP對OT的影響和抑制AVP的致焦慮作用；(2)由于V1aR為OT-AVP系統(tǒng)的共同作用靶點(diǎn)，針刺抗焦慮效應(yīng)可能通過上調(diào)V1aR表達(dá)，激活OT結(jié)合受體的效能，進(jìn)而降低AVP的致焦慮作用。如果以上假設(shè)成立，則可運(yùn)用V1aR拮抗劑阻斷中樞下丘腦V1aR表達(dá)，進(jìn)一步反證OT與AVP的共同作用受體為針刺抗焦慮作用機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。

5小結(jié)

針刺治療焦慮障礙的臨床研究較多，但關(guān)于針刺抗焦慮作用機(jī)制的研究相對較少，同時(shí)抗焦慮作用機(jī)制尚不完全明了。針對上述問題，本文以O(shè)T與焦慮障礙的關(guān)系、AVP與焦慮障礙的關(guān)系、OT-AVP與焦慮障礙的關(guān)系為切入點(diǎn)進(jìn)行分析，探討了針刺通過OT和AVP治療焦慮障礙的作用機(jī)制，為針刺抗焦慮的機(jī)制研究提供了新思路。然而針刺對OT、AVP共同作用點(diǎn)V1aR下游信號分子以及傳導(dǎo)通路的影響如何，尚需進(jìn)一步探究。

作者貢獻(xiàn)：魏京金、周奇志負(fù)責(zé)文章撰寫；蔡定均、余曙光、趙紀(jì)嵐負(fù)責(zé)文章指導(dǎo)；肖夏、魏大能進(jìn)行文獻(xiàn)查閱；姚弘、楊名己、謝光春進(jìn)行文獻(xiàn)整理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：李杉)

Mechanism of the Treatment of Anxiety Disorders by Acupuncture Through Oxytocin and Arginine Vasopressin

WEIJing-jin,CAIDing-jun,ZHOUQi-zhi,etal.

AcupunctureandMoxibustionCollegeoftheChengduUniversityofTCM,Chengdu610075,China

【Abstract】Anxiety disorder brings severe harm to human health,thus its pathogenesis and intervention measures have become hot spots of study in many fields such as acupuncture and moxibustion.Oxytocin (OT) has anti-anxiety effect,whereas arginine vasopressin (AVP) causes anxiety.The antianxiety effect of acupuncture has long been confirmed,but its mechanism has not been completely known,and there are rare reports about the relevant mechanism of the treatment of anxiety disorder by acupuncture through OT and AVP.The paper explain in four aspects which are the relation between OT and anxiety disorder,the relation between AVP and anxiety disorder,the relation between OT-AVP and anxiety disorder,and the mechanism of OT-AVP in the treatment of anxiety by acupuncture.We investigated the mechanism of the treatment of anxiety disorder by acupuncture through OT-AVP,in order to provide new directions for relevant research.

【Key words】Acupuncture;Anxiety disorders;Oxytocin;Arginine vasopressin

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81173322)

通信作者：周奇志，610075 四川省成都市，成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院；E-mail：zqzj2000@sohu.com

【中圖分類號】R 749.72 R 245.31

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.16.029

(收稿日期：2016-02-03；修回日期：2016-04-18)

·中醫(yī)·中西醫(yī)結(jié)合研究·