慢性阻塞性肺疾病營(yíng)養(yǎng)不良研究進(jìn)展

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慢性阻塞性肺疾病營(yíng)養(yǎng)不良研究進(jìn)展

黃潔李承紅

(江漢大學(xué)附屬醫(yī)院武漢市第六醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北武漢430025)

關(guān)鍵詞〔〕慢性阻塞性肺疾??；營(yíng)養(yǎng)不良

第一作者：黃潔(1979-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事慢性阻塞性肺病診治和肺癌及呼吸重癥的研究。

在2011年底頒布的慢性阻塞性肺疾病(COPD)診斷、處理和預(yù)防全球策略〔1〕，對(duì)COPD的定義進(jìn)行了更新。營(yíng)養(yǎng)不良也是COPD預(yù)后不良的獨(dú)立因子〔2〕。由于研究的方式、人群存在一定差異，當(dāng)前COPD營(yíng)養(yǎng)不良在流行病學(xué)方面也具有豐富的多樣性，國(guó)內(nèi)外關(guān)于COPD患者營(yíng)養(yǎng)狀況的研究表明，營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)病率在20%～71%〔2～4〕。Congleton〔5〕采用理想體重作為衡量標(biāo)準(zhǔn)，以不足理想體重90%作為營(yíng)養(yǎng)不良的判斷標(biāo)準(zhǔn)，研究發(fā)現(xiàn)36%的COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生；Agusti〔3〕采用瘦組織群體質(zhì)指數(shù)(LBMI)作為COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良的判斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果有20%的營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率。以上研究對(duì)象均為COPD中重度患者；Leban〔6〕研究發(fā)現(xiàn)合并呼吸衰竭的患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良比例達(dá)60%，在應(yīng)用機(jī)械通氣治療的患者中，發(fā)生率甚至達(dá)到71%。陳國(guó)忠等〔7〕以體質(zhì)指數(shù)(BMI)作為研究標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)BMI<18.5 kg/m2來(lái)判斷營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率，得出的結(jié)論為41.3%。上述研究結(jié)果表明，對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良進(jìn)行正確評(píng)價(jià)尤其重要。

1COPD營(yíng)養(yǎng)不良的評(píng)價(jià)指標(biāo)

COPD患者合并營(yíng)養(yǎng)不良非常常見〔8〕，通常的評(píng)價(jià)指標(biāo)包含以下三個(gè)方面：

1.1人體測(cè)量體重下降通常是營(yíng)養(yǎng)不良最明顯也是最重要的表現(xiàn)形式，包括以下幾個(gè)選擇指標(biāo)。

1.1.1BMIBMI是臨床常用的衡量人體胖瘦程度及是否健康的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，可對(duì)比分析不同高度人群的體重變化。國(guó)外常選用BMI<21 kg/m2作為營(yíng)養(yǎng)不良的標(biāo)準(zhǔn)，在我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)〔9〕為BMI<18.5 kg/m2。 BMI具有一定局限性，無(wú)法區(qū)分具體的人體成分構(gòu)成，相同BMI也可能具有瘦組織群及脂肪群的差異。臨床中如果患者出現(xiàn)瘦組織群丟失，但具有較豐富的脂肪儲(chǔ)備，BMI極可能顯示為正常，造成結(jié)果假陰性的情況；反之，患者脂肪較少，但瘦組織群儲(chǔ)備情況較好，BMI或許低于正常水平，出現(xiàn)假陽(yáng)性的情況。

1.1.2LBMI國(guó)際普遍建議以LBMI作為衡量營(yíng)養(yǎng)不良情況的指標(biāo)。Schols等〔10〕提出，如果男性LBMI值<17 kg/m2，女性LBMI值<15 kg/m2則可以做出營(yíng)養(yǎng)不良的判斷。營(yíng)養(yǎng)不良主要影響COPD患者肌肉蛋白質(zhì)的分解，導(dǎo)致患者瘦組織群進(jìn)一步減少。LBMI評(píng)估COPD患者的營(yíng)養(yǎng)不良能夠更加準(zhǔn)確地反映這一病理過程〔11〕。

1.1.3理想體重百分比美國(guó)針對(duì)25～59歲成年人提出如果體重不足理想體重的90%，則可以評(píng)價(jià)為營(yíng)養(yǎng)不良〔3〕。然而大部分COPD患者為年齡超過60歲的老年人群，該標(biāo)準(zhǔn)能否延用需更多醫(yī)學(xué)證明。

1.2實(shí)驗(yàn)室檢查在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中，血漿蛋白和肌酐身高指數(shù)兩項(xiàng)指標(biāo)有更多應(yīng)用。血漿蛋白，通過反映蛋白質(zhì)量來(lái)間接反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況，其中還包括多種營(yíng)養(yǎng)評(píng)估指標(biāo)如前白蛋白、白蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白等。肌酐身高指數(shù)則可以敏感衡量機(jī)體蛋白質(zhì)水平。

1.3人體組成測(cè)定人體組成測(cè)定是近年研究的一種全新營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)方法，包括雙能X線吸收法，生物電阻抗分析法，X線計(jì)算機(jī)掃描法，磁共振成像法等，能夠比較科學(xué)客觀地了解人體組成。

1.4綜合評(píng)估方法以上三種指標(biāo)都為單一性的橫斷面指標(biāo)，屬于靜態(tài)指標(biāo)不能反映患者動(dòng)態(tài)變化情況，而增加對(duì)患者病史的了解往往可以增加動(dòng)態(tài)過程。目前臨床應(yīng)用較多的有微型營(yíng)養(yǎng)評(píng)定法和主觀全面評(píng)價(jià)法〔12〕，近年來(lái)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002(NRS-2002)也比較常用。這些方法均比較簡(jiǎn)單方便，且含有動(dòng)態(tài)變化情況，指標(biāo)比較全面。

2COPD營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生機(jī)制

2.1能量失衡COPD特征是持續(xù)存在的氣流受限，在呼吸過程中做功大幅度增加，患者進(jìn)入高代謝狀態(tài)。Sergi等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者在靜息狀態(tài)下的能量消耗，要高出與其年齡、身高、體重均一致的正常人10%以上，在活動(dòng)中氧量消耗也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人。由于COPD患者的氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，持續(xù)存在呼吸能耗增加，如果沒有熱量攝取的增加，體重必然會(huì)逐步下降。有學(xué)者〔14〕通過無(wú)創(chuàng)正壓通氣對(duì)患者實(shí)施治療，以全面降低呼吸做功，研究發(fā)現(xiàn)患者非脂肪群有增加趨勢(shì)，觀察到COPD患者的骨骼肌結(jié)構(gòu)從纖維Ⅰ型向纖維Ⅱ型發(fā)生改變，而在相同能量消耗下，纖維Ⅱ型肌肉的氧消耗量更高，造成額外的代謝壓力。研究〔15〕認(rèn)為COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良是由納差惡性循環(huán)造成的，即患者食欲不佳造成進(jìn)食減少導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良。但也有研究〔16〕發(fā)現(xiàn)僅通過積極營(yíng)養(yǎng)和飲食刺激并未完全使?fàn)I養(yǎng)不良現(xiàn)象改變，認(rèn)為納差不是引起營(yíng)養(yǎng)不良的主要機(jī)制。也有研究〔17〕認(rèn)為COPD患者營(yíng)養(yǎng)支持反應(yīng)不明顯主要是由于患者年齡較大且普遍納差，與機(jī)體存在炎癥也有關(guān)系。

2.2肌肉萎縮COPD患者由于運(yùn)動(dòng)量大幅度下降，身體肌肉組織長(zhǎng)期處于松弛狀態(tài)，造成因缺乏運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的萎縮，肌肉群相應(yīng)的減少。然而僅有一部分患者出現(xiàn)肌肉失用性萎縮，說(shuō)明除上述因素外，可能還有其他機(jī)制發(fā)揮作用。有研究者〔18〕認(rèn)為COPD營(yíng)養(yǎng)不良患者的蛋白質(zhì)分解活性有所增加，特別是細(xì)胞凋亡途徑及轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB 途徑的激活，這些途徑可能參與活性氧成分和細(xì)胞因子的產(chǎn)生和激活過程。

2.3缺氧活性氧和腫瘤壞死因子(TNF)-α水平的升高可能是造成缺氧和炎癥的主要因素，并直接造成患者營(yíng)養(yǎng)不良〔2〕。COPD患者缺氧可能對(duì)細(xì)胞色素氧化酶產(chǎn)生刺激，刺激強(qiáng)度與缺氧程度有關(guān)〔19〕。肌肉組織對(duì)缺氧較為敏感，從氧化酶的角度看，可能導(dǎo)致患者組織缺氧加重。缺氧也可能會(huì)對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)起到激活作用，直接達(dá)到釋放系統(tǒng)炎癥因子的效果〔20〕。臨床中大部分COPD患者缺氧程度均不明顯，氧分壓一般在60～70 mmHg，在同等氧分壓下的其他患者，并未發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良現(xiàn)象。所以，缺氧導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良的機(jī)制仍需研究。

2.4細(xì)胞因子近年來(lái)，細(xì)胞因子正成為COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良的一個(gè)重點(diǎn)研究方向，有研究表明〔21〕，細(xì)胞因子在營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生中具有重要作用，當(dāng)前廣泛關(guān)注的細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素(IL)-1β、瘦素、TNF-α等。

2.4.1IL-1β有研究表明營(yíng)養(yǎng)不良與表達(dá)IL-1β的基因具有一定關(guān)聯(lián)〔22〕，然而在患者血標(biāo)本中沒有發(fā)現(xiàn)IL-1β，考慮可能出于以下原因：①IL-1β僅參與營(yíng)養(yǎng)不良的啟動(dòng)，在營(yíng)養(yǎng)不良出現(xiàn)后消失；②患者血液中IL-1β并非是相關(guān)變量，肌肉組織中的IL-1β更為關(guān)鍵；③血標(biāo)本未檢測(cè)到IL-1β，在各種研究中具有差異性，這可能與抽樣有關(guān)。目前尚無(wú)研究發(fā)現(xiàn)IL-1β與營(yíng)養(yǎng)不良有直接關(guān)系。

2.4.2瘦素COPD患者往往會(huì)出現(xiàn)瘦素水平低的情況〔23，24〕，體重較輕的瘦素水平更低。Schols等〔8〕發(fā)現(xiàn)，同正常組比，低體重組瘦素水平更低，認(rèn)為脂肪是瘦素的主要作用對(duì)象，通過進(jìn)一步研究，認(rèn)為瘦素是脂肪細(xì)胞合成的一種蛋白質(zhì)，可能與患者脂肪消耗導(dǎo)致的內(nèi)分泌縮減相關(guān)。另外，瘦素水平也與COPD的炎癥狀態(tài)密切相關(guān)〔25〕。

2.4.3TNF-α研究發(fā)現(xiàn)COPD營(yíng)養(yǎng)不良患者存在新陳代謝紊亂，細(xì)胞因子介導(dǎo)在過程中起重要作用，已證明TNF-α可導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良〔26〕。TNF-α可增加細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)分解，這與肌肉組織減少機(jī)制相符合。研究〔27〕發(fā)現(xiàn)部分COPD患者存在異常能量代謝是導(dǎo)致COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生的原因之一，這可能與炎癥介質(zhì)TNF-α的異常增高相關(guān)。

2.5機(jī)體內(nèi)分泌激素不足Andreas等〔28〕發(fā)現(xiàn)，多種激素分泌與營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，激素種類包括生長(zhǎng)激素、雄性激素、生長(zhǎng)因子等，COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良患者多種激素水平均有一定程度的下降。雖然研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌激素與營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)〔29〕，但仍沒有研究證明兩者具有直接關(guān)聯(lián)。此外，有學(xué)者〔30〕認(rèn)為甲狀腺激素增加可能導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生，但在COPD患者中尚未發(fā)現(xiàn)直接證據(jù)。

2.6機(jī)體老化患者機(jī)體老化會(huì)導(dǎo)致瘦組織群縮減〔31〕，有研究者〔32〕提出機(jī)體老化會(huì)加劇COPD營(yíng)養(yǎng)不良進(jìn)展的假設(shè)。對(duì)60～75歲的老年健康群體和COPD患者進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在相同年齡階段，健康群體營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率低于COPD患者〔12〕。因此，仍需更多的研究來(lái)明確機(jī)體老化對(duì)COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良的具體影響。吸煙者細(xì)胞衰老的機(jī)制已經(jīng)獲得證明，可能在COPD營(yíng)養(yǎng)不良中有一定作用。

3COPD營(yíng)養(yǎng)不良的影響

3.1體重下降COPD合并營(yíng)養(yǎng)不良患者多有體重下降現(xiàn)象，特別是非脂肪組織群(FFMI)的減少比較明顯。Sergi等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)COPD患者瘦組織群具有明顯減少現(xiàn)象，較健康同體重者FFMI減少明顯。

3.2肺功能下降營(yíng)養(yǎng)不良能夠直接造成患者肺和胸廓出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性改變，患者膈肌和肋間肌肉出現(xiàn)結(jié)構(gòu)紊亂現(xiàn)象，肌肉纖維會(huì)從Ⅰ型向Ⅱ型轉(zhuǎn)變，而在相同能量消耗下，纖維Ⅱ型肌肉的氧消耗量更高，造成額外的代謝壓力，患者出現(xiàn)呼吸肌效率下降問題〔14〕，直接造成肺部彈力纖維及活性物質(zhì)的減少，導(dǎo)致肺功能下降。

3.3活動(dòng)能力降低患者非脂肪群減少，骨骼肌結(jié)構(gòu)出現(xiàn)變化〔5〕，直接導(dǎo)致骨骼肌功能發(fā)生明顯下降，COPD患者的日?；顒?dòng)量大幅度減少，活動(dòng)能力降低，有研究者〔33〕將活動(dòng)能力水平作為一項(xiàng)關(guān)鍵的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素。

3.4預(yù)后不良營(yíng)養(yǎng)不良患者因免疫系統(tǒng)受損且活動(dòng)量大幅下降〔13〕，較易出現(xiàn)反復(fù)感染，再住院率較高，有研究〔34〕認(rèn)為，超重和肥胖患者預(yù)后情況好于營(yíng)養(yǎng)不良患者。

4COPD營(yíng)養(yǎng)不良的治療方法

4.1營(yíng)養(yǎng)支持COPD營(yíng)養(yǎng)不良單純采取營(yíng)養(yǎng)支持的實(shí)際效果有限，但大部分學(xué)者仍認(rèn)為有合理的、個(gè)性化的營(yíng)養(yǎng)支持〔35〕對(duì)提高整體療效和生活質(zhì)量、改善預(yù)后等多方面均具有積極意義。在美國(guó)實(shí)施的一項(xiàng)大型研究〔36〕證明，長(zhǎng)期攝入豐富的蔬菜水果及魚類和谷物能減少發(fā)病率；長(zhǎng)期服用熏烤油炸類和脂肪含量較高的食品會(huì)增加COPD的發(fā)病率。對(duì)COPD患者飲食研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充過多的高碳水化合物會(huì)造成氧消耗過多，易導(dǎo)致CO2蓄積，會(huì)使COPD病情加重，而高脂飲食對(duì)通氣功能的影響較小，但可能造成患者腹脹和胃部不適〔37〕。在營(yíng)養(yǎng)支持治療方面，總能量應(yīng)控制在靜息能量消耗1.5倍以下，避免影響通氣功能。對(duì)于病情較重，需要機(jī)械通氣輔助治療的患者，建議補(bǔ)充高蛋白高脂肪食品，必要時(shí)可適當(dāng)補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)。COPD營(yíng)養(yǎng)支持療效受多方面因素的影響，包括治療周期的長(zhǎng)短及時(shí)機(jī)、病情的嚴(yán)重程度及患者對(duì)治療的反應(yīng)等。

4.2運(yùn)動(dòng)鍛煉適度的運(yùn)動(dòng)一直被視為營(yíng)養(yǎng)支持治療的關(guān)鍵補(bǔ)充之一，通過運(yùn)動(dòng)鍛煉可以有效促進(jìn)合成代謝，全面增加非脂肪群的比例量，有效改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)〔38〕。有研究〔39〕表明運(yùn)動(dòng)可能使COPD患者氧化應(yīng)激壓力增加，造成對(duì)細(xì)胞的破壞，不利于患者康復(fù)，因此在進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉時(shí)必須適度。

4.3抗感染藥物N-乙酰半胱氨酸有抗氧化作用，有降低氧化應(yīng)激的療效?？寡趸瘷C(jī)制包括補(bǔ)充肝細(xì)胞中的谷胱甘肽池、清除具有組織損傷能力的羥自由基和脂肪酰羥基過氧化物、參與氧化應(yīng)激基因表達(dá)的調(diào)控、清除自由基等〔40〕。有研究者〔41〕認(rèn)為減少蛋白酶體可能為治療靶點(diǎn)之一，但這種想法尚未有統(tǒng)一結(jié)論。臨床使用吸入性糖皮質(zhì)激素能有效改善呼吸癥狀，并有一定抗炎效果。

4.4其他輔助措施在給予營(yíng)養(yǎng)支持的基礎(chǔ)上，采取無(wú)創(chuàng)正壓通氣可有效增加患者體重，可能與患者呼吸做功較少有關(guān)，給予患者氧療也有利于減輕癥狀〔42〕。適當(dāng)補(bǔ)充 Omega-3 多元不飽和脂肪酸也可增加COPD患者的非脂肪群〔43〕，幫助改善呼吸肌肌力。

綜上，營(yíng)養(yǎng)不良是COPD的一種較為多見并發(fā)癥，能導(dǎo)致患者活動(dòng)耐力和肺功能下降〔44〕，造成再入院率及病死率提高。造成營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)病機(jī)制是多方面的，采取綜合干預(yù)，包括常規(guī)治療、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練及營(yíng)養(yǎng)支持治療等綜合治療可能會(huì)獲得更好的臨床效果。

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〔2013-12-14修回〕

(編輯王一涵)

通訊作者：李承紅(1960-)，女，主任醫(yī)師，教授，主要從事慢性阻塞性肺病的診斷和治療及肺部感染性疾病與睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的研究。

中圖分類號(hào)〔〕R563.3〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2016)01-0242-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.110