老年慢性粒細(xì)胞白血病慢性期患者酪氨酸激酶抑制劑治療進(jìn)展

黃　林　石慶之

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，江西　南昌　330006)

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老年慢性粒細(xì)胞白血病慢性期患者酪氨酸激酶抑制劑治療進(jìn)展

黃林石慶之

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，江西南昌330006)

髓樣白血??；酪氨酸激酶抑制劑

慢性粒細(xì)胞白血病(CML)是一種起源于造血干細(xì)胞的惡性疾病，以費(fèi)城染色體(Ph)和(或)BCR-ABL融合基因?yàn)樘卣鳌＠野彼峒っ敢种苿?TKIs)的應(yīng)用，使CML慢性期(CML-CP)患者幾乎可達(dá)到一般人群預(yù)期壽命〔1〕。然而,大多數(shù)CML-CP患者需要終身服藥。對于老年或TKIs治療下逐漸步入老年的CML-CP人群，管理將變得更加復(fù)雜。迄今為止,第一代TKIs伊馬替尼(IM)和第二代TKIs 尼洛替尼、 達(dá)沙替尼(DAS)已被大多數(shù)國家批準(zhǔn)為CML-CP一線治療藥物。本文綜述這些藥物在老年CML-CP患者的不同療效、安全性及其優(yōu)化管理。

1　IM

1.1療效Gugliotta等〔2〕對559例IM一線治療的CML-CP患者資料(中位隨訪60個(gè)月)進(jìn)行分析?；颊咧形荒挲g為52歲，分為2組，老年組(≥65歲，n=115)和年輕組(< 65歲,n=444)。兩組患者到達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCyR)和主要分子學(xué)緩解(MMR)的中位時(shí)間分別為6、12個(gè)月。老年組與年輕組CCyR(87%：88%)、 MMR(85%：85%)相似，但無事件生存率(EFS)(55%：67%)、無進(jìn)展生存率(PFS)(62%：78%)和總體生存率(OS)(75%：89%)較差，考慮與老年組在達(dá)完全血液學(xué)緩解(CHR)時(shí)死亡率高(15%：3%,P<0.000 1)有關(guān)。一旦去除這些與進(jìn)展無關(guān)死亡(癡呆、肺栓塞、出血性事件)，生存預(yù)后無明顯差異。結(jié)果表明,老年CML-CP患者獲得同年輕人一樣的療效。Sánchez-Guijo等〔3〕研究發(fā)現(xiàn)IM治療12個(gè)月，老年患者(中位年齡為77歲)CCyR和MMR同年輕人群相似，分別為72%和55%。Latagliata等〔4〕隨訪6年內(nèi)IM治療的117例CML患者(中位年齡為58.5歲)，其中40例(34%)≥65歲。 老年組比年輕組存在更多伴隨疾病(85%：50%)，服用更多伴隨藥物(85%：43 %)。隨訪中發(fā)現(xiàn)：老年患者發(fā)生更頻繁的3～4級血液學(xué)毒性(25%：9%，P=0.02)和3～4級非血液學(xué)毒性(28%：10%，P=0.017)，導(dǎo)致高的IM減量(P=0.001)和中止(P=0.009)。研究〔5〕對211例CML-CP患者(>75歲)進(jìn)行回顧分析。93%患者存在一種或更多伴隨疾病，37%患者存在3種或更多。中位觀察30個(gè)月，總體CHR、CCyR和MMR分別為90%、64%和47%。3～4級血液學(xué)和非血液學(xué)毒性分別為19%、21%，導(dǎo)致IM減量和中止率分別為45%、13%。這與Rousselot等〔6〕研究結(jié)果一致，提示老年CML-CP患者伴隨疾病流行率高，IM治療不良反應(yīng)多，程度嚴(yán)重，依從性差。而良好依從性對于獲得CCyR、MMR及長期生存至關(guān)重要〔7～9〕。所以，對于此類高風(fēng)險(xiǎn)患者，治療中應(yīng)密切監(jiān)測不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整用藥或給予對癥支持治療，良好管理伴隨疾病，提高依從性,以達(dá)最佳療效。

1.2間歇性IM治療(INTERIM)雖然老年患者在IM治療中獲得同年輕人可比的CCyR、MMR,但不良反應(yīng)多,依從性差，從而減少治療獲益。在這種情況下，提高患者耐受性而不影響治療獲益是重要的。研究〔10〕報(bào)道INTERIM在老年患者中，76例Ph染色體陽性，BCR-ABL融合基因陽性，年齡≥65歲，IM治療超過2年，持續(xù)的CCyR和MMR患者納入研究。INTERIM 方案為：1 w用藥/1 w不用藥(1～4 w)；2 w用藥/2 w不用藥(5～12 w)；1個(gè)月用藥/1個(gè)月不用藥(13 w及以后)。至少隨訪4年，13例(17%)失去CCyR和MMR，14例(18%)失去MMR。除1例失訪外，所有患者恢復(fù)持續(xù)IM治療后重新獲得CCyR、MMR。沒有患者進(jìn)展為加速、急變期或發(fā)生Ph染色體克隆異常、BCR-ABL突變。20例基線存在IM不良反應(yīng)，其中11例在INTERIM方案治療下不良反應(yīng)(液體潴留、皮膚紅斑、肌肉疼痛等)消失。間歇性治療雖未使患者獲得最佳、最穩(wěn)定的緩解，但給老年病人,即使是沒有獲得深入分子學(xué)緩解者(不允許治療中止)提供一個(gè)備選治療方案。

1.3不良反應(yīng)大約33%老年患者由于IM不良反應(yīng)發(fā)生治療中斷,尤其是血液學(xué)毒性〔3〕。最常見非血液學(xué)毒性是淺表性水腫和胃腸道癥狀，其他還包括疲乏、皮疹、感染、心血管事件等，多發(fā)生在有伴隨疾病患者〔2～6〕。研究〔11〕表明：IM治療中充血性心力衰竭是罕見事件，多發(fā)生于老年人，先前存在糖尿病、冠心病、心律失常、心肌病和高血壓等可誘發(fā)。目前機(jī)制不明確，一般給予IM減量、停藥，利尿，控制液體入量可緩解癥狀，少數(shù)嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。因此，對存在相關(guān)伴隨疾病的老年患者，有必要在IM治療前及治療中仔細(xì)評估心臟狀況，嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)，根據(jù)情況隨時(shí)調(diào)整劑量及支持對癥治療。

2　尼洛替尼

2.1療效Saglio等〔12〕證實(shí)尼洛替尼比IM在新診斷CML-CP患者的優(yōu)越性。根據(jù)年齡亞組分析〔13〕顯示老年患者(≥65 歲)與年輕患者有相似的療效和安全性。老年患者在尼洛替尼300 mg/次，2次/d組和400 mg/次，2次/d組所占比例分別為36/282(13%),28/281(10%)，兩組基線2型糖尿病患者為8例(22%)和6例(21%)。兩組24個(gè)月CCyR分別為83%：68%(年輕患者87%：87%)；24個(gè)月MMR分別為72%：61%(年輕患者為71%：67%)。結(jié)果提示尼洛替尼300 mg/d，2次/d比400 mg/d，2次/d在新診斷CML-CP老年患者中反應(yīng)率(CCyR 和 MMR)高，不良反應(yīng)及治療中止少。Nicolini等〔14，15〕研究中，1 422例CML-CP患者(IM耐藥或不耐受)接受尼洛替尼400 mg/次，2次/d治療；452例患者(32%)年齡>60歲，包括165例(12%)患者年齡>70歲。3個(gè)年齡組(≤60,61～70,≥70歲)尼洛替尼的療效和安全性類似(≥70歲和≤60歲年齡組CCyR為31%：36%)。研究證實(shí)尼洛替尼對IM耐藥或不耐受老年CML-CP人群也是安全有效的。

2.2不良反應(yīng)尼洛替尼在老年患者中耐受良好，3～4級血液學(xué)毒性發(fā)生率低。血生化異常發(fā)生頻繁，包括脂肪酶、淀粉酶、血糖、膽紅素水平升高。然而，多為無癥狀一過性升高，胰腺炎、肝損害罕見，沒有患者因?yàn)楦哐侵兄怪委煛?3～15〕。尼羅替尼治療中觀察到心率校正的QT間期(QTc)延長。所以，對低血鉀、低血鎂、長QT綜合征等患者需慎用。先前有糖尿病、冠心病、高血壓、高膽固醇血癥患者接受尼洛替尼治療發(fā)展為周圍動脈硬化閉塞性疾病風(fēng)險(xiǎn)較高〔16,17〕。臨床醫(yī)生在給此類患者使用尼洛替尼治療時(shí)，應(yīng)該警惕周圍動脈硬化閉塞性疾病發(fā)生，一旦確診，應(yīng)永久停藥。

3　DAS

3.1療效Kantarjian等〔18〕證實(shí)在新診斷CML-CP患者中DAS比IM卓越的療效。根據(jù)年齡亞組分析〔19〕提示:DAS治療組,< 46歲(n=128)、46～65 歲(n=111)、>65歲(n=20)CCyR分別為88%、78%、85%；MMR分別為45%、47%和50%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。75%患者至少有1種伴隨疾病，50%至少有2種伴隨疾病。根據(jù)伴隨疾病亞組分析〔19〕顯示：有和無伴隨疾病患者12個(gè)月CCyR相似，然而，液體潴留在伴隨疾病患者中發(fā)生率更高。Breccia等〔20〕關(guān)于DAS治療125例IM耐藥或不耐受CML-CP患者(>65歲)研究發(fā)現(xiàn)：伴隨疾病和出現(xiàn)胸腔積液(PE)風(fēng)險(xiǎn)、藥物減少或暫停顯著相關(guān)(P<0.01)；提示治療前充分評估伴隨疾病，有助于識別高風(fēng)險(xiǎn)患者，以便更好地管理。

一項(xiàng)研究〔21〕納入125例未選擇的CML-CP(IM耐藥或不耐受)患者(>60歲)。在122例可評估患者中，CCyR為49.3%，MMR為31%；24和48個(gè)月OS分別為93.1%、 8.2%；3～4級PE、心包積液發(fā)生率為8%；3～4級血液學(xué)和非血液學(xué)毒性發(fā)生率為31.2%、72.2%；DAS 100 mg/d和140 mg/d患者3～4級血液學(xué)毒性發(fā)生率為20%：50%(P=0.001)，導(dǎo)致藥物減量率為27%：88%(P<0.001)。因此，對于IM耐藥或不耐受患者老年人群，推薦達(dá)沙替尼劑量為100 mg/d。

3.2不良反應(yīng)PE是DAS治療中一種典型的非血液學(xué)不良反應(yīng)。先前的心臟疾病(房顫或CHR)、肺疾病(慢性阻塞性疾病、哮喘、肺炎)、自身免疫疾病、高血壓及高劑量DAS(140 mg/d)與PE發(fā)生顯著相關(guān)〔22,23〕。臨床中老年患者PE也是易于管理的：包括減少DAS劑量或停藥，使用糖皮質(zhì)激素、利尿劑,只在嚴(yán)重情況下行胸腔穿刺抽液或引流術(shù)。對DAS治療中出現(xiàn)呼吸困難、疲乏、水腫等癥狀時(shí)，醫(yī)生應(yīng)警惕肺動脈高壓的可能。一旦肺動脈高壓確診，DAS應(yīng)永久終止，轉(zhuǎn)向其他TKIs治療〔24,25〕。此外，有出血病史或服用抗血小板或抗凝藥物患者在DAS治療中出血風(fēng)險(xiǎn)升高〔26,27〕。

4　伯舒替尼和納替尼

研究〔28〕提示：伯舒替尼治療中不良事件(腹瀉、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高)老年(39%)比年輕患者(22%)發(fā)生率更高。最少隨訪24個(gè)月后，老年和年輕患者停藥率為57% vs 35%(P=0.023)，影響獲得CCyR和MMR。最近研究〔29,30〕發(fā)現(xiàn)納替尼治療中，先前有心血管危險(xiǎn)因素患者中出現(xiàn)較高的心血管閉塞的事件?？紤]到老年人群中較高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),目前未批準(zhǔn)納替尼用于老年CML-CP患者的一線治療。

綜上，IM、尼洛替尼及DAS在老年CML-CP患者可獲得與年輕人媲美的緩解率，故應(yīng)積極鼓勵(lì)老年病人應(yīng)用TKIs治療。但老年患者伴隨疾病流行率高，TKIs治療中不良反應(yīng)多，藥物減量、中止率較高，依從性差，減少治療獲益。此外，伴隨疾病帶來伴隨用藥，藥物相互作用影響TKIs代謝。依從性和藥物代謝決定TKIs血漿濃度；而TKIs血漿濃度和治療反應(yīng)直接相關(guān)。為提高老年患者TKIs耐受性及依從性，國外學(xué)者進(jìn)行了INTERIM探索，給老年患者,即使是沒有獲得深入的分子學(xué)緩解患者(不允許治療中止)提供了一個(gè)備選治療方案。DAS和尼洛替尼在CML-CP患者中均顯示比IM卓越的療效，可作為CML-CP一線治療或IM治療失敗后選擇。值得注意的是，BCR-ABL及其位點(diǎn)突變不同，TKIs的選擇也不同。對于V299L、T315A、F317L/V/I/C突變，尼洛替尼比DAS更有效〔31〕。在Y253H、E255K/V、F359V/C/I 突變中，DAS可能比尼洛替尼更有效〔32〕。3種藥物有著相對特殊的作用靶點(diǎn)和不良反應(yīng)。因此，有必要對患者伴隨疾病、位點(diǎn)突變等進(jìn)行綜合評估，選擇適當(dāng)?shù)腡KIs治療，良好管理高風(fēng)險(xiǎn)患者，密切監(jiān)測不良反應(yīng)，提高依從性，以達(dá)最佳療效。由于伯舒替尼在老年患者中較高的胃腸道反應(yīng)、肝酶升高毒性和尼洛替尼高的心血管閉塞事件，目前暫未批準(zhǔn)用于CML-CP一線治療，有待更多的臨床試驗(yàn)來了解其療效及安全性。

TKIs的出現(xiàn)，使大量CML-CP患者有機(jī)會步入老年。然而，在大多數(shù)CML-CP患者研究中,納入對象的中位年齡為50歲左右，相對年輕。而且，多數(shù)臨床試驗(yàn)嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)排外大量存在伴隨疾病患者。目前關(guān)于老年人群TKIs治療耐受性,伴隨疾病對治療影響等信息是稀缺的，急需進(jìn)一步的多中心臨床試驗(yàn)來探索老年CML-CP治療。

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〔2015-05-29修回〕

(編輯苑云杰/王一涵)

石慶之(1957-)，女，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事慢性粒細(xì)胞白血病研究。

黃林(1989-)，女，在讀碩士，主要從事慢性粒細(xì)胞白血病研究。

R542

A

1005-9202(2016)17-4382-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.122