• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    原發(fā)縱隔的大B細(xì)胞淋巴瘤研究進(jìn)展

    2016-01-31 18:14:58任洪濤姜成毅鮑慧錚
    中國(guó)老年學(xué)雜志 2016年13期

    徐 娜 于 昊 李 娜 夏 洪 任洪濤 姜成毅 鮑慧錚

    (吉林省腫瘤醫(yī)院淋巴血液內(nèi)科,吉林 長(zhǎng)春 130021)

    ?

    原發(fā)縱隔的大B細(xì)胞淋巴瘤研究進(jìn)展

    徐娜于昊李娜夏洪任洪濤姜成毅鮑慧錚

    (吉林省腫瘤醫(yī)院淋巴血液內(nèi)科,吉林長(zhǎng)春130021)

    〔關(guān)鍵詞〕縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤;免疫表型;化療方案

    原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤(PMBL)的概念是二十世紀(jì)80年代提出的〔1〕,后在歐洲及美國(guó)淋巴瘤分類中認(rèn)為是彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的一個(gè)特殊亞型。PMBL大約占DLBCL的10%,特點(diǎn)為原發(fā)于前上縱隔,超過10 cm的大腫塊較常見,常伴有肺部、胸膜及心包的浸潤(rùn)〔2,3〕。PMBL 與結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤(HL)在臨床特征和生物學(xué)特征上相似〔4〕,目前仍沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

    1病理類型

    形態(tài)學(xué)上,PMBL 表現(xiàn)為大體積的腫瘤細(xì)胞彌漫增生,胞質(zhì)灰白或透亮,細(xì)胞核為圓形或卵圓形。有時(shí)可見腫瘤細(xì)胞有多形性的細(xì)胞核,與HL的里德-斯德伯格細(xì)胞(R-S)相似。腫瘤細(xì)胞周圍常有不同程度的纖維化和(或)硬化,膠原纖維將腫瘤細(xì)胞包繞并分隔〔5〕。

    2免疫表型

    PMBL的免疫組織化學(xué)特點(diǎn):瘤細(xì)胞表達(dá)B細(xì)胞抗原(CD20、CD19、CD22、CD79a)和B細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子〔B細(xì)胞系特異性激活蛋白(PAX)5、轉(zhuǎn)錄活化因子(BOB)1、轉(zhuǎn)錄因子(Oct)-3、程序性死亡受體(PD)1〕,而不表達(dá)免疫球蛋白(Ig)。多數(shù)病例表達(dá)CD30(表達(dá)較弱且不均勻)、干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)4/mum1、CD23,B淋巴細(xì)胞瘤基因(Bcl)-2表達(dá)較高為80%,部分表達(dá)Bcl-6,少數(shù)表達(dá)CD10〔3,6〕。PMBL的另一個(gè)特點(diǎn)是人白細(xì)胞抗原Ⅰ類或Ⅱ類分子的低表達(dá)。PMBL 同樣存在特異的染色體異常,其中包括9p24 染色體和2p15 染色體的增多,其中9p24 染色體涉及酪氨酸激酶(JAK)2基因的過表達(dá),它是編碼JAK/轉(zhuǎn)錄因子(STAT)細(xì)胞因子依賴的信號(hào)通路中的一個(gè)蛋白,可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存,2p15 染色體涉及原癌基因蛋白質(zhì)(c-REL)基因的擴(kuò)增,它編碼核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB家族成員之一,可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)并抑制凋亡及染色體1p、3p、13q、15q和17p的丟失。腫瘤細(xì)胞持續(xù)性激活NF-κB和JAK-STAT信號(hào)通路,導(dǎo)致細(xì)胞因子信號(hào)抑制物(SOCS)1失活突變〔7,8〕。這是PMBL的分子病理學(xué)特征。另外,在PMBL與縱隔結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤(NSCHL)之間,形態(tài)學(xué)和免疫表型存在一些交叉,基因表達(dá)譜也存在著交叉,PMBL的分子標(biāo)記與霍奇金里斯細(xì)胞(HRS)細(xì)胞系的表達(dá)譜非常相似,但卻不同于DLBCL。

    3預(yù)后因素

    關(guān)于PMBL的生存的報(bào)道很多,近來研究表明PMBL的預(yù)后要優(yōu)于DLBCL,另外,PMBL確診2年之后再次復(fù)發(fā)的患者明顯少于DLBCL〔2〕。淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)評(píng)分最初應(yīng)用于DLBCL,但在PMBL中的應(yīng)用價(jià)值還不是特別明確。IPI及根據(jù)年齡調(diào)整國(guó)際預(yù)后指數(shù)(AAIPI)對(duì)預(yù)測(cè)PMBL的價(jià)值有限,原因主要有:疾病年齡分布較為年輕,病變局限在縱隔,50%病例為IPI低分〔9〕。De Sanctis等〔10〕治療85例PMBL患者,發(fā)現(xiàn)IPI低?;蚋呶?duì)氨甲喋呤(MTX)+阿霉素(ADM)+環(huán)磷酰胺(CTX)+長(zhǎng)春新堿(VCR)+潑尼松+博來霉素(BLM)(MACOP-B)+受累野放射治療(IFRT)方案治療的療效是有差別的,其中IPI 0~1的總生存期(OS)及無進(jìn)展生存期(PFS)分別為96%和90%,明顯好于IPI 2~3的73%及67%,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。一項(xiàng)多中心的回顧性研究發(fā)現(xiàn)影響OS的不良預(yù)后因素包括增加的年齡、男性、一般狀態(tài)差、更高的分期及是否誘導(dǎo)化療〔11〕。不同組織對(duì)不良預(yù)后因素的判斷也有所不同,有研究〔2〕認(rèn)為不良因素包括年齡大于40歲,乳酸脫氫酶(LDH)高于正常上限2倍,體力狀況分期標(biāo)準(zhǔn)(PS)>2。研究〔10〕認(rèn)為不良因素包括男性、更晚的分期及更差的身體狀態(tài)。而Rieger等〔12〕做了一項(xiàng)探索PMBL和DLBCL預(yù)后因素的前瞻性研究,發(fā)現(xiàn)患者預(yù)后與利妥昔單抗(RTX)的使用、AAIPI及大腫塊相關(guān)。

    4治療

    4.1治療方案PMBL患者不常見,目前仍缺乏大型前瞻性研究確定最佳治療方法,現(xiàn)如今的治療方案包括CTX+VCR+ADM+潑尼松(CHOP)方案、類CHOP樣方案及三線的多藥化療方案。對(duì)于早期及晚期的PMBL患者,RTX聯(lián)合化療可顯著提高完全緩解率及生存率。Hamlin等〔9〕回顧性分析141例PMBL患者,發(fā)現(xiàn)CHOP或CHOP樣方案無論無病生存率(EFS)還是OS均顯著低于劑量密集的CHOP+重組人粒細(xì)胞刺激因子支持(NHL)-15及大劑量藥物化療(HDT)/自體干細(xì)胞移植(ASCT)方案,其中NHL-15方案可獲得最長(zhǎng)的OS。Lazzarino等〔13〕治療30例PMBL 患者,CHOP方案的完全緩解率為36%,而MACOP-B 或依托鉑苷(VP-16)+ADM+CTX+VCR+潑尼松+BLM(VACOP-B)方案的完全緩解率為73%。結(jié)果顯示三代化療方案的治療效果優(yōu)于一線化療方案CHOP。有研究〔10〕回顧性分析426 例確診的PMBL 患者,得出就生存率而言,三代化療較一線化療更具優(yōu)越性,但仍需隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)來確定〔11〕。RTX的應(yīng)用很大程度上改善了患者的預(yù)后,有學(xué)者對(duì)比RTX+CHOP(R-CHOP)方案與CHOP方案的預(yù)后,5年的無進(jìn)展生存和總生存R-CHOP方案明顯更好,達(dá)到80%和89%,而CHOP方案只有47%和69%,兩者間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔14〕。有研究〔15〕同樣證明應(yīng)用RTX能提高PMBL的完全緩解率,延長(zhǎng)患者的EFS,但OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過對(duì)比De Sanctis等〔10〕與Zinzani等〔11〕的研究數(shù)據(jù)不難看出第三代化療方案加或不加RTX對(duì)生存的影響不大。以色列學(xué)者〔16〕回顧性比較分析1985~2009年95 例PMBL 患者使用VACOP-B 方案和CHOP-21 方案及都加用RTX后5 年的PFS和OS,得出VACOP-B 方案優(yōu)于CHOP-21 方案。而均加用RTX后這種優(yōu)勢(shì)就沒有了,兩者R-VACOP-B 和R-CHOP-21 PFS 及OS 之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔16〕。近來一項(xiàng)回顧性分析〔11〕比較97例Ⅰ~Ⅱ期PMBL患者應(yīng)用R-CHOP、RTX+CTX+ADM+VCR+地塞米松(R-HCVAD)及RTX+VP-16+ADM+VCR+CTX+潑尼松(R-EPOCH)方案治療效果,其中R-EPOCH方案患者接受放療(RT)的概率最低,結(jié)果為R-HCVAD方案的PFS最高,R-EPOCH的PFS最低,原因可能與該組未接受RT的患者較多所致。日本學(xué)者〔17〕回顧性分析345例初治的PMBL患者,劑量調(diào)整的R-EPOCH(R-DA-EPOCH)方案無論P(yáng)FS還是OS均最高,可以獲得良好的治療效果,其次為HDT/ASCT方案,而CHOP方案無論是PFS或是OS均為最差。

    4.2放療Zinzani等〔18〕治療89例PMBL患者,治療方法為給予MACOP-B 后行縱隔IFRT,化療后26%的患者達(dá)到了完全緩解(CR),66%的患者達(dá)到了部分緩解(PR),RT后這些PR患者中93%達(dá)到了CR,總的CR率達(dá)到了88%,而這些患者9年OS為86%,無復(fù)發(fā)生存時(shí)間(RFS)為91%,由此可見RT能顯著提高CR率。一項(xiàng)回顧性的多中心研究〔11〕同樣證實(shí)這一點(diǎn),426例PMBL患者接受化療(包括CHOP或CHOP樣方案,第三代化療方案及大劑量的化療),PR患者接受IFRT,化療后三種方案的CR率分別為49%、51%及53%,而RT后三組患者CR率則達(dá)到了61%、79%及75%。此外,化療+IFRT能顯著改善患者的生存〔11〕。與單純化療相比,化療+IFRT的患者PFS明顯延長(zhǎng),對(duì)于具有高危因素的PMBL患者,化療后ASCT后在給予放射治療也能顯著提高OS及PFS水平。即使在RTX注射液(美羅華)問世之后,RT的作用仍是不可取代的。有研究〔17〕報(bào)道6個(gè)周期的三代化療方案+美羅華的CR率為44%,12個(gè)周期后CR率為62%,而接受RT之后的CR率則達(dá)到80%,生存也是明顯獲益的。但Giri等〔19〕回顧性分析應(yīng)用美羅華后RT的作用數(shù)據(jù)表明放療對(duì)OS的影響不大,其中RT組5年OS為82.5%,非RT組5年OS為78.6%,造成這一結(jié)果的原因可能是美羅華降低了RT的好處,特別是那些化療后達(dá)到正電子發(fā)射斷層掃描(PET)CR的患者。這一研究的缺點(diǎn)是回顧性的,并未對(duì)危險(xiǎn)度分析。Aviles等〔20〕做了一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究,124例經(jīng)化療后達(dá)到CR的PMBL患者隨機(jī)分為2組,一組行IFRT,另外一組作為對(duì)照組,結(jié)果表明RT組的PFS及OS均明顯優(yōu)于對(duì)照組,分別為72% vs 20%,72% vs 31%,可見RT明顯提高了患者的遠(yuǎn)期療效。

    4.3PET-計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)對(duì)放療的作用一項(xiàng)回顧性分析〔21〕報(bào)道59例PMBL患者R-CHOP方案化療后被分為兩組,一組為PET陰性的患者繼續(xù)觀察,另一組為PET陽(yáng)性患者接受放射治療,兩組5年的OS無明顯差別,原因可能為PET陽(yáng)性患者治療后縱隔內(nèi)大腫塊為壞死,并沒有腫瘤。研究〔21〕發(fā)現(xiàn)R-化療+放療方案治療結(jié)束后PET評(píng)分高低對(duì)患者的預(yù)后有影響,PET評(píng)分1~3分的PFS及OS要明顯優(yōu)于PET評(píng)分為4~5分的患者,分別為99% vs 68%及100% vs 83%??梢奝ET陽(yáng)性不意味著一定有腫瘤,對(duì)于獲得高PET評(píng)分的患者可能更有意義。此外,斯隆-凱特琳癌癥紀(jì)念中心(MSKCC)〔22〕在2010 年美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)道其進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)中,使用劑量密集的R-CHOP-異環(huán)磷酰胺(IFO)+卡鉑(CBP)+VP-16(ICE)同時(shí)取得較高的PFS 及OS。其中R-CHOP-ICE 方案為使用4 個(gè)周期的R-CHOP-14 方案,并用ICE方案鞏固3 個(gè)周期。在這項(xiàng)含有54 例PMBL 患者的回顧性研究中,使用R-CHOP-ICE 方案獲得較好的治療效果,3 年的PFS及OS 分別為78% 和88%。目前大家也在嘗試用一些更強(qiáng)的方案,希望達(dá)到和加用放療相似的結(jié)果,從而減少縱隔放療導(dǎo)致的第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)及對(duì)心血管系統(tǒng)的損害,但目前仍缺乏前瞻性研究的結(jié)果。目前美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦的一線治療方案包括:6×RCHOP+RT,6×DA-EPOCH-R(若有殘存病灶可加做放療),4×RCHOP+3×ICE±RT。對(duì)于放療的作用仍有爭(zhēng)議,若治療后PET結(jié)果陰性,且發(fā)病時(shí)無大腫塊的患者,可以考慮觀察。

    4.4ASCT治療有研究〔23〕表明應(yīng)用ASCT對(duì)于那些首次治療緩解的患者療效比較好,而對(duì)于復(fù)發(fā)難治的患者療效要差。Hamlin等〔9〕回顧性分析141例初治PMBL患者,其中一線ASCT的患者EFS與第三代化療方案相當(dāng),明顯優(yōu)于CHOP及CHOP樣方案,但OS較第三代化療方案差。Rodríguez等〔24〕治療71例具有高危因素的PMBL患者,根據(jù)西班牙淋巴瘤和骨髓移植研究組(GEL-TAMO)的經(jīng)驗(yàn),誘導(dǎo)化療后給予ASCT作為一線治療方法,移植前49%的患者達(dá)到CR,32%的患者PR,18%誘導(dǎo)化療失敗,移植后75%達(dá)到CR。移植前達(dá)到CR的患者4年的OS、PFS分別為84%、81%。而誘導(dǎo)化療失敗(PR和難治)的患者則分別為49%、42%,明顯劣于前者,另外,首次誘導(dǎo)化療PR患者的預(yù)后要明顯優(yōu)于難治的患者,所以高危或初次誘導(dǎo)化療PR的患者鼓勵(lì)A(yù)SCT作為一線治療,難治性患者預(yù)后很差,需嘗試其他途徑。

    4.5新型藥物目前的新型藥物包括抗CD35單抗藥(SGN-35),它是通過一種在血漿中穩(wěn)定的連接體連接CD30單抗與強(qiáng)效的抗微管藥物(MMAE)組成的抗體-藥物耦聯(lián)物。SGN-35通過選擇性地與CD30陽(yáng)性細(xì)胞結(jié)合、細(xì)胞內(nèi)化及釋放MMAE來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。JAK-STAT 信號(hào)通路抑制劑,Incyte 公司生產(chǎn)的選擇性JAK2 抑制劑INCB18424 對(duì)于該病的治療有重要的作用,但目前仍缺乏臨床數(shù)據(jù)。另外抗PD-1抗體及CD19-嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(CAR-T)均可能成為PMBL有效的治療方法。綜上,對(duì)于PMBL 患者治療,目前仍沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,CHOP方案的療效仍不是特別令人滿意,DA-EPOCH方案及其他的一些第三代治療方案還是具有明顯優(yōu)勢(shì)的,RTX結(jié)合上述方案是提高療效的一個(gè)治療選擇,RT對(duì)于改善局部的控制率是有好處的,但仍需要隨機(jī)分組研究,特別是在美羅華時(shí)代,是否需要加RT,仍需要進(jìn)一步探索。ASCT作為一線治療對(duì)于高?;颊呤强梢钥紤]應(yīng)用的,但目前仍缺乏隨機(jī)分組的前瞻性研究去加以證實(shí)。PMBL的預(yù)后要優(yōu)于DLBCL,IPI仍有很大的局限性。

    5參考文獻(xiàn)

    1Lichtenstein AK, Levine A, Taylor CR,etal.Primary mediastinal lymphoma in adults〔J〕.Am J Med,1980;68(4):509-14.

    2Savage KJ,Al-Rajhi N,Voss N,etal.Favorable outcome of primary mediastinal large B-cell lymphoma in a single institution:the British Columbia experience〔J〕.Ann Oncol,2006;17(1):123-30.

    3Pileri SA, Zinzani PL, Gaidano G,etal.Pathobiology of primary mediastinal B-cell lymphoma〔J〕.Leuk Lymphoma,2003;44(Suppl 3):S21-6.

    4Savage KJ, Monti S, Kutok JL,etal.The molecular signature of mediastinal large B-cell lymphoma diff ers from that of other diff use large B-cell lymphomas and shares features with classical Hodgkin lymphoma〔J〕.Blood,2003;102(12):3871-9.

    5Carbone A, Gloghini A, Aiello A,etal.B-cell lymphomas with features intermediate between distinct pathologic entities.From pathogenesis to pathology〔J〕.Hum Pathol,2010;41(5):621-31.

    6Pileri SA, Gaidano G, Zinzani PL,etal.Primary mediastinal B-cell lymphoma:high frequency of BCL-6 mutations and consistent expression of the transcription factors OCT-2, Bob 1 and PU 1 in th e absence of immunoglobulins〔J〕.Am J Pathol,2003;162(1):243-53.

    7Melzner I, Bucur AJ, Brüderlein S,etal.Biallelic mutation of SOCS-1 impairs JAK2 degradation and sustains phospho-JAK2 action in the MedB-1 mediastinal lymphoma line〔J〕.Blood,2005;105(6):2535-42.

    8Bhatt VR,Mourya R,Shrestha R,etal.Primary mediastinal large B-cell lymphoma〔J〕.Cancer Treat Rev,2015;41(6):476-85.

    9Hamlin PA, Portlock CS, Straus DJ,etal.Primary mediastinal large B-cell lymphoma:optimal therapy and prognostic factor analysis in 141 consecutive patients treated at Memorial Sloan Kettering from 1980 to 1999〔J〕.Br J Haematol,2005;130(5):691-9.

    10De Sanctis V,Finolezzi E,Osti MF,etal.MACOP-B and involved-field radiotherapy is an effective and safe therapy for primary mediastinal large B cell lymphoma〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008;72(4):1154-60.

    11Zinzani PL,Martelli M,Bertini M,etal.Induction chemotherapy strategies for primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis:a retrospective multinational study on 426 previously untreated patients〔J〕.Haematologica,2002;87(12):1258-64.

    12Rieger M,Osterborg A,Pettengell R,etal.Primary mediastinal B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab:results of the mabthera international trial group study〔J〕.Ann Oncol,2011;22(3):664-70.

    13Lazzarino M,Orlandi E,Paulli M,etal.Primary mediastinal B-cell lymphoma with sclerosis:an aggressive tumor with distinctive clinical and pathologic features〔J〕.J Clin Oncol,1993;11(12):2306-13.

    14Vassilakopoulos TP,Pangalis GA,Katsigiannis A,etal.Rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone with or without radiotherapy in primary mediastinal large B-cell lymphoma:the emerging standard of care〔J〕.The Oncologist,2012;17(2):239-49.

    15Aoki T,Izutsu K,Suzuki R,etal.Prognostic significance of pleural or pericardial effusion and the implication of optimal treatment in primary mediastinal large B-cell lymphoma:a multicenter retrospective study in Japan〔J〕.Haematologica,2014;99(12):1817-25.

    16Avigdor A, Sirotkin T, Kedmi M,etal.The impact of R-VACOP-Band interim FDG-PET/CT on outcome in primary mediastinal large B cell lymphoma〔J〕.Ann Hematol,2014;93(8):1297-304.

    17Zinzania PL,Stefoni V,Finolezzi E,etal.Rituximab combined with MACOP-B or VACOP-B and radiation therapy in primary mediastinal large B-cell lymphoma:a retrospective study〔J〕.Clin Lymphoma Myeloma,2009;9(5):381-5.

    18Zinzani PL,Martelli M,Bendandi M,etal.Primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis:a clinical study of 89 patients treated with MACOP-B chemotherapy and radiation therapy〔J〕.Haematologica,2001;86(2):187-91.

    19Giri S,Bhatt VR,Pathak R,etal.Role of radiation therapy in primary mediastinal large B-cell lymphoma in rituximab era:a US population-based analysis〔J〕.Am J Hematol,2015;90(11):1052-4.

    20Aviles A,Neri N,Fernández R,etal.Randomized clinical trial to assess the efficacy of radiotherapy in primary mediastinal large B-lymphoma〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012;83(4):1227-31.

    21Martelli M,Ceriani L,Zucca E,etal.[18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts survival after chemoimmunotherapy for primary mediastinal large B-cell lymphoma:results of the International Extranodal Lymphoma Study Group IELSG-26 Study〔J〕.J Clin Oncol,2014;32(17):1769-75.

    22Moskowitz C,Hamlin PA,Maragulia J,etal.Sequential dose-dense RCHOP followed by ICE consolidation(MSKCC protocol 01-142) without radiotherapy for patients with primary mediastinal large B cell lymphoma〔J〕.Blood,2010;116(21):187-8.

    23Sehn LH,Antin JH,Shulman LN,etal.Primary diffuse large B-cell lymphoma of the mediastinum:outcome following high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic cell transplantation〔J〕.Blood,1998;91(2):717-23.

    24Rodríguez J,Conde E,Gutiérrez A,etal.Primary mediastinal large cell lymphoma (PMBL):frontline treatment with autologous stem cell transplantation (ASCT).The GEL-TAMO experience〔J〕.Hematol Oncol,2008;26(3):171-8.

    〔2015-03-11修回〕

    (編輯苑云杰/王一涵)

    通訊作者:鮑慧錚(1969-),女,博士,主任醫(yī)師,主要從事淋巴血液研究。

    〔中圖分類號(hào)〕R733.1

    〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

    〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)13-3338-04;

    doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2016.13.119

    第一作者:徐娜(1981-),女,主治醫(yī)師,主要從事淋巴血液研究。

    欧美乱色亚洲激情| 成人鲁丝片一二三区免费| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 看片在线看免费视频| 手机成人av网站| 色在线成人网| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 国产av一区在线观看免费| 亚洲欧美激情综合另类| 最近最新中文字幕大全免费视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 我要搜黄色片| 国产主播在线观看一区二区| 国产成+人综合+亚洲专区| 9191精品国产免费久久| 日日夜夜操网爽| 欧美日本视频| 中文字幕av成人在线电影| 久久久久久久久大av| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产欧美日韩一区二区精品| 久久精品91无色码中文字幕| 国产午夜精品论理片| 欧美国产日韩亚洲一区| 男插女下体视频免费在线播放| 欧美日韩乱码在线| 免费看十八禁软件| 中亚洲国语对白在线视频| 免费观看人在逋| 久久久久久大精品| 国产三级黄色录像| 在线免费观看的www视频| 不卡一级毛片| 草草在线视频免费看| 一个人免费在线观看电影| 国产美女午夜福利| 亚洲午夜理论影院| 亚洲成人精品中文字幕电影| 亚洲av电影在线进入| 在线观看日韩欧美| 日日夜夜操网爽| 最近最新中文字幕大全电影3| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 国产一级毛片七仙女欲春2| 婷婷六月久久综合丁香| 夜夜爽天天搞| 在线播放国产精品三级| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲乱码一区二区免费版| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 国产麻豆成人av免费视频| 99精品在免费线老司机午夜| 欧美+亚洲+日韩+国产| 日韩欧美在线乱码| 精品一区二区三区人妻视频| 国产精品三级大全| 国内精品久久久久久久电影| 搡老熟女国产l中国老女人| 日韩精品青青久久久久久| 国产av不卡久久| 日韩欧美精品免费久久 | 精品一区二区三区视频在线 | 长腿黑丝高跟| 男人的好看免费观看在线视频| 精品久久久久久成人av| 在线观看66精品国产| av欧美777| а√天堂www在线а√下载| 国产成人欧美在线观看| 在线观看舔阴道视频| 嫩草影视91久久| 成年女人永久免费观看视频| 成年免费大片在线观看| 伊人久久精品亚洲午夜| 黄色女人牲交| 日韩欧美精品免费久久 | 在线观看66精品国产| 婷婷六月久久综合丁香| 亚洲av免费高清在线观看| 国产综合懂色| 麻豆久久精品国产亚洲av| 中文字幕人妻丝袜一区二区| bbb黄色大片| 免费人成在线观看视频色| 国产视频一区二区在线看| a级毛片a级免费在线| 久久香蕉国产精品| 一进一出抽搐动态| 日韩欧美在线乱码| 美女大奶头视频| 极品教师在线免费播放| 亚洲av不卡在线观看| 日本熟妇午夜| 免费av毛片视频| 久久精品91蜜桃| 亚洲激情在线av| 日韩高清综合在线| 九色国产91popny在线| 全区人妻精品视频| 成年女人永久免费观看视频| 99久久精品国产亚洲精品| 日韩欧美在线乱码| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 男人的好看免费观看在线视频| 国产色爽女视频免费观看| 成人特级黄色片久久久久久久| 久久久久久久久久黄片| 欧美激情久久久久久爽电影| 色吧在线观看| 日韩有码中文字幕| 日韩欧美在线乱码| 精品国产三级普通话版| 日韩欧美精品免费久久 | 九九在线视频观看精品| 国产免费av片在线观看野外av| 免费电影在线观看免费观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 69av精品久久久久久| 黄片大片在线免费观看| 精品欧美国产一区二区三| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 性欧美人与动物交配| 高清在线国产一区| 亚洲av成人精品一区久久| 中文字幕av在线有码专区| 怎么达到女性高潮| 在线国产一区二区在线| 欧美最新免费一区二区三区 | 国产午夜精品论理片| 熟女电影av网| 校园春色视频在线观看| 丝袜美腿在线中文| 国产单亲对白刺激| 国产探花极品一区二区| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 俺也久久电影网| 欧美丝袜亚洲另类 | 国产私拍福利视频在线观看| 免费搜索国产男女视频| 国产成人欧美在线观看| 天天一区二区日本电影三级| 无遮挡黄片免费观看| 国产精品三级大全| 一本久久中文字幕| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美 | 有码 亚洲区| av女优亚洲男人天堂| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 又紧又爽又黄一区二区| 午夜福利18| 黄色视频,在线免费观看| 日韩有码中文字幕| 美女被艹到高潮喷水动态| 日韩免费av在线播放| 国产黄片美女视频| 波多野结衣高清无吗| 黄片小视频在线播放| 色播亚洲综合网| 操出白浆在线播放| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲av成人精品一区久久| 757午夜福利合集在线观看| 亚洲中文字幕日韩| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲精品色激情综合| 露出奶头的视频| 成人午夜高清在线视频| 一本一本综合久久| 亚洲久久久久久中文字幕| 亚洲一区二区三区不卡视频| 国产免费一级a男人的天堂| 一区福利在线观看| 69av精品久久久久久| 久久草成人影院| 中文资源天堂在线| 99国产极品粉嫩在线观看| 久久精品综合一区二区三区| tocl精华| 亚洲avbb在线观看| 色综合婷婷激情| www日本黄色视频网| 久久亚洲精品不卡| 亚洲内射少妇av| 亚洲性夜色夜夜综合| 18美女黄网站色大片免费观看| 美女高潮的动态| 免费人成在线观看视频色| 欧美区成人在线视频| avwww免费| av在线天堂中文字幕| 美女 人体艺术 gogo| 香蕉久久夜色| 香蕉av资源在线| 可以在线观看的亚洲视频| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 国产精品久久久久久精品电影| 麻豆国产av国片精品| 久久久久免费精品人妻一区二区| 99热只有精品国产| 久久草成人影院| 日本黄色视频三级网站网址| 久久6这里有精品| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产乱人视频| 一本久久中文字幕| 亚洲欧美日韩东京热| 美女黄网站色视频| 亚洲欧美精品综合久久99| 在线观看免费视频日本深夜| 99国产综合亚洲精品| 精品日产1卡2卡| 麻豆久久精品国产亚洲av| 一夜夜www| 两个人看的免费小视频| 搡老岳熟女国产| 精品欧美国产一区二区三| 国产亚洲精品一区二区www| 国产主播在线观看一区二区| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产午夜精品论理片| 久久中文看片网| 国内精品久久久久久久电影| 熟女电影av网| 国产精品女同一区二区软件 | 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲av第一区精品v没综合| 好男人在线观看高清免费视频| 欧美黄色淫秽网站| 99热这里只有是精品50| 精品一区二区三区人妻视频| 国产三级在线视频| 男女床上黄色一级片免费看| 天天添夜夜摸| 久久九九热精品免费| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 波多野结衣巨乳人妻| 又紧又爽又黄一区二区| 精品国产三级普通话版| 无人区码免费观看不卡| 日韩中文字幕欧美一区二区| 日本a在线网址| 国产在线精品亚洲第一网站| 欧美在线黄色| x7x7x7水蜜桃| 国产99白浆流出| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲在线观看片| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 高清毛片免费观看视频网站| 欧美日韩国产亚洲二区| 岛国视频午夜一区免费看| 在线看三级毛片| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲国产精品成人综合色| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 久久久久久久午夜电影| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 亚洲一区二区三区不卡视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 精品久久久久久久毛片微露脸| 青草久久国产| 日韩欧美国产在线观看| 国产精品1区2区在线观看.| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 欧美性感艳星| 国产亚洲欧美98| 18+在线观看网站| 国产野战对白在线观看| 亚洲美女视频黄频| 国产男靠女视频免费网站| 天堂√8在线中文| 亚洲五月婷婷丁香| 色尼玛亚洲综合影院| 欧美乱色亚洲激情| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 日日干狠狠操夜夜爽| 最新在线观看一区二区三区| 日韩欧美在线乱码| 色在线成人网| 午夜亚洲福利在线播放| 欧美一级毛片孕妇| 伊人久久精品亚洲午夜| www日本黄色视频网| 嫩草影院入口| 日韩欧美国产在线观看| 一区二区三区激情视频| 天堂√8在线中文| 欧美日韩一级在线毛片| 99久久精品一区二区三区| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 尤物成人国产欧美一区二区三区| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 欧美日韩一级在线毛片| 精品国产超薄肉色丝袜足j| a级毛片a级免费在线| 两个人看的免费小视频| 亚洲激情在线av| 国产单亲对白刺激| 国产三级中文精品| 日韩亚洲欧美综合| 亚洲成人免费电影在线观看| 我要搜黄色片| 9191精品国产免费久久| 久久香蕉国产精品| 免费人成在线观看视频色| 香蕉av资源在线| 成人亚洲精品av一区二区| 国产爱豆传媒在线观看| 亚洲午夜理论影院| 久久香蕉国产精品| 国产av麻豆久久久久久久| 欧美黄色片欧美黄色片| xxx96com| 欧美午夜高清在线| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 97碰自拍视频| 精品欧美国产一区二区三| 又紧又爽又黄一区二区| 一边摸一边抽搐一进一小说| 黄色成人免费大全| 一区二区三区免费毛片| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| а√天堂www在线а√下载| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 免费av观看视频| 国产黄a三级三级三级人| 中文在线观看免费www的网站| 少妇丰满av| 亚洲成a人片在线一区二区| ponron亚洲| 国产亚洲av嫩草精品影院| 国产黄片美女视频| 中亚洲国语对白在线视频| 国内精品一区二区在线观看| 岛国在线免费视频观看| 国产精品国产高清国产av| 日本免费a在线| 久久久久久久久中文| 亚洲精品粉嫩美女一区| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 亚洲精品色激情综合| 中文在线观看免费www的网站| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 老熟妇仑乱视频hdxx| 桃红色精品国产亚洲av| 动漫黄色视频在线观看| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 级片在线观看| 久久中文看片网| www.熟女人妻精品国产| 久久99热这里只有精品18| 精品日产1卡2卡| 一级a爱片免费观看的视频| 欧美丝袜亚洲另类 | 欧美不卡视频在线免费观看| 欧美一区二区亚洲| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 叶爱在线成人免费视频播放| 国产精品99久久久久久久久| 18禁美女被吸乳视频| 香蕉久久夜色| 亚洲av第一区精品v没综合| 国产精品亚洲美女久久久| 久久久国产精品麻豆| 免费一级毛片在线播放高清视频| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 窝窝影院91人妻| 日韩欧美三级三区| 国产单亲对白刺激| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 亚洲av电影不卡..在线观看| 成人av一区二区三区在线看| 91久久精品国产一区二区成人 | 欧美激情久久久久久爽电影| 热99在线观看视频| 国产精品 国内视频| 99精品在免费线老司机午夜| 久久国产乱子伦精品免费另类| 午夜免费激情av| 一本综合久久免费| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产97色在线日韩免费| 女同久久另类99精品国产91| 最近视频中文字幕2019在线8| 级片在线观看| 最好的美女福利视频网| 午夜福利视频1000在线观看| 成人永久免费在线观看视频| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| tocl精华| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 久久久久久久久久黄片| 国产色婷婷99| 有码 亚洲区| a级一级毛片免费在线观看| 久久精品综合一区二区三区| 欧美乱码精品一区二区三区| 免费观看人在逋| 伊人久久精品亚洲午夜| 天天躁日日操中文字幕| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产亚洲精品久久久com| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲最大成人手机在线| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 日韩有码中文字幕| 最好的美女福利视频网| 午夜福利成人在线免费观看| 一进一出好大好爽视频| 久久国产精品人妻蜜桃| 少妇的逼好多水| 成人精品一区二区免费| 制服丝袜大香蕉在线| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲黑人精品在线| 小说图片视频综合网站| 久久九九热精品免费| 亚洲成人久久性| 一进一出抽搐动态| 亚洲欧美日韩无卡精品| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 丁香六月欧美| 免费大片18禁| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 高潮久久久久久久久久久不卡| 床上黄色一级片| 亚洲av中文字字幕乱码综合| av在线天堂中文字幕| 国产探花极品一区二区| 久久精品91无色码中文字幕| 国产99白浆流出| 成人av在线播放网站| 嫩草影视91久久| 首页视频小说图片口味搜索| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 午夜福利18| 人妻久久中文字幕网| 热99在线观看视频| 久久久精品大字幕| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 99久久无色码亚洲精品果冻| 精品国产亚洲在线| 国产中年淑女户外野战色| 欧美日本亚洲视频在线播放| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 国产精品日韩av在线免费观看| 亚洲成av人片在线播放无| 精品免费久久久久久久清纯| 国产老妇女一区| 亚洲成av人片免费观看| 大型黄色视频在线免费观看| 国产精品亚洲av一区麻豆| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 制服人妻中文乱码| 国产亚洲欧美在线一区二区| 天天一区二区日本电影三级| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 免费在线观看影片大全网站| xxxwww97欧美| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 免费无遮挡裸体视频| 高清毛片免费观看视频网站| 亚洲专区中文字幕在线| 99久国产av精品| 国产欧美日韩一区二区三| 淫妇啪啪啪对白视频| 淫秽高清视频在线观看| 岛国在线观看网站| 99riav亚洲国产免费| 日本黄大片高清| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 国产成人系列免费观看| 国产高清videossex| 变态另类丝袜制服| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产成人影院久久av| 国产爱豆传媒在线观看| 国产精品久久久久久久久免 | 岛国视频午夜一区免费看| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 99久久精品热视频| 老司机福利观看| 亚洲自拍偷在线| 99精品久久久久人妻精品| 手机成人av网站| 欧美zozozo另类| 日韩精品中文字幕看吧| 丰满乱子伦码专区| 成人18禁在线播放| av国产免费在线观看| 免费在线观看亚洲国产| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 99riav亚洲国产免费| 亚洲av五月六月丁香网| 狠狠狠狠99中文字幕| 亚洲一区二区三区不卡视频| 午夜福利免费观看在线| 国内精品久久久久精免费| 88av欧美| 国产高清三级在线| 色综合亚洲欧美另类图片| 亚洲国产精品久久男人天堂| 午夜a级毛片| 99久国产av精品| www日本黄色视频网| 国产精品久久久久久久久免 | 婷婷亚洲欧美| 亚洲国产精品成人综合色| 精品不卡国产一区二区三区| 美女 人体艺术 gogo| 最新中文字幕久久久久| 欧美国产日韩亚洲一区| 久久精品国产清高在天天线| 国产在视频线在精品| 在线观看一区二区三区| 校园春色视频在线观看| 亚洲国产精品999在线| 欧美丝袜亚洲另类 | xxxwww97欧美| 国产精品综合久久久久久久免费| 精品一区二区三区视频在线 | 日韩高清综合在线| 麻豆成人av在线观看| 日韩欧美精品免费久久 | 日本黄大片高清| 99在线视频只有这里精品首页| 麻豆久久精品国产亚洲av| 午夜精品久久久久久毛片777| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 精品欧美国产一区二区三| 亚洲成人久久性| 久99久视频精品免费| 亚洲成人久久性| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 日本免费a在线| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲精品在线观看二区| 色尼玛亚洲综合影院| 18禁国产床啪视频网站| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 亚洲国产精品久久男人天堂| www.色视频.com| xxx96com| 国产一区二区激情短视频| 午夜视频国产福利| 一个人免费在线观看电影| 国产精品乱码一区二三区的特点| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲欧美日韩东京热| 日本a在线网址| 国产熟女xx| 最近最新中文字幕大全免费视频| 久久国产精品影院| 午夜精品在线福利| 亚洲精品亚洲一区二区| 亚洲人与动物交配视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 内地一区二区视频在线| 岛国视频午夜一区免费看| 99精品在免费线老司机午夜| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 日韩国内少妇激情av| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 免费av不卡在线播放| 日本一二三区视频观看| 精品电影一区二区在线| 国产亚洲av嫩草精品影院| 又粗又爽又猛毛片免费看| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产不卡一卡二| 99久久成人亚洲精品观看| 十八禁网站免费在线| 久久精品国产综合久久久| 51午夜福利影视在线观看| 国产老妇女一区| 亚洲人成电影免费在线| 99国产极品粉嫩在线观看| 少妇的丰满在线观看| 国产精品一及| 欧美另类亚洲清纯唯美| 99精品欧美一区二区三区四区| 午夜日韩欧美国产| 色播亚洲综合网| 女同久久另类99精品国产91| 亚洲人成电影免费在线| 村上凉子中文字幕在线| 日本三级黄在线观看| 五月玫瑰六月丁香| 少妇的逼水好多| 18禁美女被吸乳视频| 九九在线视频观看精品| 操出白浆在线播放| 国产真人三级小视频在线观看| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 久久久久久久久久黄片| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 日本a在线网址| 亚洲成人免费电影在线观看| 无人区码免费观看不卡| 丁香欧美五月| 亚洲天堂国产精品一区在线|