谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2在抑郁癥發(fā)病及治療中的作用

陳建新，姚麗華，王惠玲，劉忠純，王曉萍，肖　玲，舒　暢，王高華

(1.湖北大學(xué)教育學(xué)院心理學(xué)系，湖北 武漢　430062；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院精神衛(wèi)生中心，湖北 武漢　430060)

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谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2在抑郁癥發(fā)病及治療中的作用

陳建新1,2，姚麗華2，王惠玲2，劉忠純2，王曉萍2，肖玲2，舒暢2，王高華2

(1.湖北大學(xué)教育學(xué)院心理學(xué)系，湖北 武漢430062；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院精神衛(wèi)生中心，湖北 武漢430060)

谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2(嚙齒類動(dòng)物命名為GLT-1：谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1)是海馬和前額葉星形膠質(zhì)細(xì)胞上一種非常重要的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體,其承擔(dān)了細(xì)胞外大部分谷氨酸的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)，由于谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2的作用在于降低突觸間隙過高的谷氨酸水平，避免過高濃度的谷氨酸對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的興奮毒性作用，使之逐漸成為近年來抑郁癥研究的熱點(diǎn)。該文主要就谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2在抑郁癥中可能的病理生理作用，以及其可能作為新一代抗抑郁藥作用的靶點(diǎn)進(jìn)行綜述。

谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2；抑郁；抗抑郁藥；轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙；利魯唑；頭孢曲松

近來，越來越多的研究提示，谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在抑郁癥的發(fā)病和治療中扮演著重要作用[1]。突觸間隙過量的谷氨酸產(chǎn)生的神經(jīng)毒性而導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的損害與一些神經(jīng)精神疾病(包括抑郁癥)發(fā)生是相關(guān)的[2]。由于在突觸間隙缺乏特異性代謝酶，其過量的谷氨酸主要通過存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜上的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(excitatory amino acid transporters,EAATs)進(jìn)行清除。在目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的5種谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體中，EAAT2(嚙齒類動(dòng)物命名為GLT-1：谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1, glutamate transporter 1)是海馬和前額葉星形膠質(zhì)細(xì)胞上一種非常重要的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體,其承擔(dān)了細(xì)胞外大部分谷氨酸的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)[3]。由于谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2的作用在于降低突觸間隙過高谷氨酸水平，避免過高濃度的谷氨酸對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的興奮毒性作用，使之逐漸成為近年來抑郁癥研究的熱點(diǎn)[4]。本文就谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2在抑郁癥中可能的病理生理作用，以及其可能作為新一代抗抑郁藥作用的靶點(diǎn)進(jìn)行綜述。

1　谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙與抑郁癥的發(fā)生

1.1臨床抑郁癥病人的證據(jù)來自臨床抑郁癥病人死后尸檢的研究顯示，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2的表達(dá)是改變的。限于倫理學(xué)的限制，關(guān)于谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2與抑郁癥的臨床關(guān)系研究只能通過病人死后尸檢來開展，Choudary等[5]通過微陣列分析抑郁癥患者死后的大腦皮層發(fā)現(xiàn)，SLC1A2(用來編碼EAAT1的基因)和SLC1A3(用來編碼EAAT2基因)的表達(dá)明顯下降。這項(xiàng)研究被Bernard等[6]研究所證實(shí)，Bernard等通過微陣列分析、定量PCR和原位雜交的方法對(duì)抑郁癥病人死后的藍(lán)斑核進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥病人的SLC1A2和SLC1A3的表達(dá)也是明顯下降的。另外一個(gè)研究通過對(duì)13例抑郁癥病人和10例抑郁共病酒精中毒患者死后的框額回皮質(zhì)進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)EAAT2的蛋白表達(dá)也是下降的[7]。以上研究提示抑郁癥病人的谷氨酸清除功能是下降的。

1.2來自應(yīng)激抑郁動(dòng)物模型的證據(jù)來自應(yīng)激抑郁動(dòng)物模型的研究顯示谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2的表達(dá)也是改變的。Zink等[8]通過獲得性無助動(dòng)物模型(learned helpless，LH)對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠造模成功后，通過免疫組織化學(xué)法對(duì)LH的實(shí)驗(yàn)大鼠的海馬、枕葉皮質(zhì)和扣帶回進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)EAAT2表達(dá)是下降的。Gourley等[9]給予實(shí)驗(yàn)小鼠14 d的皮質(zhì)類固醇激素治療后，通過蛋白印跡法分析其海馬EAAT2的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其明顯下降。Bradesi等[10]通過對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠進(jìn)行連續(xù)10 d每天1 h的的避水精神應(yīng)激來制造內(nèi)臟高敏的動(dòng)物模型，在造模成功后，研究其脊髓的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平也是下降的。Chen等[11-12]對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠采取連續(xù)35 d每天2次慢性不可預(yù)見性應(yīng)激(chronic unpredictable stress，CUS)刺激后，分別通過免疫組織化學(xué)法和免疫蛋白印跡法分析谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CUS模型大鼠的前額葉和海馬EAAT2的表達(dá)水平是下降的。以上來自實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究與抑郁癥病人腦組織尸檢的EAAT2的改變是一致的。然而在另外一些應(yīng)激抑郁動(dòng)物模型的研究中，發(fā)現(xiàn)EAAT2表達(dá)水平的變化與以上的研究結(jié)果不太一致。Reagan 等[13]和Wood等[14]在慢性束縛應(yīng)激模型(chronic restraint stress，CRS)中，通過3周的慢性應(yīng)激，實(shí)驗(yàn)大鼠由于應(yīng)激導(dǎo)致的突觸間隙過高的谷氨酸水平，而出現(xiàn)海馬EAAT2 mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)補(bǔ)償性升高，其升高的EAAT2可被隨后的抗抑郁藥噻奈普汀和鋰鹽治療所阻斷。Raudensky等[15]研究發(fā)現(xiàn)，通過10 d的CUS應(yīng)激，實(shí)驗(yàn)大鼠的海馬EAAT2的表達(dá)是升高的，研究者認(rèn)為EAAT2的表達(dá)升高是應(yīng)對(duì)應(yīng)激引起的細(xì)胞外谷氨酸濃度升高的一個(gè)適應(yīng)性反應(yīng)。以上通過動(dòng)物模型研究EAAT2的表達(dá)水平變化不一致可能與不同的動(dòng)物模型以及應(yīng)激時(shí)間的長短和應(yīng)激強(qiáng)度強(qiáng)弱程度的不同有關(guān)。

近年來一些研究通過使用EAAT2選擇性阻斷劑(dihydro kainate，DHK)來阻斷EAAT2的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能來探討EAAT2與抑郁癥的關(guān)系。Lee等[16]使用DHK灌注到大鼠杏仁核，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)出實(shí)驗(yàn)動(dòng)物劑量依賴的社交行為下降和晝夜活動(dòng)紊亂的抑郁樣行為，Cui等[17]將DHK注射到實(shí)驗(yàn)小鼠的僵核，然后在隨后的后肢懸掛實(shí)驗(yàn)和新環(huán)境進(jìn)食抑制實(shí)驗(yàn)中均引出其抑郁樣行為[17]，Bechtholt-Gompf等[18]在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大腦皮層和John等[19-20]在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物前額葉、杏仁中央核阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2的重?cái)z取功能均誘導(dǎo)出抑郁的核心癥狀-快感缺失,以上研究從另外一個(gè)側(cè)面進(jìn)一步驗(yàn)證了谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2的轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙與抑郁癥發(fā)生的關(guān)系。

基于以上的研究，我們發(fā)現(xiàn)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2與抑郁癥的關(guān)系非常密切，由于EAAT2承擔(dān)了突觸間隙絕大部分的谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，因此，在各種應(yīng)激狀態(tài)下，谷氨酸神經(jīng)元釋放大量谷氨酸，一方面會(huì)被動(dòng)性升高EAAT2的表達(dá)，另一方面由于過高濃度谷氨酸的毒性作用，會(huì)對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元造成毒害作用，從而進(jìn)一步抑制或破壞了EAAT2的功能，導(dǎo)致EAAT2轉(zhuǎn)運(yùn)谷氨酸作用隨之下降，從而進(jìn)一步加深對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的毒害作用，導(dǎo)致EAAT2的功能進(jìn)一步被損害，形成惡性循環(huán)，最后導(dǎo)致抑郁癥狀的發(fā)生。因此，重建或提高谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2的功能可能成為抗抑郁治療的一個(gè)新的靶點(diǎn)。

2　谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2與可能的新型抗抑郁藥

2.1利魯唑利魯唑是一種苯并噻唑類藥物，被美國食品藥品管理局認(rèn)定為治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的一種神經(jīng)保護(hù)劑，有研究表明，利魯唑的神經(jīng)保護(hù)作用與其促進(jìn)突觸間隙的谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)[21]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，利魯唑能通過增加不同腦區(qū)的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2的表達(dá)來加快谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)[22-24]：Yoshizumi等[22]利用剛出生大鼠的大腦皮質(zhì)進(jìn)行星形膠質(zhì)細(xì)胞體外培養(yǎng)，然后通過利魯唑?qū)ζ溥M(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利魯唑能大量增加星形膠質(zhì)細(xì)胞的EAAT2的表達(dá)而加快谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，而這種谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)是通過Na+-谷氨酸共同轉(zhuǎn)運(yùn)來實(shí)現(xiàn)的。Elena等[23]通過利魯唑作用于能穩(wěn)定表達(dá)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2克隆細(xì)胞系，研究發(fā)現(xiàn)利魯唑能增加EAAT2的表達(dá)實(shí)現(xiàn)谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，而且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)與利魯唑濃度(0.1 μmol·L-1～100 μmol·L-1)存在著劑量依賴的關(guān)系，而在300 μmol·L-1由于利魯唑的毒性作用而不能轉(zhuǎn)運(yùn)谷氨酸。Marica等[24]通過利魯唑作用于小鼠紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)100 μmol·L-1的利魯唑能明顯的提高EAAT2的表達(dá)。有研究表明，利魯唑是通過熱休克因子1對(duì)EAAT2的激活來提高EAAT2的表達(dá)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[25]。然而，利魯唑的藥理學(xué)機(jī)制是非常復(fù)雜的，有研究表明，利魯唑還可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，實(shí)現(xiàn)對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)生長因子的激活，抑制突觸前、后神經(jīng)元的某種電壓依賴的Na+通道，作用于對(duì)應(yīng)的谷氨酸受體而實(shí)現(xiàn)其藥理學(xué)作用[26]。

有鑒于利魯唑與谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的關(guān)系，特別是與谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2的密切聯(lián)系，有學(xué)者開始研究利魯唑的抗抑郁作用。首先，有研究通過一些抑郁動(dòng)物模型來探討利魯唑的抗抑郁作用。Gourley等[9]發(fā)現(xiàn)慢性利魯唑的使用可以使實(shí)驗(yàn)小鼠在強(qiáng)迫性游泳和刺激脫離試驗(yàn)中發(fā)揮明顯地抗抑郁樣作用，而這種抗抑郁作用與利魯唑促進(jìn)EAAT2的表達(dá)有關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)利魯唑還可以逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)小鼠由于慢性皮質(zhì)類固醇激素使用而導(dǎo)致的EAAT2表達(dá)的下降。Banasr等[27]研究顯示利魯唑可以逆轉(zhuǎn)CUS實(shí)驗(yàn)大鼠EAAT2表達(dá)的下降而發(fā)揮抗抑郁作用。另外，一些臨床研究也證實(shí)了利魯唑的抗抑郁作用。Zarate等[28]選取了19例臨床診斷為難治性抑郁癥病人，給予利魯唑6周169 mg·d-1單一療法，對(duì)16例完成療程的病人進(jìn)行抑郁量表的評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其抑郁癥狀在利魯唑治療3周后就開始明顯改善。在一項(xiàng)雙相抑郁癥臨床開放試驗(yàn)中，Zarate等[29]通過連續(xù)8周171 mg·d-1的利魯唑聯(lián)合鋰鹽治療雙相抑郁癥病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利魯唑能明顯增強(qiáng)鋰鹽的抗抑郁作用。Sanacora等[30]采用利魯唑治療肌萎縮側(cè)索硬化的劑量(50 mg·d-1)對(duì)難治性抑郁癥患者治療12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利魯唑抗抑郁、焦慮的療效在治療的第1周末到治療12周結(jié)束時(shí)都非常明顯。近來的研究發(fā)現(xiàn)，利魯唑不僅在抑郁癥的治療中具有重要作用，同時(shí)在廣泛性焦慮，強(qiáng)迫癥等一系列的精神紊亂性疾病中都具有明顯的療效[31]。

通過以上的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床初期研究顯示，利魯唑作為一種可能的新型抗抑郁藥的前景已經(jīng)呈現(xiàn)，但是關(guān)于其臨床使用過程中的毒副作用，精確的劑量要求以及具體的療程，特別是其抗抑郁作用的詳細(xì)機(jī)制還必須進(jìn)一步深入探討。

2.2頭孢曲松最近，一項(xiàng)通過對(duì)1 040種美國食品藥品管理局認(rèn)證的藥品和營養(yǎng)品進(jìn)行篩選的研究發(fā)現(xiàn)，大約有15種β-內(nèi)酰胺類抗生素具有上抬EAAT2表達(dá)的作用。Rothstein等[32]研究了β-內(nèi)酰胺類抗生素-頭孢曲松對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞株的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)頭孢曲松可通過明顯激活EAAT2啟動(dòng)子而增加EAAT2的表達(dá)水平，從而增強(qiáng)谷氨酸向星形膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，迅速降低突觸間隙過高的谷氨酸濃度，維持神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的正常功能。

由于頭孢曲松具有特異性的激活EAAT2的功能，因此，有研究通過動(dòng)物模型來探討頭孢曲松與精神心理疾病的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，頭孢曲松通過加快突觸間隙谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，可以減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)酒精的依賴[33]和阻止其對(duì)可卡因成癮的復(fù)發(fā)[34]。最近，一項(xiàng)關(guān)于頭孢曲松與抑郁癥的關(guān)系研究值得關(guān)注，Mineur等[35]對(duì)C57小鼠進(jìn)行持續(xù)14～18 d的頭孢曲松(200 mg·kg-1)的干預(yù)，然后通過后肢懸掛，強(qiáng)迫性游泳，新環(huán)境進(jìn)食抑制等經(jīng)典應(yīng)激抑郁動(dòng)物模型檢驗(yàn)頭孢曲松的抗抑郁作用，結(jié)果顯示，在后肢懸掛，強(qiáng)迫性游泳試驗(yàn)中，小鼠出現(xiàn)了明顯的抗抑郁樣行為，而在新環(huán)境進(jìn)食抑制試驗(yàn)中，雖然其結(jié)果差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍然可以看出其抗抑郁作用的趨勢(shì)。陳建新等[36]對(duì)C57小鼠進(jìn)行3周的CUS應(yīng)激刺激，在造模成功后，給予應(yīng)激小鼠3周的頭孢曲松(200 mg·kg-1)的干預(yù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，頭孢曲松明顯改善了實(shí)驗(yàn)小鼠的抑郁樣行為，同時(shí)逆轉(zhuǎn)了CUS誘導(dǎo)的EAAT2表達(dá)的下降。進(jìn)一步印證了頭孢曲松的抗抑郁樣作用。

雖然通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了頭孢曲松的抗抑郁樣作用，但是，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床應(yīng)用仍然有很長的路要走，作為臨床廣泛使用的抗菌素——頭孢曲松，其作為臨床抗抑郁藥的長期使用而導(dǎo)致的抗菌素耐藥是一個(gè)不容忽視的問題，而且參照實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的頭孢曲松的抗抑郁有效劑量200 mg·kg-1，如果使用在人類可能高達(dá)13 g左右，如此高劑量的慢性使用是無法想象的。因此，如何兼顧頭孢曲松作為抗菌素和抗抑郁藥的兩方面效應(yīng)和盡可能消除其不良反應(yīng)是今后我們動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用的方向之一。

3　結(jié)語

總之，現(xiàn)有的研究告訴我們，在抑郁癥的發(fā)病和治療過程中，谷氨酸，特別是谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2參與其中，其重要性無法忽視。然而，我們也應(yīng)該看到，由于研究對(duì)象、方法的不同，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙與抑郁癥之間的關(guān)系還沒有得到完全一致的結(jié)論，隨著人們對(duì)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2的精確調(diào)節(jié)機(jī)制的深入研究，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體EAAT2轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙與抑郁癥之間關(guān)系的神秘面紗必將揭開，新一代高效、安全抗抑郁藥的出現(xiàn)就為時(shí)不遠(yuǎn)。

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Roles of glutamate transporter EAAT2 in occurrence and treatment of depression

CHEN Jian-xin1,2, YAO Li-hua2, WANG Hui-ling2,LIU Zhong-chun2, WANG Xiao-ping2, XIAO Ling2, SHU Chang2, WANG Gao-hua2

(1.DeptofPsychology,FacultyofEducation,HubeiUniversity,Wuhan430062,China;2.DeptofPsychiatry,RenminHospital,WuhanUniversity,Wuhan430060,China)

The glutamate transporter EAAT2 (rodent nomenclature GLT-1: glutamate transporter 1), which is a predominantly astroglial glutamate transporter in the hippocampus and the prefrontal cortex, is responsible for the majority of extracellular glutamate uptake. The glutamate transporter EAAT2 can decrease the high levels of glutamate in the synaptic cleft, avoiding glutamatergic excitotoxicity to damage the glial cells and neurons. Currently, the transporter EAAT2 has become a research hotspot of depression. This article aims to summarize roles of glutamate transporter EAAT2 in the occurrence and treatment of depression.

glutamate transporter EAAT2; depression; antidepressant; transport dysfunction; riluzole; ceftriaxone

2016-01-27，

2016-04-13

國家級(jí)“十二五計(jì)劃”項(xiàng)目課題(No 2012BAIO1B05)；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No 30971040，81271496)

陳建新(1970-)，男，博士，講師，研究方向:精神藥理學(xué)，E-mail：CHY_990802@163.com;王高華(1964-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：精神藥理學(xué)，通訊作者，E-mail：WGH_640806@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.07.002

A

1001-1978(2016)07-0894-04

R-05；R749.420.2；R749.420.5；R977.4；R971.43

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-6-20 11:49網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160620.1149.004.html