MicroRNA-155在免疫調(diào)控中的作用①

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MicroRNA-155在免疫調(diào)控中的作用①

龔瑞張鍇胡悅劉莉

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心，武漢430023)

①本文受國家自然科學(xué)基金面上項目資助(No.81372260)。

microRNAs(miRNAs)是一種具有高度保守序列的非編碼微小RNA分子，能在轉(zhuǎn)錄后通過與靶基因的特異性相互作用來降解mRNA或者抑制靶基因的翻譯，也可以在特定條件下上調(diào)靶基因的翻譯和轉(zhuǎn)錄水平、microRNA-155與micRNA家族中的一員，介導(dǎo)多種生理病理過程，在炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)就miRNA-155的主要特點及其功能的研究進(jìn)展予以綜述。

1microRNA的基本特性(包括microRNA-155)

miRNA廣泛存在于多種真核生物中，具有高度保守性、時序表達(dá)特異性和組織表達(dá)特異性。在細(xì)胞核內(nèi)，miRNA基因由RNA聚合酶Ⅱ(RNApol Ⅱ)轉(zhuǎn)錄生成初級轉(zhuǎn)錄物(pri-microRNA)。進(jìn)而被核酸酶Drosha及其輔助因子處理成約70～90 nt的microRNA前體(pre-miRNA)，其被運(yùn)送到胞質(zhì)并在Dicer酶的作用下形成20～22 nt成熟的miRNAs，隨后組裝入RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex，RISC)中[1]，通過與靶基因的3′非翻譯區(qū)(UTR)堿基互補(bǔ)配對的方式識別靶基因，并根據(jù)互補(bǔ)程度的不同，降解靶RNA或者阻礙靶RNA的翻譯。目前研究發(fā)現(xiàn)，約30%的真核生物基因受到miRNAs的調(diào)控,估計約60%的蛋白編碼基因受到miRNA的調(diào)控[2]。

miR-155是一種多功能的microRNA，位于人類21號染色體上B細(xì)胞非編碼集合基因簇(B cell integration cluster，BIC)的第3個外顯子中[3]。有研究表明，成熟miR-155單鏈序列為：5′-UUAAUGCUAAUCGUGAUAGGGG-3′，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控靶基因表達(dá)，在免疫細(xì)胞的發(fā)育和成熟，免疫應(yīng)答的調(diào)控，腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。

2microRNA-155與免疫調(diào)節(jié)

miR-155在多種免疫細(xì)胞中表達(dá)，其中包括巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞及T細(xì)胞等，表明它在這些細(xì)胞的活化中起到重要作用。miR-155可以直接作用于多個靶點，如轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子、蛋白受體及酶類等，進(jìn)而影響免疫細(xì)胞的功能，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮正向或負(fù)向調(diào)節(jié)作用。

2.1miR-155與巨噬細(xì)胞根據(jù)功能的不同，巨噬細(xì)胞被分成M1型和M2型巨噬細(xì)胞。M1型巨噬細(xì)胞通過分泌促炎因子和趨化因子，并專職提呈抗原，參與正向免疫應(yīng)答；M2型巨噬細(xì)胞則通過分泌抑制因子，下調(diào)免疫應(yīng)答。白介素13(IL-13)是巨噬細(xì)胞向M2型分化的重要細(xì)胞因子。Martinez等[4]研究發(fā)現(xiàn)，miR-155能調(diào)控M1/M2之間的平衡。miR-155可通過作用于IL-13的α1受體基因(IL-13Rα1),降低信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子6(STAT6)的活性，從而使巨噬細(xì)胞向M1型方向分化，還通過作用于IL-13 依賴的因子(SOCS1、DC-SIGN、CCL18、CD18等)來負(fù)調(diào)控巨噬細(xì)胞的M2/pro-Th2 表型。

轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)是一種多效細(xì)胞因子，在免疫抑制和抗炎效應(yīng)中發(fā)揮重要作用。SMAD2是TGF-β信號傳導(dǎo)的介質(zhì)之一，也是miR-155的靶點之一。在單核細(xì)胞中，miR-155高表達(dá)可以降低SMAD2蛋白水平并抑制TGF-β誘導(dǎo)的SMAD2磷酸化。表明了miR-155通過改變一組參與炎癥和免疫的基因的表達(dá)來調(diào)控巨噬細(xì)胞對TGF-β的應(yīng)答。

研究表明，1，25(OH)2D3可通過抑制巨噬細(xì)胞miR-155的表達(dá)，激活SOCS1(細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制蛋白 1)，SOCS1可直接作用于白介素1受體相關(guān)激酶1(IRAK1)和白介素1受體相關(guān)激酶4(IRAK4)，阻斷Toll樣受體(TLR)介導(dǎo)的炎癥信號通路，進(jìn)而抑制細(xì)菌脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[5]。

尚菲等[6]發(fā)現(xiàn)miR-155通過降低巨噬細(xì)胞清道夫受體SR-A和CD36的表達(dá)抑制巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的形成。也有研究表明，miR-155通過作用于MAP3K10抑制氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導(dǎo)產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[7]。

庫普弗細(xì)胞(Kupffer cell，KC)是位于肝竇內(nèi)表面的巨噬細(xì)胞，能夠清除血液中的外來抗原、抗原-抗體復(fù)合物和細(xì)胞碎片等物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，敲除miR-155的KC表達(dá)MHCⅡ、CD40和CD86的水平下降，抗原提呈功能受到抑制，并且影響了SOCS1/JAK/STAT炎癥信號通路。用miR-155拮抗劑轉(zhuǎn)染后的KC與T淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)后顯示T細(xì)胞效應(yīng)減弱，出現(xiàn)大量凋亡T細(xì)胞。敲除miR-155的KC可產(chǎn)生免疫抑制的效果并延長肝移植患者的生存期[8]。

2.2miR-155與樹突狀細(xì)胞在成熟的樹突狀細(xì)胞(DCs)中，miR-155表達(dá)明顯上調(diào)。DC誘導(dǎo)miR-155表達(dá)依賴于TLR4/Myd88/NF-κB信號通路。miR-155通過作用于樹突狀細(xì)胞中特異性細(xì)胞間黏附分子3結(jié)合非整合素分子(DC-SIGN)、PU.1、SOCS1、C/EBPβ、SCG2、促泛素化復(fù)合物1(KPC1)等靶點，促進(jìn)DC的成熟，調(diào)節(jié)其抗原提呈及誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化增殖的能力。抑制DC中miR-155的表達(dá)將明顯降低LPS誘導(dǎo)產(chǎn)生的DC的成熟，并削弱其誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖的能力[9]。

不成熟的DC與TLR配體結(jié)合后可引起一系列促炎因子的級聯(lián)反應(yīng)，如IL-1。TGF-β活性激酶1靶蛋白2(TAB2)是TLR/IL-1信號級聯(lián)反應(yīng)的銜接蛋白，也是miR-155的直接靶點。成熟的DC中，miR-155通過作用于TAB2限制炎性細(xì)胞因子如IL-1的過度產(chǎn)生而負(fù)反饋調(diào)節(jié)對微生物感染的免疫反應(yīng)[10]。用miR-155的反義寡核苷酸沉默miR-155表達(dá)后，成熟DC產(chǎn)生的炎性因子如IL-1β明顯增加。

精氨酸酶-2(Arg-2)是樹突狀細(xì)胞成熟過程中起重要作用的酶。研究發(fā)現(xiàn)，在老鼠DC中編碼Arg-2的mRNA是miR-155的直接作用靶點，在敲除miR-155小鼠的DC中，Arg-2的表達(dá)及活性水平異常增高，且誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞抗原特異性免疫反應(yīng)的能力大大受損。相反，過表達(dá)的miR-155可抑制樹突狀細(xì)胞Arg-2的表達(dá)，進(jìn)而控制精氨酸的利用度，從而促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和活化[11]。

2.3miR-155與B淋巴細(xì)胞在B淋巴細(xì)胞中，miR-155可作用于c-Maf、PU.1、AID(活化誘導(dǎo)的胞苷脫氨酶)和SHIP等，影響B(tài)細(xì)胞的分化及功能。研究表明，miR-155缺失的小鼠其生發(fā)中心B細(xì)胞數(shù)量減少，抗體類型轉(zhuǎn)換和產(chǎn)生高親和力抗體的能力明顯降低，B細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的能力降低，記憶性B細(xì)胞數(shù)量明顯減少[12]。

當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子PU.1在B細(xì)胞中過度表達(dá)，將導(dǎo)致IgG1產(chǎn)生減少，miR-155通過作用于PU.1調(diào)控B細(xì)胞的終末分化程序，防止PU.1過表達(dá)而導(dǎo)致IgG1抗體生成減少。

AID是一種有效的DNA誘變物，是實現(xiàn)B細(xì)胞抗體多樣化的重要分子。B細(xì)胞在AID的誘導(dǎo)下開始進(jìn)行體細(xì)胞階段的高度突變，產(chǎn)生編碼不同抗體的B細(xì)胞，進(jìn)而完成抗體種類轉(zhuǎn)換重組(Class-switch recombination,CSR)過程，最后在生發(fā)中心接受篩選，產(chǎn)生對病原體具有高親和力且不會產(chǎn)生自身免疫的B細(xì)胞。AID過表達(dá)會導(dǎo)致突變出錯，因此它在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)必須受到嚴(yán)格的調(diào)節(jié)。當(dāng)LPS和IL-4誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生CSR時，miR-155的表達(dá)量會發(fā)生上調(diào)。miR-155能夠抑制AID在活化B細(xì)胞中的表達(dá)，去除該抑制效應(yīng)會導(dǎo)致B細(xì)胞親和力缺陷[13]。

Src同源2結(jié)構(gòu)域肌醇5-磷酸酶1(SH2-containing inositol 5-phosphatase，SHIP1)是miR-155的直接靶點，是B細(xì)胞活化和存活的負(fù)調(diào)節(jié)因子。SHIP1完全缺陷的小鼠B細(xì)胞數(shù)目減少，導(dǎo)致生發(fā)中心形成和抗體類型轉(zhuǎn)換。有研究發(fā)現(xiàn)，miR-155高表達(dá)的慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)細(xì)胞可下調(diào)SHIP，增強(qiáng)對B細(xì)胞抗原受體(BCR)結(jié)合的敏感性及反應(yīng)性，而組織微環(huán)境的交互作用也可以誘導(dǎo)miR-155的表達(dá)，這可能與CLL患者臨床不良預(yù)后有關(guān)[14]。

miR-155在人類各種B細(xì)胞惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)，如彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤等,而在B細(xì)胞Burkitt淋巴瘤中表達(dá)降低。過表達(dá)miR-155的轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)前體B細(xì)胞增殖，并發(fā)展成淋巴細(xì)胞白血病和高級別淋巴瘤。

2.4miR-155與T淋巴細(xì)胞在T細(xì)胞中，miR-155通過直接作用于c-Maf、IFN-gRα、SOCS1、CTLA-4 及SMAD2等靶點，影響T細(xì)胞分化和功能。BIC缺陷的CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-10增加，表明BIC缺陷的CD4+T細(xì)胞偏向于分化為Th2型細(xì)胞。在CD4+T細(xì)胞中，miR-155通過下調(diào)c-Maf抑制Th0細(xì)胞向Th2和Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化，限制CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-4[15]。SOCS1也可影響Th1和Th2分化，大量SOCS1蛋白可抑制IL-12和IFN-γ的表達(dá)導(dǎo)致CD4+T向Th1細(xì)胞分化受阻，促進(jìn)Th2細(xì)胞的產(chǎn)生。IL-4和IFN-γ參與Th17細(xì)胞的分化，miR-155可能通過相關(guān)信號通路促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。此外，細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen,CTLA-4)是T細(xì)胞活化的重要的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，也是miR-155的直接靶標(biāo)。在Th細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)的miR-155可降低CTLA-4水平，促進(jìn)Th細(xì)胞的增殖[16]。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是CD4+T細(xì)胞的一個亞群，可以維持免疫耐受，抑制Th細(xì)胞對機(jī)體的反應(yīng)。Foxp3是控制Treg細(xì)胞發(fā)育和功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子之一，F(xiàn)oxp3能增加胸腺Treg前體細(xì)胞和外周Treg細(xì)胞中miR-155的表達(dá)。miR-155的高水平表達(dá)保持Treg細(xì)胞增殖的潛力，其通過SOCS1來負(fù)性調(diào)節(jié)IL-2/STAT5信號通路，從而調(diào)控Treg 的分化和增殖。當(dāng)機(jī)體通過TLR與病原體結(jié)合后，體內(nèi)miR-155升高，一方面參與調(diào)節(jié)急性炎癥反應(yīng)，另一方面調(diào)控Treg增殖，起到一定的免疫抑制作用。

研究發(fā)現(xiàn)，miR-155缺失的小鼠在病毒和細(xì)菌感染時，CD8+T細(xì)胞的數(shù)目大大減少，控制病毒復(fù)制的能力下降。miR-155通過PI3K/AKt通路作用于CD8+T細(xì)胞TCR(T細(xì)胞抗原受體)或者作用于SOCS1抑制STAT5通路影響T細(xì)胞的激活[17,18]。此外，Donald等[19]發(fā)現(xiàn)miR-155在效應(yīng)和效應(yīng)記憶CD8+T細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，而在初始T細(xì)胞及中心記憶性T細(xì)胞中表達(dá)較低。由于初次應(yīng)答及記憶性應(yīng)答大大減弱，miR-155缺失小鼠的CD8+T細(xì)胞抗病毒效應(yīng)和病毒清除率均明顯受損。相反，過表達(dá)miR-155可增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的抗病毒反應(yīng)?；虮磉_(dá)分析表明miR-155缺失的CD8+T細(xì)胞Ⅰ型干擾素(INF-α)信號增強(qiáng)，并更容易受到干擾素抗增殖作用的影響。抑制INF-α有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子STAT1或IRF7可增強(qiáng)miR-155缺失的CD8+T細(xì)胞在體內(nèi)的反應(yīng)。

3microRNA-155與免疫性疾病

目前在許多免疫性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、艾滋病(AIDS)、多發(fā)性硬化癥(MS)、炎性腸病、過敏性皮炎都發(fā)現(xiàn)了異常表達(dá)的miR-155。研究發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血單核細(xì)胞和成纖維樣滑膜細(xì)胞中的miR-155均高水平表達(dá)。miR-155通過作用于B細(xì)胞κ輕肽基因增強(qiáng)子抑制因子激酶ε(IKBKE)，減少IKBK及基質(zhì)蛋白金屬酶3(MMP-3)表達(dá)，在一定程度上抑制RA炎癥反應(yīng)[20]?？闺p鏈DNA抗體是SLE的主要致病性抗體，高遷移率族蛋白1(HMGB1)是誘導(dǎo)其產(chǎn)生的關(guān)鍵因子。研究發(fā)現(xiàn)，TLR2/MyD88/miR-155/Ets-1信號通路在HMGB1誘導(dǎo)產(chǎn)生抗雙鏈DNA抗體中起重要作用[21]。Gokul等[22]發(fā)現(xiàn)TLR3/4可以刺激單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞(MDMCs)高表達(dá)miR-155，miR-155通過作用于多個HIV-1進(jìn)入機(jī)體后及整合前依賴的細(xì)胞因子削弱HIV-1的感染。眾所周知，可卡因可增強(qiáng)人類免疫缺陷病毒(HIV)誘導(dǎo)的免疫疾病發(fā)生，加快了HIV感染的傳播。Jessica等[23]發(fā)現(xiàn)，可卡因通過明顯抑制單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞(MDDCs)中miR-155的表達(dá)，阻礙MDDCs成熟進(jìn)而增加對HIV-1的易感性。過敏性皮炎患者皮膚組織高表達(dá)miR-155，miR-155可能通過下調(diào)CTLA-4促進(jìn)Th細(xì)胞的增殖和活化，進(jìn)而導(dǎo)致慢性皮膚炎性反應(yīng)[16]。這些發(fā)現(xiàn)都可能開啟miR-155的干預(yù)治療作用，成為諸多免疫系統(tǒng)疾病的新靶點和新目標(biāo)。

4小結(jié)

隨著miR-155特異性靶基因的逐步發(fā)現(xiàn)，miR-155在免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)機(jī)制已經(jīng)被初步證明，但由于miR-155對機(jī)體生理及病理過程的調(diào)控具有復(fù)雜性和網(wǎng)絡(luò)性，miR-155在不同的細(xì)胞、不同的環(huán)境下、靶向作用于不同基因，其調(diào)控作用表現(xiàn)出明顯差異，其機(jī)制并未完全澄清。miR-155在免疫性、炎性疾病中發(fā)揮著重要作用，針對miR-155的反義寡核苷酸已成為研究熱點，深入了解miRNA-155的潛在分子機(jī)制將有助于把miRNA-155轉(zhuǎn)化應(yīng)用為免疫性炎癥疾病的治療靶標(biāo)?？傊?，miR-155有著巨大的研究空間，而且為免疫領(lǐng)域帶來了廣闊的應(yīng)用前景。

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[收稿2015-01-20修回2015-03-12]

(編輯倪鵬)

通訊作者及指導(dǎo)教師：劉莉(1961年-)，女，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事肺癌發(fā)生發(fā)展、診斷、治療等方面研究，E-mail:liulist2013@163.com。

作者簡介：龔瑞(1989年-)，女，在讀碩士，主要從事肺癌免疫方面研究，E-mail:413422540@qq.com。

中圖分類號R392.11

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1000-484X(2016)01-0116-04

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.01.027