PI3K/Akt/mTOR信號通路在常見婦科疾病中的研究進展*

劉俐伶，植枝福 綜述，龐麗紅 審校

（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，廣西 南寧 530021）

綜述

PI3K/Akt/mTOR信號通路在常見婦科疾病中的研究進展*

劉俐伶，植枝福 綜述，龐麗紅 審校

（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，廣西 南寧 530021）

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K-Akt）信號通路是細胞內(nèi)重要信號轉(zhuǎn)導通路，也是機體內(nèi)一條重要的信號通路，在細胞生長、增殖、分化和蛋白合成等過程中起重要作用。子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征、卵巢癌等屬于常見的女性生殖系統(tǒng)疾病，與機體內(nèi)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信號通路和雌激素水平異常存在一定的相關性。本文就PI3K/Akt/mTOR信號通路在常見婦科疾病中的作用作一綜述，以期為常見婦科疾病靶向治療提供新思路。

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路；雌激素；疾?。话l(fā)生；發(fā)展

最新研究表明，多種婦科疾病甚至腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與細胞內(nèi)信號通路存在密切聯(lián)系，其中磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路（phosphoinositide 3 kinase/Protein kinase B/mammalian target of rapamycin，PI3K/ Akt/mTOR），在細胞生長、增殖、分化和蛋白合成等過程中起重要作用［1］。該信號通路的激活不僅常見于各種腫瘤，如食管癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等，還見于子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMs）、多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）等婦科疾?。?-3］。該通路的激活導致細胞異常增殖、活化及血管生成等重要生物過程的改變，均是可能造成疾病發(fā)生的因素。本文對PI3K/Akt/mTOR信號通路在常見婦科疾病中的作用做一綜述，為常見婦科疾病靶向治療提供新思路。

1　PI3K/Akt/mTOR信號通路

PI3K首先經(jīng)受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）激活，然后將二磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate，PIP2）磷酸化為三磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol 3，4，5-bisphosphate，PIP3），而張力蛋白同源的10號染色體缺失的磷酸酶基因（phosphatase and tensin hemology deleted on chromosome ten gene，PTEN）是PI3K/Akt通路一種重要的負反饋調(diào)節(jié)劑，屬于PI3K的抑制酶，其可以將PIP3去磷酸化還原為PIP2，從而阻斷PI3K的下一步作用［1，3］。因此在PTEN基因表達異常甚至缺失時，對PI3K/Akt信號途徑失去調(diào)節(jié)作用，導致機體發(fā)生病變。磷酸化的PIP3又進一步活化Akt，而活化的Akt解除腦組織富含的Ras同源物（rashomo-logenriched in brain，Rheb）的抑制物結(jié)節(jié)性硬化癥相關基因1/結(jié)節(jié)性硬化癥相關基因2 （tuberoussclerosiscomplex1/tuberoussclerosis complex 2，TSC1/TSC2）二聚體對其的抑制作用，使得Rheb激活mTOR。mTOR屬于磷脂酰肌醇激酶相關 激 酶（phosphatidy-linositolkinase-relatedkinase，PIKK）家族成員之一，在蛋白質(zhì)翻譯過程中起主要作用，是細胞生長周期中不可或缺的核心因素之一。mTOR調(diào)控下游的兩個主要靶因子，4E結(jié)合蛋白1 （4E binding protein 1，4EBP1）和核糖體S6蛋白激酶（S6 kinase，S6K），mTOR主要通過促使4EBP1與真核翻譯起始因子的解離和S6K的磷酸化，對促進蛋白質(zhì)的翻譯過程起重要作用。

2　PI3K/Akt/mTOR信號通路與子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌的相關性

在女性生殖道腫瘤中，子宮內(nèi)膜癌屬于一種較為常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢，并且在某些國家的發(fā)病率已經(jīng)超過宮頸癌，成為最常見的生殖道腫瘤［3-4］。臨床上通常將子宮內(nèi)膜癌分為Ⅰ型和Ⅱ型兩種，其中約80%為Ⅰ型，即雌激素依賴型。低級別雌激素相關性子宮內(nèi)膜樣癌占大多數(shù)，子宮內(nèi)膜的不典型增生甚至癌變的發(fā)生與體內(nèi)高水平的雌激素密不可分，是高雌激素狀態(tài)的一個漸進過程。因此現(xiàn)有的治療理論則認為，抗雌激素治療是Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌的治療手段之一，孕激素對于雌激素的拮抗作用在子宮內(nèi)膜癌的治療中發(fā)揮重要作用，并已經(jīng)有相關研究進行證實，療效肯定［5-7］。Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌則是更具有侵襲性的非雌激素依賴性非子宮內(nèi)膜樣癌［8］。據(jù)文獻報道，PI3K/Akt通路在子宮內(nèi)膜癌中發(fā)揮重要作用，尤其是在Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌中作用更加明顯［9］，主要是與PTEN和PI3K基因突變聯(lián)系緊密［10］，其中PTEN和磷脂酰肌醇-3-激酶α亞單位（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform，PI3KCA）的突變率分別為83%和36%［11］。PI3KCA屬于一種原癌基因，突變后會引起PI3K/Akt/ mTOR通路激活，從而導致細胞癌變和癌癥的發(fā)生；而PTEN作為一種抑癌基因，對該通路起負性調(diào)控作用，從而達到避免機體發(fā)生癌變的目的，因此在PTEN突變或者是低表達狀態(tài)時，使腫瘤的侵襲性更強［12］。另外有研究表明，在敲除PTEN或者敲除PI3KCA基因的腫瘤細胞中，表現(xiàn)出對mTOR抑制劑更為顯著的敏感性［13-14］；同時在PTEN基因敲除動物體內(nèi)應用mTOR抑制劑可明顯延緩子宮內(nèi)膜癌病情的發(fā)展［15］。雖然在正常情況下，PTEN和PI3K基因表現(xiàn)出相互拮抗作用。但有研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜癌中，尤其是子宮內(nèi)膜樣腺癌中兩者同時發(fā)生突變的概率高達26%［16］。而這兩種基因同時突變可以在促進Akt磷酸化中表現(xiàn)為協(xié)同作用，在PI3K/Akt信號通路活化的過程中起協(xié)同促進作用，因此PTEN和PI3KCA基因?qū)⒂锌赡艹蔀槿蘸笾委熥訉m內(nèi)膜癌的潛在靶基因。

PI3K/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導通路在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中同樣發(fā)揮重要作用。主要由于PTEN基因功能的失常，或者其他原因激活PI3K/Akt/mTOR信號通路，進而通過以下機制促進卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展：①抑制細胞凋亡，促進細胞生存；②促進細胞周期運行，致細胞增殖；③促進腫瘤血管形成；④促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

有研究表明，卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中最重要的兩種基因突變，分別是P53的抑制和PI3KCA的過表達或激活［17］。P53的功能抑制可以使卵巢癌的前體物質(zhì)中PI3K催化p110α作用增加，使其在轉(zhuǎn)錄和翻譯過程增強，從而促進PI3K活性增加；若通過γ輻照等方式激活P53基因或使其過表達，則可以使p110α的翻譯過程減弱，主要是由于PI3KCA啟動子可以被激活的P53基因直接抑制，從而抑制整條PI3K/Akt/mTOR信號通路活性［18］。

3　PI3K/Akt/mTOR信號通路與EMs的相關性

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡婦女生殖系統(tǒng)一種常見的疾病，是指在子宮腔被覆黏膜以外的部位出現(xiàn)活性子宮內(nèi)膜組織。異位內(nèi)膜的侵襲、轉(zhuǎn)移是一個極為復雜的過程，其中包括子宮內(nèi)膜的黏附、侵襲、血管形成以及細胞凋亡等，在該過程中雌激素和PI3K/Akt/ mTOR信號通路的調(diào)控也產(chǎn)生至關重要的作用［19-20］。

高水平的雌激素是EMs發(fā)生的重要條件，在EMs患者體內(nèi)雌激素相關受體也較正常對照組明顯升高，尤其是雌激素受體β（estrogen receptor-β，ER-β）可高達正常值的100倍。有研究發(fā)現(xiàn)，17β-雌二醇通過調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）/PTEN通路進而對PI3K/Akt通路進行調(diào)節(jié)，即17β-雌二醇可以活化NF-κB，而活化的NF-κB又可以促進PTEN的滅活，PTEN的滅活有利于PI3K/Akt通路的激活，而激活的PI3K/Akt通路又可以促進NF-κB的活化，由此進入一個正反饋循環(huán)過程［21］。EMs中高水平的雌激素受體ER-β，能夠通過誘導環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）的合成從而刺激組織細胞中前列腺素（prostaglandin E，PGE）的產(chǎn)生［22-23］，PGE與前列腺素受體 E2（prostaglandin E2 receptor，EP2）、前列腺素受體E4（prostaglandin E4 receptor，EP4）結(jié)合后激活Akt通路，使PI3K/Akt/mTOR信號通路調(diào)控作用異常，抑制正常的細胞凋亡作用。

4　PI3K/Akt信號通路與PCOS的相關性

多囊卵巢綜合征是女性生殖系統(tǒng)常見的一種功能障礙性疾病，臨床主要表現(xiàn)為排卵功能障礙，是育齡婦女排卵障礙性不孕癥發(fā)生的主要因素［24］，同時70%的PCOS患者表現(xiàn)出胰島素抵抗（insulin resistance，IR）等糖代謝異常癥狀［25］，近年來研究表明［26］，PCOS是一種以IR為特征的內(nèi)分泌性疾病。PI3K/ Akt信號通路對糖代謝產(chǎn)生調(diào)控作用。PI3K是一種胰島素信號轉(zhuǎn)導受體，是胰島素調(diào)控糖代謝過程中的關鍵蛋白?；罨腜I3K主要通過兩個方面在糖代謝過程中起關鍵性作用：①通過增加細胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4，促進肌肉、脂肪、肝臟細胞對葡萄糖的攝取和利用；②通過對烯醇式丙酮酸羧激酶的抑制作用而抑制糖異生，從而增加體內(nèi)糖的利用。

P27與PTEN同屬抑癌基因，P27基因的表達在機體中十分重要，是人體內(nèi)多重腫瘤細胞增殖、分化的重要調(diào)節(jié)劑。而Akt的激活可以直接對P27進行磷酸化，從而使P27對卵母細胞發(fā)育的抑制作用喪失［26］。然而IR的作用主要是使胰島素信號減弱，PI3K/Akt又屬于胰島素信號調(diào)節(jié)的主要信號通路，兩者作用相反，導致在PCOS患者IR狀態(tài)下，使PI3K/Akt信號通路作用減弱，對P27基因磷酸化作用減弱，造成PCOS患者卵泡成熟障礙。因此，針對PI3K/Akt信號通路的干擾調(diào)控作用的藥物，在日后PCOS患者的治療中，將成為新的研究方向。

另外，也有研究表明，PCOS患者卵泡成熟障礙的關鍵因素是由于雌激素水平過高，導致卵泡刺激素分泌不足，從而導致PCOS卵泡停止發(fā)育［27］。同時也有研究稱，應用雌激素合成抑制劑如克羅米芬等，均可刺激PCOS卵泡繼續(xù)發(fā)育［28-29］，而在誘導大鼠PCOS模型的過程中，在使用雌二醇誘導劑的模型中發(fā)生卵巢形態(tài)學和生殖內(nèi)分泌的改變與人類患者改變特征基本相符，因此足以說明機體內(nèi)高水平的雌激素對于PCOS的根本作用。

5　結(jié)語

綜上所述，對于常見婦科疾病與PI3K/Akt/mTOR信號通路的相關性研究越來越充分和細致，對于子宮內(nèi)膜癌的治療手段及方案的臨床試驗也取得一定的療效，但仍然存在一些問題，比如實驗樣本不足等論據(jù)的缺乏，一些方案及治療手段雖有提出，但是尚且沒有充足的實驗結(jié)論進行論證。因此，針對于PI3K/Akt/mTOR信號通路對相關婦科疾病的治療手段仍需要進一步的研究。

［1］CHANG L，ZHAO D，LIU H B，et al.Activation of sonic hedgehog signaling enhances cell migration and invasion by induction of matrix metalloproteinase-2 and-9 via the phosphoinositide-3 kinase/AKT signaling pathway in glioblastoma［J］.Mol Med Rep，2015，DOI：10.3892/mmr.2015.4229.

［2］MIRDAMADI Y，THIELITZ A，WIEDE A，et al.Insulin and insulin-like growth factor-1 can modulate the phosphoinositide-3-kinase/Akt/FoxO1 pathway in SZ95 sebocytes in vitro［J］.Mol Cell Endocrinol，2015，415：32-44.

［3］WARD E M，DESANTIS C E，LIN C C，et al.Cancer statistics：breast cancer in situ［J］.CA Cancer J Clin，2015，DOI：10.3322/ caac.21321.

［4］SIEGEL R L，F(xiàn)EDEWA S A，MILLER K D，et al.Cancer statistics for hispanics/latinos［J］.CA Cancer J Clin，2015，65（6）：457-480.

［5］BEAVER J A，PARK B H.The BOLERO-2 trial：the addition of everolimustoexemestaneinthetreatmentofpostmenopausal hormone receptor-positive advanced breast cancer［J］.Future Oncol，2012，8：651-657.

［6］BRUFSKY A M.Managing postmenopausal women with hormone receptor-positive advanced breast cancer who progress on endocrine therapies with inhibitors of the PI3K pathway［J］.Breast J，2014，20：347-357.

［7］ALVAREZ E A，BRADY W E，WALKER J L，et al.PhaseⅡtrial of combination bevacizumab and temsirolimus in the treatment of recurrent or persistent endometrial carcinoma：a gynecologic oncology group study［J］.Gynecol Oncol，2013，129：22-27.

［8］LLOBET D，PALLARES J，YERAMIAN A，et al.Molecular pathology of endometrial carcinoma：practical aspects from the diagnostic and therapeutic viewpoints［J］.J Clin Pathol，2009，62：777-785.

［9］SALVESEN H B，CARTER S L，MANNELQVIST M，et al.Integrated genomic profiling of endometrial carcinoma associates aggressive tumors with indicators of PI3 kinase activation［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106：4834-4839.

［10］BANSAL N，YENDLURI V，WENHAM R M.The molecular biology of endometrial cancers and the implications for pathogenesis，classification，and targeted therapies［J］.Cancer Control，2009，16：8-13.

［11］MINAGUCHI T，YOSHIKAWA H，ODA K，et al.PTEN mutation located only outside exons 5，6，and 7 is an independent predictor of favorable survival in endometrial carcinomas［J］.Clin Cancer Res.2001，7：2636-2642.

［12］SARMADI S，IZADI-MOOD N，SOTOUDEH K，et al.Altered PTEN expression；a diagnostic marker for differentiating normal，hyperplastic and neoplastic endometrium［J］.Diagn Pathol.2009，4：41.

［13］DOGAN TURACLI I，OZKAN A C，EKMEKCI A.The comparison between dual inhibition of mTOR with MAPK and PI3K signaling pathways in KRAS mutant NSCLC cell lines［J］.Tumour Biol.2015，36（12）：9339-9345.

［14］DI NICOLANTONIO F，ARENA S，TABERNERO J，et al. Deregulation of the PI3K and KRAS signaling pathways in human cancer cells determines their response to everolimus［J］.J Clin Invest，2010，120：2858-2866.

［15］PODSYPANINA K，LEE R T，POLITIS C，et al.An inhibitor of mTOR reduces neoplasia and normalizes p70/S6 kinase activity in Pten+/-mice［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2001，98：10320-10325.

［16］ODA K，STOKOE D，TAKETANI Y，et al.High frequency of coexistent mutations of PIK3CA and PTEN genes in endometrial carcinoma［J］.Cancer Res，2005，65：10669-10673.

［17］LEE K B，BYUN H J，PARK S H，et al.CYR61 controls p53 and NF-κB expression through PI3K/Akt/mTOR pathways in carboplatin-induced ovarian cancer cells［J］.Cancer Lett，2012，315（1）：86-95.

［18］WOENCKHAUS J，STEGER K，STURM K，et al.Prognostic value of PIK3CA and phosphorylated AKT expression in ovarian cancer［J］.Virchows Arch，2007，450：387-395.

［19］MAKKER A，GOEL MM，DAS V，et al.PI3K-Akt-mTOR and MAPK signaling pathways in polycystic ovarian syndrome，uterine leiomyomas and endometriosis：an update［J］.Gynecol Endocrinol，2012，28：175-181.

［20］DIAMANTI-KANDARAKISE，ARGYRAKOPOULOUG，ECONOMOU F，et al.Defects in insulin signaling pathways in ovariansteroidogenesis andothertissuesinpolycysticovary syndrome（PCOS）［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2008，109：242-246.

［21］ZHANG H，ZHAO X，LIU S，et al.17 beta E2 promotes cell proliferation in endometriosis by decreasing PTEN via NFkappa B-dependent pathway［J］.Mol Cell Endocrinol，2010，317：31-43.

［22］BURNS K A，RODRIGUEZ K F，HEWITT S C，et al.Role of estrogen receptor signaling required for endometriosis-like lesion establishment in a mouse model［J］.Endocrinology，2012，153：3960-3971.

［23］BULUN S E，MONSAVAIS D，PAVONE M E，et al.Role of estrogen receptor-beta in endometriosis［J］.Semin Reprod Med，2012，30：39-45.

［24］ASUNCION M，CALVO R M，SAN MILLAN J L，et al.A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected caucasian women from spain［J］.J Clin Endocrinol Metab，2000，85：2434-2438.

［25］ALEBIC M S，BULUM T，STOJANOVIC N，et al.Definition of insulinresistanceusingthehomeostasismodelassessment （HOMA-IR）in IVF patients diagnosed with polycystic ovary syndrome（PCOS）according to the Rotterdam criteria［J］.Endocrine，2014，47：625-630.

［26］PRASAD S B，YADAV S S，DAS M，et al.PI3K/AKT pathway-mediated regulation of p27（Kip1）is associated with cell cycle arrest and apoptosis in cervical cancer［J］.Cell Oncol，2015，38：215-225.

［27］LI Q，HE H，ZHANG Y L，et al.Phosphoinositide 3-kinase p110 delta mediates estrogen-and FSH-stimulated ovarian follicle growth［J］.Mol Endocrinol，2013，27（9）：1468-1482.

［28］SJAARDA L A，MUMFORD S L，KISSELL K，et al.Increased androgen，anti-Mullerian hormone，and sporadic anovulation in healthy，eumenorrheic women：a mild PCOS-like phenotype［J］.J Clin Endocrinol Metab，2014，99：2208-2216.

［29］NAWROTH F，SUDIK R.Persistent anovulation following laparoscopic electrocoagulation of the ovarian surface in a patient with polycystic ovary syndrome（PCOS）［J］.Zentralbl Gynakol，1999，121：156-158.

（童穎丹 編輯）

Research progress of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway functioning in common gynecological diseases*

Li-ling Liu，Zhi-fu Zhi，Li-hong Pang
（Department of Gynaecology and Obstetrics，the First Affiliated Hospital，Guangxi Medical University，Nanning，Guangxi 530021，China）

PI3K-Akt signaling pathway is an important intracellular signal transduction pathway.It plays an important role in the body which contributes to the cell growth，proliferation，differentiation and protein synthesis.Common gynecological diseases such as endometrial cancer，endometriosis，polycystic ovary syndrome and ovarian cancer have correlations with the PI3K/Akt/mTOR signal pathway and estrogen level.In this article，we reviewed the roles of PI3K/Akt/mTOR signal pathway in the common gynecological diseases，in order to look for a new target therapy for these diseases.

PI3K/Akt/mTOR signaling pathway；estrogen；common gynecological disease；occurrence；development

R711

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.09.012

1005-8982（2016）09-0059-04

2015-10-27
*

廣西壯族自治區(qū)教育廳2016年度中青年教師基礎能力提升立項目（No：20150168）；廣西醫(yī)學高層次骨干人才139計劃（No：2016044）

龐麗紅，E-mail：zwpanglihong@qq.com