我國(guó)細(xì)菌耐藥性問(wèn)題及抗生素替代品的研發(fā)方向

曹乾大（富順縣農(nóng)牧業(yè)局動(dòng)物疫病預(yù)防控制中心，四川 自貢 643200）

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我國(guó)細(xì)菌耐藥性問(wèn)題及抗生素替代品的研發(fā)方向

曹乾大
（富順縣農(nóng)牧業(yè)局動(dòng)物疫病預(yù)防控制中心，四川 自貢 643200）

摘 要：細(xì)菌耐藥性是全球性的問(wèn)題，數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)的細(xì)菌耐藥情況非常嚴(yán)重，且有增長(zhǎng)的趨勢(shì)，開(kāi)發(fā)替代品以應(yīng)對(duì)耐藥性日趨嚴(yán)重的細(xì)菌感染迫在眉睫。文內(nèi)通過(guò)介紹細(xì)菌耐藥性的演變、我國(guó)抗生素耐藥情況及抗生素替代品研發(fā)情況，以期為抗生素替代品研發(fā)提供理論基礎(chǔ)或思路，同時(shí)呼吁全社會(huì)提高對(duì)合理使用抗生素的認(rèn)識(shí)和意識(shí)。

關(guān)鍵詞：抗生素替代品；耐藥性；抗菌肽；中草藥；微生態(tài)制劑

2015年12月舉行的合理用藥大會(huì)，將細(xì)菌耐藥性的嚴(yán)重情況再一次面示公眾。早在2011年，世界衛(wèi)生組織（WHO）就發(fā)出警示，人類(lèi)將面臨“后抗生素時(shí)代”，呼吁積極采取行動(dòng)對(duì)抗細(xì)菌耐藥性問(wèn)題。1928年，青霉素被發(fā)現(xiàn)，隨后廣泛用于臨床治療，1940年，發(fā)現(xiàn)了青霉素耐藥菌，2009年，“超級(jí)細(xì)菌”NDM-1被分離到，隨后，掀開(kāi)了一股“超級(jí)細(xì)菌”潮，給社會(huì)造成巨大的反響。從最開(kāi)始抗生素被發(fā)現(xiàn)，到超級(jí)細(xì)菌產(chǎn)生，81年中，細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生了翻天覆地的變化，從最開(kāi)始把抗生素當(dāng)作“神丹妙藥”治療細(xì)菌感染，到現(xiàn)在不得不首選新型抗生素才能勉強(qiáng)保證治療效果，抗生素在抗感染領(lǐng)域的地位也走向了轉(zhuǎn)折點(diǎn)。目前細(xì)菌流行的血清型非常多，并且有逐年遞增的勢(shì)頭，加之細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖非?？欤馕吨^大的變異幾率，對(duì)抗細(xì)菌耐藥性非常困難。為此，儲(chǔ)備全面、足夠的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，研發(fā)無(wú)毒副作用、安全、高效、無(wú)殘留的抗生素替代品，減少抗生素使用，對(duì)于生物醫(yī)療領(lǐng)域具有非常深遠(yuǎn)的意義。

1 細(xì)菌耐藥性起源與演變

細(xì)菌的耐藥性主要為從無(wú)到有、從發(fā)現(xiàn)到廣泛耐藥兩個(gè)階段。環(huán)境中存在很多種細(xì)菌，在最初產(chǎn)生的細(xì)菌中是沒(méi)有發(fā)現(xiàn)耐藥性的，隨著細(xì)菌的不斷繼代繁衍，細(xì)菌之間為了爭(zhēng)奪生存資源會(huì)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，以能在逆境環(huán)境中生存下來(lái)，它們本身會(huì)排除某些物質(zhì)以抵抗其他細(xì)菌的侵略，干擾、阻止其他細(xì)菌的生存，它們要抵抗自身排出的抗生素，同時(shí)要抵抗其他細(xì)菌排出的抗生素［1］。所以，在抗生素廣泛使用之前，細(xì)菌就已經(jīng)攜帶了適應(yīng)環(huán)境和自主進(jìn)化的基因，稱之為耐藥前體基因，它們?cè)谀承┣闆r下隨機(jī)突變形成耐藥基因，并將這種優(yōu)勢(shì)基因逐代遺傳，同時(shí)也能水平轉(zhuǎn)移，保持和傳播其耐藥性［2-3］。

在抗生素用于臨床治療之前，細(xì)菌的耐藥基因已經(jīng)進(jìn)化了數(shù)百萬(wàn)年，在抗生素引入臨床治療之后，大大促進(jìn)了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，而目前，經(jīng)過(guò)幾十年的抗生素廣泛使用和濫用，多重耐藥菌、超級(jí)細(xì)菌隨處可見(jiàn)報(bào)道。當(dāng)耐藥基因在某一生物種群內(nèi)產(chǎn)生，通過(guò)食物鏈的傳遞，耐藥基因隨著病原菌可以途經(jīng)很多其他物種，甲細(xì)菌中的耐藥基因即可能傳入到乙病原菌中，耐藥性得以傳遞和整合，最終導(dǎo)致用于人類(lèi)的抗生素效果降低甚至無(wú)效［4］。抗生素的廣泛使用，促使細(xì)菌突變產(chǎn)生耐藥性，并使突變的細(xì)菌生存占優(yōu)勢(shì)，敏感菌被抑制，隨抗生素藥物的使用導(dǎo)致選擇壓力的增加，細(xì)菌的耐藥性越來(lái)越強(qiáng)，一些細(xì)菌的耐藥率增長(zhǎng)幅度達(dá)50%，很多細(xì)菌對(duì)某些抗生素的耐藥率保持在100%，揭示了抗生素的使用大大促進(jìn)了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生、傳播和演變［5-6］。

2 我國(guó)細(xì)菌耐藥性情況

根據(jù)中國(guó)細(xì)菌耐藥性檢測(cè)（CHINET）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)細(xì)菌耐藥性呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，其中多重耐藥菌和廣泛耐藥菌是目前嚴(yán)重威脅臨床抗感染治療的細(xì)菌。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）是臨床上最常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性菌，對(duì)抗菌藥的耐藥性高低主要取決于是否對(duì)甲氧西林耐藥性。金葡菌感染的患者中 MRSA的檢出率由 2005年的70.6%下降至2014年為 44.6%，而金葡菌感染的兒童患者中 MRSA 的檢出率則有逐年上升的趨勢(shì)，從2005 年的18%到2014年的 33.4%；兒童中的青霉素不敏感肺炎鏈球菌（PNSP）由 2005 年的 6.5% 發(fā)展到 2014 年的 20.2%［7-8］。

對(duì)多重耐藥革蘭陰性菌感染的王牌治療藥物為碳青霉烯類(lèi)，但近年來(lái)對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥的菌株在革蘭陰性菌的每個(gè)菌屬中均有出現(xiàn)，成為我國(guó)革蘭陰性桿菌中的重要問(wèn)題。這種對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥的菌株往往對(duì)臨床上常用的抗菌藥全部耐藥（除替加環(huán)素和黏菌素外），被稱為廣泛耐藥菌株（XDR）。XDR菌株多見(jiàn)于 ICU（重癥監(jiān)護(hù)）病室，主要在肺炎克雷伯菌和鮑曼不動(dòng)桿菌中，尤以 XDR 鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出率最高，且檢出率有逐年上升趨勢(shì)，其中，2014 年該兩類(lèi)細(xì)菌中 XDR 菌株的檢出率分別為 3.4% 和 19.7%［8］。

根據(jù)全國(guó)細(xì)菌監(jiān)測(cè)網(wǎng)發(fā)布的報(bào)告，2015年MRSA檢出率為35.8%，較2014年（36%）有所降低；甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）檢出率為79.4%（2014年79.8%）；肺炎鏈球菌中青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）檢出率為4.2% （2014年4.3%），肺炎鏈球菌紅霉素耐藥率仍處于較高水平，檢出率為91.5%（2014年94%）；臨床最常見(jiàn)的是腸道菌感染，其中大腸埃希菌對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率為59%，對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥率為1.9%，對(duì)喹諾酮類(lèi)耐藥率為53.5%，呈現(xiàn)出較嚴(yán)重的情況（2014年分別為59.7%、1.9%、54.3%）；肺炎克雷伯菌對(duì)第三代頭孢菌素耐藥率為36.5%，對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥率為7.6%（2014年分別為36.9%、6.4%）；銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥率為22.4%（2014年25.6%）；鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥率為59%（2014年57%）［9］。

從歷年數(shù)據(jù)看，我國(guó)細(xì)菌耐藥性仍呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，其中XDR菌株耐藥性是最嚴(yán)重的問(wèn)題，臨床上應(yīng)予以高度重視。

3 目前抗生素替代品種類(lèi)

3.1 抗菌肽

抗菌肽是由宿主產(chǎn)生的一類(lèi)小分子多肽，它通過(guò)破壞生物膜的完整性，或者進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)部干擾細(xì)胞代謝過(guò)程而能對(duì)抗外界病原菌的攻擊，同時(shí)，它還能調(diào)節(jié)宿主的免疫能力，能夠增強(qiáng)特異性免疫，幫助機(jī)體對(duì)抗感染［10］。

食物蛋白經(jīng)酶解后可制備蛋白抗菌肽，天然的抗菌肽來(lái)源包括動(dòng)物、植物和微生物，也可通過(guò)基因工程手段，利用體外表達(dá)系統(tǒng)人工合成特異性的抗菌肽［11］?？咕母咝V譜，具有抗生素不具有的優(yōu)越性，首先它是一個(gè)小分子蛋白質(zhì)，不會(huì)誘導(dǎo)耐藥菌株產(chǎn)生，其次是通過(guò)現(xiàn)代的生物技術(shù)可以大量獲得，若做好發(fā)酵及純化技術(shù)，抗菌肽具有很好的應(yīng)用前景和研發(fā)價(jià)值。

3.2 微生態(tài)制劑

微生態(tài)制劑是利用正常微生物或者能夠促進(jìn)有益微生物生長(zhǎng)的物質(zhì)制備而成的活的微生物制劑，又稱為微生態(tài)調(diào)節(jié)劑或益生素，包括益生元和益生菌，益生元是一種補(bǔ)充劑，可以選擇性地有助于某些特定細(xì)菌的生長(zhǎng)活性，促進(jìn)益生菌的生長(zhǎng)，從而改善宿主健康狀況。微生態(tài)制劑是以活體形式存在于宿主消化道中的，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合腸黏膜結(jié)合位點(diǎn)和競(jìng)奪營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等，阻礙病原菌的生長(zhǎng)，并能產(chǎn)生一些代謝產(chǎn)物，其能抑制病原菌的生長(zhǎng)，同時(shí)也可以為宿主提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、微量元素等，改善宿主健康狀況，調(diào)節(jié)宿主免疫功能，增強(qiáng)宿主免疫能力［12-13］。微生態(tài)制劑雖然安全高效，但是在解決來(lái)源菌和發(fā)酵技術(shù)的問(wèn)題后，臨床生產(chǎn)上的動(dòng)物復(fù)雜的腸道環(huán)境未必能使微生態(tài)制劑的效果很好的發(fā)揮出來(lái)，再次，由于其本身是活菌，使用期間不能同時(shí)使用抗生素。

3.3 噬菌體

噬菌體是感染細(xì)菌的病毒，這里主要指烈性噬菌體，因?yàn)闇睾托褪删w有傳播毒力基因的可能，所以用于治療細(xì)菌性疾病的噬菌體通常是烈性噬菌體。噬菌體侵入細(xì)菌后，在細(xì)菌內(nèi)部繁殖，繁殖過(guò)程會(huì)抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制，繁殖的噬菌體通過(guò)產(chǎn)生裂解酶，最終裂解細(xì)菌細(xì)胞壁，使細(xì)菌死亡同時(shí)釋放出子代噬菌體。噬菌體及其裂解酶均具有抗菌作用，裂解酶可改造為重組嵌合分子，擴(kuò)大抗菌譜，同時(shí)避免宿主產(chǎn)生特異性抗體［14］。但是，快速繁殖的噬菌體裂解細(xì)菌后，會(huì)導(dǎo)致大量的內(nèi)毒素釋放，嚴(yán)重時(shí)會(huì)發(fā)生毒血癥甚至休克，同時(shí)，噬菌體本身也是病原體，可能被機(jī)體消除掉，也會(huì)產(chǎn)生毒素，在應(yīng)用治療后若沒(méi)有對(duì)抗噬菌體的措施，有可能造成新一輪感染或傳播毒力。

3.4 植物提取物或制劑

植物提取物中包括甙類(lèi)、酸、脂類(lèi)、生物堿、多酚、黃酮、多糖、萜等，可以從廣泛的植物、香料等，主要是中草藥中提取。目前中草藥制劑在飼養(yǎng)生產(chǎn)中獨(dú)樹(shù)一幟，效果突出，以其安全高效、毒副作用小，無(wú)殘留，不會(huì)誘導(dǎo)耐藥菌株產(chǎn)生，具有良好的耐藥質(zhì)粒消除作用等，在臨床生產(chǎn)上取得了很好的口碑［15-16］。植物提取物的抗菌機(jī)理主要是溶解細(xì)菌細(xì)胞壁、使細(xì)胞膜變性穿孔、凝聚細(xì)菌胞質(zhì)和降低細(xì)菌內(nèi)質(zhì)子運(yùn)動(dòng)，同時(shí)，植物提取物還具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力及抗氧化作用，能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞的活力，增加免疫因子的活性，通過(guò)轉(zhuǎn)移質(zhì)子和電子直接清除或抑制機(jī)體自由基的產(chǎn)生。雖然中草藥成分復(fù)雜，又因產(chǎn)地、采收、炮制、保存等因素的影響，使其藥效和質(zhì)量不一致，但是有強(qiáng)大的中醫(yī)藥理論支撐，以中草藥獨(dú)有的優(yōu)越特性，同樣具有很好的應(yīng)用前景和研究?jī)r(jià)值。屠呦呦教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)和研制了新型抗瘧疾藥青蒿素獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)就是有力證明。

3.5 酶制劑

酶是廣泛存在于生物體內(nèi)的物質(zhì)，將這些酶經(jīng)過(guò)加工后就形成酶制劑，例如溶菌酶、纖維素酶、淀粉酶、蛋白酶等。酶制劑能補(bǔ)充動(dòng)物機(jī)體營(yíng)養(yǎng)，增加腸道益生菌的繁殖，從而抑制病原菌的生長(zhǎng)，某些酶本身還具有殺菌作用，例如溶菌酶。但酶制劑和微生態(tài)制劑面臨的困難相似，受環(huán)境影響嚴(yán)重，此外，酶制劑的質(zhì)量也不易進(jìn)行評(píng)估。

4 抗菌藥物研發(fā)面臨的問(wèn)題

目前抗生素耐藥性發(fā)展形勢(shì)非常嚴(yán)竣，并且有增長(zhǎng)的趨勢(shì)，即使大力投入研發(fā)新一代抗生素，也只是對(duì)抗目前掌握的病原菌，病原菌同樣在不停地進(jìn)行著耐藥進(jìn)化，研發(fā)的腳步是跟不上細(xì)菌進(jìn)化變異的速度的。此外，研發(fā)新一代的抗生素，應(yīng)該往窄譜抗生素方向研發(fā)，以避免產(chǎn)生廣泛耐藥株，研發(fā)的需求量非常龐大。從已知的抗生素的結(jié)構(gòu)上對(duì)抗生素進(jìn)行改造，使結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，毒副作用更小，或許可能創(chuàng)造出更多新的高效抗生素［17］。

其次，要尋找到一種物質(zhì)能滲透入細(xì)菌體內(nèi)，并能對(duì)抗各種各樣的病原菌的難度是很大的，即使發(fā)現(xiàn)，也需要很長(zhǎng)的測(cè)試周期，用于臨床后也可能很快產(chǎn)生耐藥性，研發(fā)的價(jià)值、意義無(wú)法預(yù)期。然而，研發(fā)需要投入大量的人力、財(cái)力、時(shí)間，以及技術(shù)、人才欠缺等也是研發(fā)所面臨的困難。

5 展望

細(xì)菌耐藥性是全球性的難題，我國(guó)細(xì)菌耐藥問(wèn)題非常嚴(yán)重，強(qiáng)烈呼吁廣大醫(yī)務(wù)工作者、獸醫(yī)工作者合理使用抗生素，降低細(xì)菌耐藥程度。ICU病房要嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌凈化制度，對(duì)呼吸道感染患者的排泄物、分泌物、接觸的物品用具等進(jìn)行嚴(yán)格隔離消毒后進(jìn)行無(wú)害化處理，并減少因病房人員流動(dòng)造成的交叉感染。

抗生素研發(fā)的難度大，研發(fā)的商業(yè)價(jià)值有待商榷?，F(xiàn)有的抗生素替代品仍然存在許多不足之處，臨床效果尚有待提高，同時(shí)需要更全面、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)支撐。因此，研發(fā)安全、高效、廣譜、無(wú)毒副、無(wú)殘留，不會(huì)誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥株產(chǎn)生的替代品是急需解決的問(wèn)題。

社會(huì)上，應(yīng)該提高接受合理使用抗生素的認(rèn)知度。此外，國(guó)家在宏觀上要繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)抗生素使用、耐藥監(jiān)測(cè)的力度，做好耐藥菌凈化工作，加強(qiáng)和全球的合作和數(shù)據(jù)共享，人類(lèi)共同對(duì)抗耐藥性難題。

抗生素替代品的研發(fā)是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，在臨床生產(chǎn)上，首先要做好飼養(yǎng)管理工作，創(chuàng)造良好的飼養(yǎng)環(huán)境，合理運(yùn)用營(yíng)養(yǎng)學(xué)研究，滿足動(dòng)物不同時(shí)期的營(yíng)養(yǎng)需求和補(bǔ)給，增強(qiáng)動(dòng)物自身免疫力，減少抗生素的使用，中醫(yī)講“正氣存內(nèi)，邪不可干”，就是這個(gè)道理。中草藥具有諸多優(yōu)良的特性，加之在基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和臨床上的優(yōu)良表現(xiàn)，通過(guò)合理、準(zhǔn)確運(yùn)用中醫(yī)藥理論，以中草藥進(jìn)行臨床治療和保健，在現(xiàn)階段條件下是值得重點(diǎn)考慮和推廣的。隨著未來(lái)集約化飼養(yǎng)的要求越來(lái)越高，需要更高效率的生產(chǎn)方式，那時(shí)就需要像抗菌肽這類(lèi)安全、高效、無(wú)毒副，可快速生產(chǎn)而不受季節(jié)、天氣等因素限制的抗生素替代品發(fā)揮作用了，我國(guó)在這方面的起步比較晚，但現(xiàn)在迎頭趕上還來(lái)得及。

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作者簡(jiǎn)介：曹乾大（1989-），預(yù)防獸醫(yī)碩士，從事動(dòng)物傳染病學(xué)研究及動(dòng)物防疫工作。

收稿日期：（2016-01-11）