糖尿病影響冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后臨床結(jié)局的機(jī)制和控制策略

董瀟男綜述,陳燕燕審校

綜述

糖尿病影響冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后臨床結(jié)局的機(jī)制和控制策略

董瀟男綜述,陳燕燕審校

糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素之一,糖尿病患者更易發(fā)生心血管事件。冠心病合并糖尿病患者的血管呈彌漫性狹窄,常合并腎功能不全和神經(jīng)功能障礙等并發(fā)癥。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)圍手術(shù)期血糖控制水平與心血管疾病的短期和長(zhǎng)期臨床結(jié)局獨(dú)立相關(guān),糖尿病患者發(fā)生并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非糖糖尿病人群,限制了手術(shù)獲益。故對(duì)行CABG的糖尿病患者進(jìn)行血糖的控制,可以降低圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率,提高長(zhǎng)期生存率,降低心肌缺血事件再發(fā)生率。

綜述;冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù);圍手術(shù)期;糖尿病

糖尿病是影響心血管疾病發(fā)病和進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(Coronary Artery Bypass Graft, CABG)的患者中有20%～30%患有糖尿病,嚴(yán)重影響了CABG患者的獲益[1],行CABG的糖尿病患者比非糖尿病患者的短期和長(zhǎng)期生存率明顯降低。且CABG圍手術(shù)期高血糖發(fā)生率較高,糖尿病和非糖尿病患者在CABG術(shù)中和術(shù)后出現(xiàn)高血糖十分常見(jiàn)[2],血糖調(diào)節(jié)異常嚴(yán)重影響糖尿病合并冠心病患者的獲益[3]。盡管手術(shù)技術(shù)、麻醉管理、心肌保護(hù)和術(shù)后護(hù)理等方面有所提高,但糖尿病患者仍然有較高的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率,長(zhǎng)期生存率顯著降低,心絞痛再發(fā)生率、再次心臟血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)較高,再次住院的幾率也顯著增加。多項(xiàng)研究顯示,圍術(shù)期血糖水平與心血管事件相關(guān)的臨床結(jié)局獨(dú)立相關(guān)。對(duì)于糖尿病患者,圍術(shù)期血糖水平可預(yù)測(cè)術(shù)后不良事件發(fā)生[4-6];圍術(shù)期高血糖(>250 mg/dl)可增加CABG患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率[7]。新近研究顯示, 對(duì)行CABG手術(shù)的糖尿病患者進(jìn)行良好的血糖控制,可以降低圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率,降低心血管事件再發(fā)幾率。本綜述將重點(diǎn)闡述糖尿病對(duì)行CABG患者臨床結(jié)局的影響及作用機(jī)制,以及最佳的血糖控制策略。

1 糖尿病影響CABG術(shù)后臨床結(jié)局的作用機(jī)制

1.1高血糖加重血管粥樣硬化

對(duì)行CABG糖尿病患者的內(nèi)乳動(dòng)脈超微結(jié)構(gòu)的研究證明,血糖控制不良的糖尿病是內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變的重要預(yù)測(cè)因子[8]。血糖控制不良的糖尿病患者動(dòng)脈內(nèi)膜增厚明顯,液泡變大,線粒體腫脹,內(nèi)皮下水腫明顯。Izadi等[9]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者CABG術(shù)后病房平均空腹血糖≥126 mg/dl的動(dòng)脈壁中巨細(xì)胞病毒(CMV)陽(yáng)性檢出率高,提示血糖升高可能有較高的風(fēng)險(xiǎn)使冠狀動(dòng)脈的管壁感染CMV,從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者血漿內(nèi)皮微粒(EMP)水平升高且與冠狀動(dòng)脈病變程度及合并糖尿病有關(guān),提示糖尿病可加重老年ACS 患者內(nèi)皮功能障礙[10]。

1.2高血糖促進(jìn)移植靜脈內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)沉積

隱靜脈是CABG移植橋血管的主要來(lái)源,隨著隱靜脈細(xì)胞外基質(zhì)的沉積增多,橋血管的功能逐漸衰竭。內(nèi)源性基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和組織金屬蛋白酶抑制物(TIMPs)調(diào)節(jié)血管結(jié)構(gòu),并可能影響CABG術(shù)后血管結(jié)構(gòu)重塑的進(jìn)程。 Sun等[11]對(duì)CABG術(shù)后不同血糖水平患者的血管基因檢測(cè)顯示,高血糖組的大隱靜脈內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因(ECM)表達(dá)數(shù)量明顯增加,低血糖組和對(duì)照組的MMPs表達(dá)顯著降低,而TIMPs表達(dá)明顯增加,提示血糖控制不良使ECM表達(dá)增強(qiáng),促進(jìn)血管結(jié)構(gòu)重塑。

1.3晚期糖基化終末產(chǎn)物表達(dá)增加,促進(jìn)血管鈣化

高血糖導(dǎo)致血管壁晚期糖基化終末產(chǎn)物(RAGE)和toll樣受體(TLRs)水平升高,這種現(xiàn)象存在于各種血管鈣化過(guò)程中。RAGE的活化與葡萄糖水平直接相關(guān),并且與炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激增加有關(guān)。Hofmann等[12]研究提示心臟組織糖基化與冠心病患者的年齡、血糖和長(zhǎng)期血糖控制水平有關(guān);且晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)水平隨著年齡、血糖水平、糖化血紅蛋白(HbA1c) 水平的升高而升高。

1.4高血糖使機(jī)體代謝異常,炎癥反應(yīng)增加

冠心病合并糖尿病患者通常高血糖、高血壓、高血脂等危險(xiǎn)因素共存,機(jī)體啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),高血糖導(dǎo)致活性氧(ROS)產(chǎn)生增加,脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)加強(qiáng),使心臟炎癥標(biāo)志物水平升高,其中環(huán)氧合酶-2(COX-2)在致動(dòng)脈粥樣硬化中起到重要作用。最近研究[13]顯示COX-2在糖尿病患者的內(nèi)乳動(dòng)脈中表達(dá)升高,與抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)升高相關(guān),從而引發(fā)血管重塑。Gordillo-Moscoso等[14]發(fā)現(xiàn)甘油三酯增加了CABG糖尿病患者內(nèi)乳動(dòng)脈COX-2的表達(dá)。

1.5高血糖抑制過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子(PGC-1α) 活化

PGC-1α被認(rèn)為是心肌能量代謝的主要調(diào)節(jié)因子,PGC-1α的表達(dá)和激活與它的輔助激活因子過(guò)氧化物增殖激活受體(PPARs)在疾病狀態(tài)下受到動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。在糖尿病患者中,心臟暴露在高血糖和高血脂的環(huán)境中,糖尿病患者的能量代謝障礙抑制了PPARα的活化。Sun等[15]的研究提示,PGC-1α水平降低增加CABG術(shù)后新發(fā)心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。而PGC-1α轉(zhuǎn)錄表達(dá)減少與糖尿病相關(guān),然而具體的機(jī)制尚未明確。

2 糖尿病是CABG術(shù)后不良結(jié)局的重要預(yù)測(cè)因子

2.1糖尿病增加術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)

在Ledur等[16]開(kāi)展的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中,發(fā)現(xiàn)糖尿病和與CABG術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),優(yōu)化血糖控制可降低糖尿病患者術(shù)后發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)。Leibowitz等[17]認(rèn)為在術(shù)后恢復(fù)時(shí),靜脈輸注胰島素將血糖控制在110～150 mg/dl,可降低術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)而顯著降低術(shù)后30天內(nèi)的死亡率,且這種獲益對(duì)于入院前已確診為糖尿病的患者更大。

2.2糖尿病增加術(shù)后血糖變異的風(fēng)險(xiǎn)

糖尿病患者血糖變異可以引起氧化應(yīng)激等代謝改變,這種長(zhǎng)期的血糖變異將導(dǎo)致腎臟、神經(jīng)、視網(wǎng)膜等損傷。 Masla等[18]用術(shù)后第一天血糖值的標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)表示血糖變異程度,發(fā)現(xiàn)糖尿病和(或)術(shù)前HbA1c升高是CABG術(shù)后血糖變異和發(fā)生高血糖的預(yù)測(cè)因子,增加主要心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Subramaniam等[19]更發(fā)現(xiàn)心外科術(shù)后血糖變異程度增加深部胸骨感染風(fēng)險(xiǎn),且術(shù)前HbA1c≥6.5%的患者更易出現(xiàn)術(shù)后血糖變異,提示我們?cè)诳刂茋g(shù)期血糖時(shí)應(yīng)注意平穩(wěn)降糖。

2.3糖尿病患者術(shù)前高HbA1c、高血糖影響CABG預(yù)后

目前認(rèn)為術(shù)前高HbA1c和糖尿病是增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病患者CABG術(shù)前HbA1c水平比非糖尿病患者高,術(shù)后更易出現(xiàn)心律失常、肺不張等并發(fā)癥,且機(jī)械通氣時(shí)間、主動(dòng)脈球囊反搏時(shí)間延長(zhǎng),多器官功能衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。Faritous等[20]最近發(fā)現(xiàn),行CABG的患者術(shù)前空腹血糖和HbA1c水平升高是影響CABG術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的預(yù)測(cè)因子。Subramaniam等[19]也認(rèn)為,術(shù)前HbA1c≥6.5%的患者術(shù)后出現(xiàn)主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

3 血糖控制策略

3.1血糖控制目標(biāo)

根據(jù)現(xiàn)在的研究結(jié)果,最佳的圍術(shù)期血糖控制目標(biāo)值尚存爭(zhēng)議,目前較為廣泛接受的是2009年由美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)(AACE)和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)發(fā)表的《住院病人血糖控制共識(shí)》[21],該共識(shí)建議:重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的危重患者應(yīng)將血糖控制在180 mg/dl(10.0 mmol/L)作為起始胰島素治療的閾值。推薦大多數(shù)ICU患者的血糖控制在140～180 mg/dl(7.8～10.0 mmol/L)。首選靜脈胰島素輸注療法,其安全性和有效性高,低血糖發(fā)生率低。同時(shí)注意連續(xù)監(jiān)測(cè)患者血糖,防止低血糖發(fā)生,優(yōu)化血糖控制。

針對(duì)普通病房的患者,在確保安全的情況下將餐前血糖控制在<140 mg/dl(<7.8 mmol/L),同時(shí)隨機(jī)血糖<180 mg/dl(<10.0 mmol/L)。更為嚴(yán)格的血糖控制方案對(duì)病情穩(wěn)定且血糖控制較好的患者可能適用;對(duì)于有嚴(yán)重并發(fā)癥的住院患者,血糖控制目標(biāo)可以適當(dāng)放寬。

3.2危重患者高血糖的治療策略

對(duì)于危重患者首選靜脈應(yīng)用胰島素控制血糖獲益最大。胰島素半壽期很短,靜脈輸注胰島素起效快,安全性高。對(duì)血糖急劇升高的患者,常規(guī)胰島素10 U靜推或0.15 U/kg靜推,之后以0.1 U/(kg。h)劑量持續(xù)靜滴,使維持血糖在7.8mmol/L左右。如血糖下降小于10%或酸堿平衡紊亂未好轉(zhuǎn),可增加胰島素1 U/h.當(dāng)血糖≤13.9 mmol/L或臨床情況好轉(zhuǎn)且血糖每小時(shí)下降>4.2 mmol/L時(shí),胰島素用量可減少1～2 U/h或0.05～0.1U/(kg。h)。當(dāng)患者病情穩(wěn)定,如可以連續(xù)進(jìn)餐,無(wú)明顯水腫,停用血管收縮劑等時(shí),靜脈胰島素輸注可逐漸改為皮下注射胰島素注射,但靜脈胰島素仍需繼續(xù)維持1～2 h.入院前使用胰島素治療的患者可恢復(fù)之前的胰島素用量;新診斷糖尿病患者,可按0.6 U/(kg。d)開(kāi)始皮下注射胰島素。

3.3普通病房患者高血糖的治療策略

針對(duì)普通病房患者,一般首選基礎(chǔ)加餐時(shí)胰島素方案。基礎(chǔ)胰島素可以選擇長(zhǎng)效胰島素(甘精胰島素,地特胰島素),每24 h一次。餐時(shí)胰島素選用短效胰島素(賴脯胰島素、天冬胰島素、賴谷胰島素等),特點(diǎn)為起效迅速(5～15 min),達(dá)峰時(shí)間快(45～60 min),持續(xù)作用時(shí)間短。若患者一般情況好,也可改為口服降糖藥治療,但在敗血癥、禁飲食狀態(tài)或嚴(yán)重感染等發(fā)生時(shí)不推薦使用。

4 總結(jié)和展望

綜上所述,糖尿病患者CABG圍手術(shù)期血糖控制不良,與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率增加有關(guān)。合理控制圍手術(shù)期血糖,能減少發(fā)病率和死亡率,降低傷口感染發(fā)生率,減少住院時(shí)間,并能提高長(zhǎng)期生存率。隨著臨床研究的不斷進(jìn)行,更為優(yōu)化的血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)和目標(biāo)血糖范圍有望成為評(píng)價(jià)CABG預(yù)后的重要手段。

[1] Kubal C, Srinivasan AK, Grayson AD, et al。 Effect of risk-adjusted diabetes on mortality and morbidity after coronary artery bypass surgery。 Ann Thorac Surg, 2005, 79: 1570-1576.

[2] McGinn JT Jr, Shariff MA, Bhat TM, et al。 Prevalence of dysglycemia among coronary artery bypass surgery patients with no previous diabetic history。 J Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 6: 104.

[3] 吳永健。 心血管疾病與糖調(diào)節(jié)異常(6)從心血管事件看糖尿病的降糖治療(續(xù)5)。 中國(guó)循環(huán)雜志, 2010, 25: 327-328.

[4] Breithaupt T。 Postoperative glycemic control in cardiac surgery patients。 Proc (Bayl Univ Med Cent), 2010, 23: 79-82.

[5] Woods SE, Smith JM, Sohail S, et al。 The influence of type 2 diabetes mellitus in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: an 8-year prospective cohort study。 Chest, 2004, 126: 1789-1795.

[6] Woods SE, Eppley C, Engel A。 The influence of diabetes mellitus in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: a prospective cohort study。 Am Surg, 2008, 74: 839-844.

[7] Székely A, Levin J, Miao Y, et al。 Impact of hyperglycemia on perioperative mortality after coronary artery bypass graft surgery。 J Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 142: 430-437.

[8] Bakuy V, Unal O, Gursoy M, et al。 Electron microscopic evaluation of internal thoracic artery endothelial morphology in diabetic coronary bypass patients。 Ann Thorac Surg, 2014, 97: 851-857.

[9] Izadi M, Fazel M, Karbasi-Afshar R, et al。 Glycemic control in type 2 diabetes mellitus prevents coronary arterial wall infection. ARYA Atheroscler, 2014, 10: 141-146.

[10] 李妙男, 王洪巨, 趙皓, 等。 老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征合并糖尿病患者血漿內(nèi)皮微粒的變化。 中國(guó)循環(huán)雜志, 2014: 29: 570-573.

[11] Sun Y, Lin Z, Ding W, et al。 Preoperative glucose level has different effects on the endogenous extracellular matrix-related gene expression in saphenous vein of type 2 diabetic patients undergoing coronary surgery。 Diab Vasc Dis Res, 2014, 11: 226-234.

[12] Hofmann B, Jacobs K, Navarrete Santos A, et al。 Relationship between cardiac tissue glycation and skin autofluorescence in patients with coronary artery disease。 Diabetes Metab, 2015, 41: 410-415.

[13] Redondo S, Ruiz E, Gordillo-Moscoso A, et al。 Overproduction of cyclo-oxygenase-2 (COX-2) is involved in the resistance to apoptosis in vascular smooth muscle cells from diabetic patients: a link between inflammation and apoptosis。 Diabetologia, 2011, 54: 190-199.

[14] Gordillo-Moscoso A, Ruiz E, Carnero M, et al。 Relationship between serum levels of triglycerides and vascular inflammation, measured as COX-2, in arteries from diabetic patients: a translational study。 Lipids Health Dis, 2013, 12: 62.

[15] Sun DM, Yuan X, Wei H, et al。 Impaired myocardium energetics associated with the risk for new-onset atrial fibrillation after isolated coronary artery bypass graft surgery。 Coron Artery Dis, 2014, 25: 224-229.

[16] Ledur P, Almeida L, Pellanda LC, et al。 Predictors of infection in postcoronary artery bypass graft surgery。 Rev Bras Cir Cardiovasc, 2011, 26: 190-196.

[17] Leibowitz G, Raizman E, Brezis M, et al。 Effects of moderate intensity glycemic control after cardiac surgery。 Ann Thorac Surg, 2010, 90: 1825-1832.

[18] Masla M, Gottschalk A, Durieux ME, et al。 HbA1c and diabetes predict perioperative hyperglycemia and glycemic variability in on-pump coronary artery bypass graft patients。 J Cardiothorac Vasc Anesth, 2011, 25: 799-803.

[19] Subramaniam B, Lerner A, Novack V, et al。 Increased glycemic variability in patients with elevated preoperative HbA1C predicts adverse outcomes following coronary artery bypass grafting surgery。 Anesth Analg, 2014, 118: 277-287.

[20] Faritous Z, Ardeshiri M, Yazdanian F, et al。 Hyperglycemia or high hemoglobin A1C: Which one is more associated with morbidity and mortality after coronary artery bypass graft surgery? Ann Thorac Cardiovasc Surg, 2014, 20: 223-228.

[21] Moghissi ES, Korytkowski MT, Dinardo M, et al。 American Association of Clinical Endocrinologists and American Diabetes Association consensus statement on inpatient glycemic control。 Diabetes Care, 2009, 32: 1119-1131.

2016-02-19)

(編輯:曹洪紅)

100037 北京市,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 內(nèi)分泌科

董瀟男 住院醫(yī)師 碩士研究生 主要從事糖尿病與心血管疾病研究 Email: guitardxn@163.com 通訊作者:陳燕燕 Email: doc。yan@medmail.com.cn

R541

A

1000-3614(2016)10-1038-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016. 10.023