半乳糖凝集素-3與心力衰竭的研究進(jìn)展

徐曉曉綜述,賈如意、王濤審校

綜述

半乳糖凝集素-3與心力衰竭的研究進(jìn)展

徐曉曉綜述,賈如意、王濤審校

目前,腦鈉肽/N末端腦鈉肽前體(BNP/NT-proBNP)對心力衰竭的診斷已獲得充分肯定,但其能否指導(dǎo)治療,臨床研究結(jié)果并不一致,專家意見分歧。半乳糖凝集素-3(Galectin-3)是近幾年出現(xiàn)的一種新的生物標(biāo)志物,其水平可能與心力衰竭患者的病死率成正相關(guān),其濃度與心肌纖維化成正比,對心力衰竭的診斷及指導(dǎo)治療的價(jià)值日益突出。

綜述; 半乳糖凝集素-3;心力衰竭;心肌纖維化

隨著人們生活水平的提高及社會(huì)老齡化的進(jìn)展,心血管疾病所占的比例越來越大,而心力衰竭則成為各種心血管系統(tǒng)疾病進(jìn)展的最后階段。目前對心力衰竭的診斷主要依靠對患者病史、癥狀、體征及生物標(biāo)志物的綜合分析。心臟具有一定的代償能力,因此心臟結(jié)構(gòu)與功能的變化早于患者出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀及體征,及時(shí)識(shí)別這些患者并評價(jià)預(yù)后有重要的臨床價(jià)值。在心肌損傷、心肌炎癥反應(yīng)及心肌重塑的過程中,會(huì)產(chǎn)生一系列的生物標(biāo)志物[1]。因此,生物標(biāo)志物的檢測對于心力衰竭患者來說尤為重要。自從30年前心臟的神經(jīng)內(nèi)分泌功能被發(fā)現(xiàn)以來[2],關(guān)于這一主題的實(shí)驗(yàn)及研究大量展開。其中,腦鈉肽(BNP)及N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是目前診斷心力衰竭及判斷心力衰竭預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)。近幾年,半乳糖凝集素-3作為一種新興的心力衰竭標(biāo)志物在心力衰竭中展現(xiàn)出日益突出的作用。

1 半乳糖凝集素-3的概況

半乳糖凝集素-3的結(jié)構(gòu):de Boer等[3]研究發(fā)現(xiàn), LGALS3基因和ABO基因與血液中半乳糖凝集素-3水平有關(guān),其編碼基因定位于14q21-q22,由5個(gè)內(nèi)含子和6個(gè)外顯子組成。半乳糖凝集素-3主要存在于細(xì)胞質(zhì)中,是一種由活化的巨噬細(xì)胞分泌的可溶性的β半乳糖結(jié)合蛋白。它的主要功能是結(jié)合并激活來自膠原與瘢痕組織的纖維原細(xì)胞[4]。半乳糖凝集素-3是半乳糖凝集素家族中的一員,其相對分子質(zhì)量為29～35 ku,由串聯(lián)重復(fù)序列短氨基酸構(gòu)成。半乳糖凝集素家族均含有由約130個(gè)氨基酸組成的結(jié)構(gòu)保守的糖識(shí)別結(jié)構(gòu)域(CRD),除此之外,半乳糖凝集素-3還包含由富含甘氨酸和脯氨酸的9個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的N末端,因此可以形成寡聚體,也是其保持完整生物活性所必需的[5]。

半乳糖凝集素-3的生物學(xué)活性:在2006年以前,半乳糖凝集素-3主要在腫瘤的擴(kuò)散、浸潤和轉(zhuǎn)移領(lǐng)域廣泛研究[6]。之后,半乳糖凝集素-3作為心力衰竭診斷和預(yù)后的標(biāo)志物被提出。半乳糖凝集素-3還可能與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān),有研究顯示血清半乳糖凝集素-3 水平與冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變程度呈正相關(guān)[7,8]。半乳糖凝集素-3與細(xì)胞表面受體和糖蛋白相互作用,刺激跨膜信號(hào)通路導(dǎo)致很多生理及病理的改變,包括炎癥和纖維化。半乳糖凝集素-3通過刺激巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等促使細(xì)胞增殖并分泌原骨膠原Ⅰ,原骨膠原Ⅰ不可逆的相互結(jié)合形成膠原蛋白從而導(dǎo)致心肌纖維化形成[9]。半乳糖凝集素-3還與很多生物進(jìn)程有關(guān),如細(xì)胞和細(xì)胞及細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的黏附、細(xì)胞生長和分化、信號(hào)傳輸、細(xì)胞凋亡及血管形成等。因此,半乳糖凝集素-3與發(fā)育調(diào)節(jié)、免疫反應(yīng)、腫瘤發(fā)生、腫瘤生長和代謝有關(guān)[10]。半乳糖凝集素-3主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生和分泌,主要通過糖識(shí)別結(jié)構(gòu)域連接到不同的配體上發(fā)揮作用[11]。它可促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放介質(zhì),使單核細(xì)胞的趨化性增強(qiáng),擴(kuò)大促炎因子,又可促使巨噬細(xì)胞活化;當(dāng)組織遭到破壞時(shí),半乳糖凝集素-3主要通過介導(dǎo)器官瘢痕形成、組織纖維化使受損的組織得到修復(fù),因而它是組織纖維化的重要機(jī)制;而且,半乳糖凝集素-3尚可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[4]。

2 半乳糖凝集素-3與心力衰竭

半乳糖凝集素-3可判斷心力衰竭的預(yù)后:半乳糖凝集素-3在心力衰竭發(fā)生之前就已經(jīng)表達(dá),因此對于預(yù)測和防止疾病進(jìn)展非常有用。在美國已批準(zhǔn)將半乳糖凝集素-3作為心力衰竭患者判斷預(yù)后的指標(biāo),并且已經(jīng)應(yīng)用于臨床。 Fermann等[12]研究發(fā)現(xiàn),半乳糖凝集素-3水平高的急性心力衰竭患者,30天不良心血管事件的發(fā)生率較高。此外,半乳糖凝集素-3水平可能與心力衰竭患者的病死率成正相關(guān),而且相對于左心室射血分?jǐn)?shù)下降心力衰竭患者而言,對于左心室射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭患者的預(yù)后價(jià)值更大。de Boer等[13]研究發(fā)現(xiàn)加倍的半乳糖凝集素-3水平與心力衰竭患者的住院率及死亡率明顯相關(guān)。McCullough等[14]還發(fā)現(xiàn)無論臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果如何,半乳糖凝集素-3水平>25.9 ng/ml是心力衰竭快速進(jìn)展、住院以及死亡的前兆。半乳糖凝集素-3的水平與心肌纖維化有很大的關(guān)系,而且其濃度與心肌纖維化的程度成正比[1]。Sharma等[15]研究發(fā)現(xiàn)將半乳糖凝集素-3注入正常小鼠的心外膜中導(dǎo)致了心肌重塑。因此,半乳糖凝集素-3可作為心力衰竭進(jìn)展及判斷預(yù)后的指標(biāo),根據(jù)其升高的程度判斷心力衰竭進(jìn)展的程度,從而早期進(jìn)行干預(yù)防止患者病情惡化,進(jìn)而減少遠(yuǎn)期病死率。

半乳糖凝集素-3可指導(dǎo)心力衰竭的治療:與BNP不同,半乳糖凝集素-3不能檢測心力衰竭的治療效果,但其可指導(dǎo)心力衰竭的治療。半乳糖凝集素-3不僅是心力衰竭嚴(yán)重程度的標(biāo)志物,而且也是心力衰竭進(jìn)展的中介物。醛固酮的有害作用可能通過半乳糖凝集素-3表達(dá),有數(shù)據(jù)表明,醛固酮阻滯劑對于有高水平半乳糖凝集素-3的患者更有利[3]。醛固酮與半乳糖凝集素-3之間的關(guān)系尚需我們進(jìn)一步研究證實(shí)。Gullestad等[16]研究發(fā)現(xiàn),在服用羅蘇伐他汀的心力衰竭患者中,血漿中半乳糖凝集素-3水平低的患者具有較低的死亡率和再住院率,但對于高水平半乳糖凝集素-3患者沒有益處。因此,可根據(jù)心力衰竭患者的血漿半乳糖凝集素-3的水平制定不同的治療策略。其它心血管治療藥物是否與半乳糖凝集素-3水平有著密切的聯(lián)系尚需我們進(jìn)一步的研究證實(shí)。

半乳糖凝集素-3抑制劑與心力衰竭:早在2004年, Sharma等[15]報(bào)道心包內(nèi)注入半乳糖凝集素-3引起心臟巨噬細(xì)胞浸潤,從而導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)改變和功能障礙。因此,很多研究將半乳糖凝集素-3作為開發(fā)新治療策略的目標(biāo)以防止半乳糖凝集素-3的有害影響。半乳糖凝集素-3的抑制劑N-乙酰-絲氨酰-天冬氨酰-賴氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP),是一種天然的四肽, 對于高血壓及心肌梗死后心力衰竭的患者,可阻止和逆轉(zhuǎn)心臟的炎癥反應(yīng)和膠原沉積[17]。有研究顯示[17],Ac-SDKP還可阻止心肌肥厚和肺淤血,而且它還能提高心臟的收縮及舒張功能。Ac-SDKP的有益效應(yīng)可能是通過抑制TGF-β/Smad3信號(hào)通路,因?yàn)榘肴樘悄?3顯著增加TGF-β的表達(dá),并且在左心室有Smad3活躍,而Ac-SDKP阻止這些影響。長期以來證明血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)改善心臟功能,常與減少膠原沉積有關(guān)。Ac-SDKP只能通過ACEI水解,ACEI的抗纖維化作用可能通過抑制Ac-SDKP降解而發(fā)揮作用[18]。在體內(nèi),ACEI使Ac-SDKP的血漿濃度增加4～5倍,而在體外可抑制Ac-SDKP的水解達(dá)90%～99%。因此,Ac-SDKP的增加可能對ACEI的抗纖維化作用做出了重大貢獻(xiàn)。綜上所述,半乳糖凝集素-3抑制劑-Ac-SDKP,可能代表一個(gè)阻止心力衰竭進(jìn)展的有潛力的治療策略,需要我們進(jìn)一步的探索。

3 BNP/NT-proBNP聯(lián)合半乳糖凝集素-3在心力衰竭的診斷和治療中的應(yīng)用

BNP與心臟容量負(fù)荷成正相關(guān),而半乳糖凝集素-3與容量負(fù)荷無關(guān),二者反應(yīng)的是心力衰竭過程中兩種不同的病理生理變化。在急性心力衰竭的評估中,發(fā)現(xiàn)將半乳糖凝集素-3與BNP聯(lián)合診斷急性心力衰竭優(yōu)于兩者單獨(dú)的診斷價(jià)值[19]。de Boer等[13]還發(fā)現(xiàn)半乳糖凝集素-3與BNP結(jié)合判斷心力衰竭的預(yù)后價(jià)值高于二者單獨(dú)的價(jià)值。有研究顯示[20],在心力衰竭的診斷中,半乳糖凝集素-3比BNP/NT-proBNP更敏感,但其特異性不如BNP/NT-proBNP,二者在準(zhǔn)確性上沒有差異。Chen等[21]研究顯示,BNP/NT-proBNP和半乳糖凝集素-3對心力衰竭的診斷價(jià)值相似。綜合分析,半乳糖凝集素-3對心力衰竭的診斷價(jià)值并不遜于BNP,造成以上結(jié)果差異的原因可能為樣本量較少,因此BNP/NT-proBNP聯(lián)合半乳糖凝集素-3對心力衰竭的聯(lián)合診斷價(jià)值尚需要大規(guī)模的臨床研究。

4 小結(jié)

BNP/NT-proBNP和半乳糖凝集素-3是重要的心力衰竭標(biāo)志物,將二者聯(lián)合或許可提高臨床診斷心力衰竭的準(zhǔn)確性,但尚需大規(guī)模的臨床研究。傳統(tǒng)的診斷心力衰竭的方法容易受主觀影響,生物標(biāo)志物為臨床心力衰竭患者的發(fā)現(xiàn)提供方便、客觀、安全的理論指導(dǎo)。生物標(biāo)志物不同,所反應(yīng)的心力衰竭發(fā)生和進(jìn)展的機(jī)制也不一樣。因此,根據(jù)心力衰竭標(biāo)志物的水平可以制定個(gè)體化的治療方案。雖然目前心力衰竭的治療已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步,但也有近50 %的心血管疾病患者死于心力衰竭。因此,早期診斷和治療在提高心力衰竭患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量上尤為重要。

由于半乳糖凝集素-3是反映心肌纖維化的指標(biāo),而心肌纖維化是不可逆的,因此半乳糖凝集素-3的水平可以作為心力衰竭患者病情是否進(jìn)展的指標(biāo)。對于心力衰竭患者應(yīng)制定個(gè)體化的監(jiān)測方案,首次入院時(shí)測定半乳糖凝集素-3水平,以此作為基礎(chǔ)值,定期復(fù)查半乳糖凝集素-3水平,并與其基礎(chǔ)值做比較,若升高則說明心力衰竭處于進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。進(jìn)而在心力衰竭出現(xiàn)臨床癥狀前進(jìn)行積極干預(yù),從而減少心力衰竭患者的住院率,并減少其遠(yuǎn)期死亡率。目前,在心力衰竭的生物標(biāo)志物研究領(lǐng)域,已經(jīng)提出將BNP/NT-proBNP與半乳糖凝集素-3水平相結(jié)合診斷與治療心力衰竭,但關(guān)于半乳糖凝集素-3基礎(chǔ)值的提出及心力衰竭個(gè)體化治療方案的研究甚少。因此,半乳糖凝集素-3能否成為像BNP和NT-ProBNP一樣常規(guī)檢測心力衰竭的生物標(biāo)志物,尚需我們長期大規(guī)模的研究。

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2015-12-28)

(編輯:汪碧蓉)

250031 山東省濟(jì)南市,泰山醫(yī)學(xué)院濟(jì)南臨床學(xué)院 濟(jì)南市心血管病研究所 濟(jì)南市第四人民醫(yī)院 心血管一科

徐曉曉 碩士研究生 主要從事心力衰竭的診斷與治療 Email:fendou0725@126.com 通訊作者:賈如意 Email:jrycardiology@163.com王濤:Email:wangtao3717@163.com

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