肩周炎疼痛機制研究進(jìn)展

何勇 劉威 王大明 熊建義 崔家鳴 陳潔琳 段莉 朱偉民 王大平

1深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院運動醫(yī)學(xué)科（廣東 深圳 518000）2深圳市組織工程重點實驗室（廣東 深圳 518000）

肩周炎疼痛機制研究進(jìn)展

何勇1，2劉威2王大明2熊建義2崔家鳴1，2陳潔琳2段莉2朱偉民1，2王大平1，2

1深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院運動醫(yī)學(xué)科（廣東 深圳 518000）2深圳市組織工程重點實驗室（廣東 深圳 518000）

肩周炎發(fā)病率較高，以肩關(guān)節(jié)周圍疼痛、各方向活動受限為主要癥狀，部分患者長期遺留不同程度的疼痛癥狀。目前肩周炎的疼痛機制仍不明確，相關(guān)研究尚不夠深入。研究表明肩關(guān)節(jié)的神經(jīng)分布、新生神經(jīng)纖維和神經(jīng)源性炎癥等可能與肩周炎疼痛相關(guān)。褪黑素可能在肩周炎夜間疼痛中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。本文就肩周炎疼痛機制的研究做一綜述，希望為后續(xù)相關(guān)研究、臨床治療及新藥開發(fā)等提供借鑒。

肩周炎；疼痛；夜間痛；CGRP；神經(jīng)源性炎癥

肩周炎是由多種病因?qū)е碌臐u進(jìn)性發(fā)展的肩關(guān)節(jié)囊炎性粘連、僵硬，主要表現(xiàn)為肩關(guān)節(jié)周圍疼痛、各方向活動受限。肩周炎是肩部常見疾病之一，發(fā)病年齡集中在40~70歲，其中以50歲左右最為高發(fā)[1]，在此年齡段有約2%~5%[1-3]的患病率，女性多于男性，左右側(cè)未見明顯差異，一側(cè)發(fā)病后對側(cè)發(fā)病的概率約為10%，同側(cè)復(fù)發(fā)的患者罕見[3]。發(fā)病相關(guān)的危險因素包括糖尿病、卒中、腫瘤、甲狀腺疾病、心肌梗死、自身免疫性疾病、低體重指數(shù)及陽性家族史等[4]，其中在糖尿病患者中的患病率達(dá)10%~20%[4-6]。最近Li等[4]的統(tǒng)計結(jié)果顯示，在肩周炎患者中糖尿病的患病率更是高達(dá)24.2%[4]。

疼痛是肩周炎最主要的臨床癥狀之一，常呈漸進(jìn)性加重，夜間更為顯著。肩周炎患者夜間常被痛醒，睡眠受到嚴(yán)重影響，并且長期的睡眠不足常導(dǎo)致患者易怒和抑郁[7]。疼痛一般位于肩部深處且涉及三角肌的止點，可向肩胛部、手、頸等處放射，上肢外展外旋時疼痛尤為顯著，但患者多不能指出具體的疼痛部位。壓痛點多位于肩關(guān)節(jié)、大結(jié)節(jié)、肩峰下等處，隨肱骨旋轉(zhuǎn)而轉(zhuǎn)移，當(dāng)滑膜積液或腫脹時，在整個肩關(guān)節(jié)區(qū)域內(nèi)均有壓痛。肩周炎的疼痛以急性期最為嚴(yán)重，此階段疼痛漸進(jìn)性加重，持續(xù)約2.5~9個月[8，9]。急性期之后疼痛逐漸緩解，但部分患者會長期遺留不同程度的疼痛。Shaffer等[8]對臨床干預(yù)的61名患者進(jìn)行長達(dá)7年的隨訪，發(fā)現(xiàn)約有50%的患者遺留有肩部疼痛癥狀。Griggs等[10]發(fā)現(xiàn)約30%患者有長達(dá)兩年的輕至中度疼痛史。Vastamaki等[11]對84名患者進(jìn)行長達(dá)9年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)94%患者有輕至中度的疼痛。由于肩周炎疼痛機制尚未明確，臨床中對肩周炎疼痛的治療多為對癥治療，效果多不理想。因此探討肩周炎疼痛的機制具有重要意義，可為臨床診斷、治療及新藥開發(fā)等提供重要的指導(dǎo)作用。目前，研究發(fā)現(xiàn)肩關(guān)節(jié)的神經(jīng)分布、新生神經(jīng)纖維和神經(jīng)源性炎癥等可能與肩周炎疼痛相關(guān)，也有相關(guān)研究表明褪黑素可能在肩周炎夜間疼痛機制中發(fā)揮作用的調(diào)節(jié)作用。

1 肩關(guān)節(jié)的神經(jīng)分布

Aszmann等[12]報道肩關(guān)節(jié)囊前部是由肩胛上神經(jīng)、腋神經(jīng)及胸外側(cè)神經(jīng)支配，而關(guān)節(jié)囊后部是由肩胛下神經(jīng)和一小束腋神經(jīng)支配，相關(guān)的神經(jīng)纖維來自于C5及C6脊髓節(jié)段，其中傳遞痛覺的神經(jīng)纖維來自于脊髓后角含肽小神經(jīng)元。目前認(rèn)為降鈣素相關(guān)肽（CGRP）及P物質(zhì)（substance P，SP）免疫陽性神經(jīng)纖維是膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎時傳遞疼痛的主要神經(jīng)纖維[13，14]。Nobuyasu等[13]通過小鼠肩關(guān)節(jié)捆綁法獲得肩關(guān)節(jié)攣縮模型，發(fā)現(xiàn)支配肩關(guān)節(jié)攣縮小鼠肩關(guān)節(jié)的脊髓節(jié)段內(nèi)CGRP反應(yīng)陽性神經(jīng)元比例明顯升高。劉延輝等[15]發(fā)現(xiàn)人頸段脊柱纖維層內(nèi)含有數(shù)量較多的CGRP及SP免疫陽性神經(jīng)纖維末梢，呈獨立行走或交織網(wǎng)狀。王暉等[16]用免疫

組化法檢測人肩關(guān)節(jié)囊CGRP及SP免疫陽性神經(jīng)纖維存在的情況，發(fā)現(xiàn)人肩關(guān)節(jié)囊的纖維層內(nèi)同樣含有數(shù)量較多的CGRP及SP免疫陽性神經(jīng)纖維，并且也呈獨立直行或網(wǎng)狀交織。由此可推斷來自C5及C6脊髓節(jié)段的CGRP及SP免疫陽性神經(jīng)纖維可能是肩周炎疼痛感覺信息的傳遞神經(jīng)纖維，即疼痛信號經(jīng)分布于肩關(guān)節(jié)的CGRP及SP免疫陽性神經(jīng)纖維傳遞至脊髓C5及C6節(jié)段的含肽小神經(jīng)元，再經(jīng)脊髓相應(yīng)神經(jīng)束傳遞至大腦產(chǎn)生痛覺可能是肩周炎疼痛傳導(dǎo)的主要路徑，而肩關(guān)節(jié)囊內(nèi)神經(jīng)纖維分布密集是肩周炎患者疼痛劇烈的生理學(xué)基礎(chǔ)之一。

2 神經(jīng)源性炎癥

神經(jīng)源性炎癥是由小直徑感覺神經(jīng)元C-5纖維受到傷害性刺激后釋放神經(jīng)肽于外周組織，神經(jīng)肽作用于內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、免疫細(xì)胞及血管平滑肌等，繼而引起外周組織血管擴張、局部充血、血流量增加且血管通透性增強、血漿蛋白滲出，引起組織水腫，表現(xiàn)為局部紅、腫、熱及痛覺過敏[17]。Holzer[18]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)源性炎癥主要由CGRP和SP介導(dǎo)，且在多種慢性疼痛患者中發(fā)現(xiàn)CGRP和SP神經(jīng)肽表達(dá)升高。CGRP是一種哺乳動物神經(jīng)肽，存在于外周、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感覺神經(jīng)纖維末梢及組織器官中，有促進(jìn)SP釋放且明顯增強其活性的作用，也是內(nèi)源性物質(zhì)中最強的血管擴張劑。SP是痛覺傳入神經(jīng)末梢釋放的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，也是神經(jīng)致敏的產(chǎn)物之一，具有傳遞痛覺信息、產(chǎn)生疼痛及鎮(zhèn)痛作用，其釋放與局部的神經(jīng)源性炎癥密切相關(guān)[17，19]。目前認(rèn)為CGRP及SP介導(dǎo)的神經(jīng)源性炎癥在關(guān)節(jié)炎疼痛中發(fā)揮重要作用[20]。

王暉等[16]發(fā)現(xiàn)人肩關(guān)節(jié)囊的纖維層內(nèi)含有數(shù)量較多的CGRP及SP免疫陽性神經(jīng)纖維；Singaraju[21]等發(fā)現(xiàn)在肩袖損傷患者中CGRP及SP明顯升高；Hagiwara等[22]發(fā)現(xiàn)肩周炎患者肩關(guān)節(jié)囊組織CGRP及SP等基因表達(dá)顯著升高。上述研究結(jié)果表明神經(jīng)源性炎癥可能在肩周炎疼痛中發(fā)揮重要作用。

Opree等[23]發(fā)現(xiàn)白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥介質(zhì)能介導(dǎo)CGRP的分泌，提示神經(jīng)源性炎癥與一些其他炎癥反應(yīng)之間密切相關(guān)。有研究證實肩周炎患者早期肩關(guān)節(jié)囊、滑膜及肩峰下滑囊IL-1、IL-6及TNF-α等炎癥介質(zhì)表達(dá)顯著升高[23，24]，說明肩周炎早期以炎癥反應(yīng)為主，進(jìn)一步提示肩周炎早期的炎癥反應(yīng)與神經(jīng)源性炎癥之間很可能相互調(diào)節(jié)、相互影響。

綜上，CGRP及SP介導(dǎo)的神經(jīng)源性炎癥可能在疼痛中發(fā)揮重要作用，而且在肩周炎急性期時，肩周炎的炎癥反應(yīng)與神經(jīng)源性炎癥可能相互影響，形成惡性循環(huán)，從而引起劇烈疼痛。

3 新生神經(jīng)纖維

生長相關(guān)蛋白43（GAP43）是一種神經(jīng)生長標(biāo)記蛋白，主要促進(jìn)外周圍神經(jīng)軸突生長、分化及再生，在外周神經(jīng)纖維中，它是區(qū)分新生和已有的神經(jīng)纖維的重要標(biāo)記[25，26]。神經(jīng)生長因子受體P75是一種腫瘤壞死因子，具有促進(jìn)外周神經(jīng)纖維分枝、生長延長作用，也是新生神經(jīng)纖維的重要標(biāo)志物，同時還具有增強新生神經(jīng)纖維活性的作用[25，26]。蛋白基因產(chǎn)物9.5（PGP9.5）作為一種常見的神經(jīng)標(biāo)記蛋白，在局部的高表達(dá)表明神經(jīng)纖維較多[25，26]。Xu等[27]對比了肩周炎患者和肩袖損傷患者的肩關(guān)節(jié)囊，結(jié)果顯示，在肩周炎患者關(guān)節(jié)囊樣本中，GAP43、PGP9.5陽性神經(jīng)纖維分布更密集，P75含量更高。Xu的實驗結(jié)果初步證實了肩周炎患者肩關(guān)節(jié)囊組織中新生神經(jīng)纖維存在，而新生神經(jīng)纖維通過影響疼痛感受器的結(jié)構(gòu)、功能及增強鈉離子通道的活性，在痛覺的產(chǎn)生與痛覺過敏的形成中發(fā)揮重要作用[28，29]。因此，新生神經(jīng)纖維可能在肩周炎疼痛的產(chǎn)生中發(fā)揮著重要作用，是肩周炎患者疼痛劇烈的生理學(xué)基礎(chǔ)之一。

4 其他疼痛相關(guān)因素

肩周炎患者夜間疼痛顯著，睡眠受到嚴(yán)重影響，長期的睡眠不足常導(dǎo)致患者易怒和抑郁。Edward[30]等的研究發(fā)現(xiàn)，肩周炎患者睡眠質(zhì)量明顯較其他肩痛患者差，說明夜間痛是肩周炎患者面臨的突出問題，肩周炎患者夜間痛的機制尚不明確，需要深入研究。有研究發(fā)現(xiàn)褪黑素可能在肩周炎夜間痛機制中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。褪黑激素是由腦松果體分泌的吲哚雜環(huán)類化合物，在調(diào)節(jié)生理周期、免疫、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生及疼痛調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用，其分泌具有明顯的晝夜節(jié)律，夜間分泌量顯著高于白天。Ha等[31]通過對比肩袖損傷患者、肩周炎患者和正常人的肩峰下滑囊和關(guān)節(jié)囊組織發(fā)現(xiàn)，在肩袖損傷和肩周炎患者肩峰下滑囊和關(guān)節(jié)囊組織中，褪黑素受體1A（MTNR1A）、褪黑素受體1B（MTNR1B）及敏感離子通道3（ASIC3）的表達(dá)明顯升高。目前研究認(rèn)為MTNR1A、MTNR1B及ASICs均在痛覺信息的傳輸中發(fā)揮重要作用[32，33]。同時，Ha[31]等還進(jìn)行了體外成纖維樣滑膜細(xì)胞原代培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10 nM濃度的褪黑素能夠誘導(dǎo)成纖維樣滑膜細(xì)胞表達(dá)ASIC3及炎癥介質(zhì)IL-6，通過褪黑素受體拮抗劑處理后能夠逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。他們還發(fā)現(xiàn)炎癥介質(zhì)白介素-1β（IL-1β），TNF-α能夠誘導(dǎo)MTNR1A及MTNR1B表達(dá)，褪黑素對炎癥介質(zhì)的釋放具有重要的調(diào)節(jié)作用，褪黑素可能通過調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的釋放對MTNR1A及

MTNR1B的表達(dá)產(chǎn)生重要的影響。據(jù)上述實驗結(jié)果，Ha等[31]認(rèn)為夜間褪黑素分泌增加，通過作用于褪黑素受體及ASIC3對肩周炎夜間疼痛產(chǎn)生重要作用。但是上述肩周炎夜間痛機制的推斷還有待進(jìn)一步深入研究證實。

最近的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肩周炎患者糖尿病的患病率高達(dá)24.2%[4]，且這部分肩周炎患者病情更嚴(yán)重，疼痛更顯著，病程遷延，治療效果差，常表現(xiàn)為頑固性疼痛。研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者中超過50%的患者并發(fā)周圍神經(jīng)病變，并且糖尿病患者周圍神經(jīng)退行性病變發(fā)生較早，常表現(xiàn)為局部皮膚溫度下降、痛覺過敏、異常疼痛及觸痛等。因此，研究者推測周圍神經(jīng)退行性變及其引起的痛覺過敏、異常疼痛是糖尿病肩周炎患者頑固性疼痛的基礎(chǔ)[34，35]。另一方面，研究認(rèn)為糖化終產(chǎn)物（AGEs）與糖尿病患者并發(fā)肩周炎及糖尿病患者肩部疼痛相關(guān)。糖化終產(chǎn)物（AGEs）是糖與蛋白質(zhì)相互聚合，經(jīng)過一系列反應(yīng)后產(chǎn)生的復(fù)雜且具有異質(zhì)性的物質(zhì)，能與蛋白質(zhì)結(jié)合造成蛋白質(zhì)功能異常，常沉積于蛋白轉(zhuǎn)換比較低的皮膚、肌腱等組織。相關(guān)研究推測沉積于肩關(guān)節(jié)囊、滑膜等處的AGEs引起的局部組織增厚、結(jié)構(gòu)改變及更容易損傷等變化與糖尿病患者并發(fā)肩周炎及糖尿病患者肩部疼痛相關(guān)[34-36]。綜上，周圍神經(jīng)退行性變及AGEs與糖尿病肩周炎患者疼痛相關(guān)，但相關(guān)研究尚處于理論假設(shè)階段，缺乏確切的證據(jù)，有待進(jìn)一步研究證實。

5 小結(jié)與展望

臨床中，疼痛是肩周炎患者就診的最常見原因之一。由于肩周炎疼痛機制不明確，臨床中肩周炎疼痛的治療方法很多，但效果多不確切。目前的研究可以部分解釋肩周炎的疼痛機制。肩關(guān)節(jié)密集的神經(jīng)分布，肩關(guān)節(jié)囊、滑膜等處的新生神經(jīng)纖維是肩周炎疼痛劇烈的生理學(xué)基礎(chǔ)。CGRP及SP介導(dǎo)的神經(jīng)源性炎癥可能在肩周炎疼痛中發(fā)揮重要作用，并且神經(jīng)源性炎癥可能與肩周炎局部的炎癥反應(yīng)形成惡性循環(huán)，但其相互作用有待進(jìn)一步研究[37-39]，這也可能是肩周炎疼痛機制的新的研究方向。肩周炎患者夜間痛明顯，近期研究發(fā)現(xiàn)褪黑素在夜間痛的抑制中發(fā)揮重要作用，但其作用機制需要進(jìn)一步深入探討和證實。糖尿病患者肩周炎的患病率達(dá)10%~20%[4-6]，肩周炎患者糖尿病的患病率高達(dá)24.2%[4]，更重要的是這部分患者疼痛更為嚴(yán)重，病程遷延，給患者帶來巨大的痛苦，研究兩者之間的發(fā)病機制具有重要的臨床意義。綜上，探討肩周炎疼痛的機制具有重要意義，可為臨床診斷、治療及新藥開發(fā)提供重要的指導(dǎo)作用。

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2016.03.25

國家自然科學(xué)基金面上項目（編號：81572198，81672234），廣東省自然科學(xué)基金（編號：2015A030313772），深圳市科技計劃項目（編號：JSGG20140519105550503、JCYJ20140414170821200、JCYJ20140414170821164、JCYJ20140414170821160、CXZZ20140813160132596）共同資助

王大平，Email：dapingwang1963@qq.com朱偉民，Email：13570879119@126.com