賁門癌組織中HER-2的表達(dá)與臨床病理參數(shù)和生存的關(guān)系

潘　平，仝運(yùn)科,2，宋　昕，趙學(xué)科，胡守佳，呂　雙，孟　輝，吳敏杰,，王立東

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003；2.南陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 南陽 473009；

3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450052)

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賁門癌組織中HER-2的表達(dá)與臨床病理參數(shù)和生存的關(guān)系

潘平1，仝運(yùn)科1,2，宋昕3，趙學(xué)科3，胡守佳3，呂雙3，孟輝3，吳敏杰1,3，王立東3

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003；2.南陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 南陽 473009；

3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450052)

[摘要]目的探討賁門癌組織中人類表皮生長因子受體2(HER-2)的表達(dá)與臨床病理參數(shù)和生存的關(guān)系。方法應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測117例賁門癌組織中HER-2的表達(dá)，結(jié)合臨床病理資料和隨訪結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果117例賁門癌組織中，HER-2陽性表達(dá)率為26.5%；HER-2的表達(dá)與賁門癌的大體類型、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期密切相關(guān)(P<0.05)；HER-2表達(dá)陰性者的生存期明顯優(yōu)于HER-2表達(dá)陽性者(P<0.05)。結(jié)論HER-2的表達(dá)與賁門癌的疾病進(jìn)展關(guān)系密切，HER-2陽性表達(dá)是導(dǎo)致賁門癌預(yù)后差的主要因素。

[關(guān)鍵詞]賁門癌；人類表皮生長因子受體2；免疫組織化學(xué)；生存期

Correlation of HER-2 Expression with Clinicopathological

近年來，賁門癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸增高的趨勢，且該腫瘤轉(zhuǎn)移速度快，手術(shù)效果不好，對放、化療不敏感，且化療已到了平臺期，預(yù)后較差，中晚期5 a生存率僅10%左右，嚴(yán)重危害人民的身體健康及身心健康。賁門癌的發(fā)生、發(fā)展過程涉及多種基因的突變、抑癌基因失活以及原癌基因激活等多種基因和蛋白表達(dá)的失控[1]。因此，很有必要從基因?qū)用鎸ふ腋行У闹委熓侄?。有研究[2]曾報(bào)道人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)作為致癌驅(qū)動基因與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)，且其靶向抗體赫賽汀已廣泛用于乳腺癌的治療，療效確切且毒副反應(yīng)輕。國內(nèi)外對HER-2在賁門癌組織中表達(dá)的相關(guān)研究存在爭議，沒有把HER-2免疫組織化學(xué)檢測作為賁門癌患者的常規(guī)檢查項(xiàng)目，但有研究[3-4]表明在10%~30%的人類乳腺癌、卵巢癌及胃癌組織中存在HER-2高表達(dá)。本研究初步探討了HER-2高表達(dá)與賁門癌生物學(xué)行為的相關(guān)性，并回顧性分析其表達(dá)與生存期的關(guān)系，從而為賁門癌的個(gè)體化靶向治療提供臨床依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料本研究所使用樣本資料信息均來自河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室賁門癌生物樣本資料庫，樣本遴選標(biāo)準(zhǔn)為2011年1月至2014年12月經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為賁門腺癌且臨床資料完整的組織標(biāo)本，共117例，其中男84例，女33例，男女比例約2.51。所有病例手術(shù)方式基本相同，術(shù)前均未行放療、化療及其他抗腫瘤治療。

1.2方法本研究中117例賁門癌患者均有詳細(xì)的家庭地址及聯(lián)系方式，首選電話回訪，其次采取入戶調(diào)查，了解患者詳細(xì)的生存狀況，死亡者詳細(xì)記錄死亡時(shí)間及死亡原因，死亡視為隨訪的終止事件。隨訪時(shí)間開始于2011年2月，最終隨訪日期為2015年5月6日，隨訪率100%，生存期計(jì)算按確診至死亡的時(shí)間或確診至末次隨訪的時(shí)間。中位隨訪時(shí)間為30.4個(gè)月。對病理組織標(biāo)本采用免疫組織化學(xué)法檢測，組織標(biāo)本經(jīng)甲醛固定，石蠟包埋，3~5 μm厚連續(xù)切片，分別進(jìn)行HE染色和免疫組織化學(xué)染色。

1.3評估標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照美國腫瘤協(xié)會指南(2007版)對染色的組織評分，陰性結(jié)果：陰性(-)及弱陽性(+)；陽性結(jié)果：強(qiáng)陽性(+++)和中度陽性(++)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用SPSS 21.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，預(yù)后的單因素分析采用logrank檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1117例賁門癌患者臨床病理參數(shù)本研究入組的117例賁門癌患者中，年齡43～82歲，中位年齡64歲；分化程度：中、高分化19例(高分化只有1例，為便于統(tǒng)計(jì)將其歸入中分化組)，低分化98例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移80例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移37例；浸潤深度：T1、T2期31例，T3、T4期86例；賁門癌大體類型中，隆起型4例，局限潰瘍型86例，浸潤潰瘍型9例，浸潤型18例；TNM分期：I期7例，Ⅱ期37例，Ⅲ期73例，Ⅳ期0例；均為中晚期癌患者；腫瘤最大長徑≤5 cm者60例，腫瘤最大長徑>5 cm者57例。

2.2HER-2的表達(dá)與賁門癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系本研究中，HER-2在賁門癌組織中的陽性表達(dá)率為26.5%。其在男、女賁門癌患者中陽性表達(dá)率分別為26.2%、27.3%；在年齡≤60歲及>60歲患者中陽性表達(dá)率分別為24.3%、27.5%；其中高、中分化19例中HER-2陽性表達(dá)率為26.3%，低分化98例為 26.5%；賁門癌組織最大長徑≤5 cm及>5 cm的2組中HER-2陽性表達(dá)率分別為20.0%、33.3%，以上臨床病理特征間HER-2陽性表達(dá)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。T1、T2期患者的HER-2陽性表達(dá)率為12.9%，T3、T4期為31.4%(P<0.05)；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者及無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者HER-2陽性表達(dá)率分別為32.5%、13.5%(P<0.05)；HER-2在浸潤型賁門癌組織中陽性表達(dá)率(55.6%)明顯高于其他類型(P<0.05)；HER-2 I期患者中陽性表達(dá)率為0.0%，Ⅱ期為16.2%，Ⅲ期為34.2%(P<0.05)。見表1。

表1　HER-2的表達(dá)與賁門癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系　n(%)

2.3HER-2的表達(dá)與患者生存期的關(guān)系117例患者的總體中位隨訪時(shí)間為30.4個(gè)月，在此期間54例死亡。因本研究中均為中晚期癌患者，因此早期癌對患者生存期的影響不在本研究范圍內(nèi)，對117例患者采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，采用logrank檢驗(yàn)進(jìn)行預(yù)后的單因素分析，并繪制生存曲線，結(jié)果顯示：HER-2陽性表達(dá)組的中位生存時(shí)間為24.6個(gè)月，陰性表達(dá)組的中位生存時(shí)間為32.4個(gè)月(χ2=5.229，P=0.022)。見圖1。

圖1　HER-2表達(dá)陽性組和陰性組患者的生存曲線

3討論

HER-2作為致癌驅(qū)動基因與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)HER-2陽性表達(dá)的患者預(yù)后較差，生存期明顯短于陰性表達(dá)者，表明HER-2與賁門癌的惡性生物學(xué)行為相關(guān)。HER-2編碼185 000的跨膜糖蛋白，是酪氨酸激酶I型跨膜受體的一種，位于人類染色體17q21.1上[5]。正常情況下，HER-2處于失活狀態(tài)，當(dāng)受到某些致癌因素的影響后，其表達(dá)失控或結(jié)構(gòu)改變而被激活，活化的HER-2具有腫瘤轉(zhuǎn)化活性，可促使正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[6]。Sakai等[7]在1986年第1次報(bào)道HER-2在胃癌組織中過表達(dá)，自此有很多關(guān)于HER-2在賁門癌方面的研究，但結(jié)論不一，仍存在爭議。

本研究采用目前較為認(rèn)可的評分法對HER-2表達(dá)情況進(jìn)行評分，提高了結(jié)果的可信度。本組賁門癌組織中HER-2的表達(dá)主要在細(xì)胞膜，HER-2陽性表達(dá)率為26.5%，與以往研究[8]胃食管連接部癌的25.0%相近。本研究發(fā)現(xiàn)賁門癌組織中HER-2高表達(dá)與患者性別、年齡無明顯相關(guān)性(P>0.05)、與賁門癌分化程度也無明顯相關(guān)性(P>0.05)，但也有相關(guān)報(bào)道[9-10]表明賁門癌組織分化越差，HER-2陽性表達(dá)率越高，但本研究與Janehne等[11]的研究報(bào)道相一致，關(guān)于HER-2表達(dá)與賁門癌分化程度相關(guān)性的機(jī)制我們將會在以后的研究中進(jìn)一步探討。本研究結(jié)果顯示，在浸潤型賁門癌組織中HER-2陽性表達(dá)率明顯高于其他類型，表明HER-2陽性表達(dá)可能與賁門癌細(xì)胞的惡性生長方式有關(guān)，陽性表達(dá)提示賁門癌惡性程度可能偏高；本研究還發(fā)現(xiàn)在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的賁門癌患者中，其陽性表達(dá)率明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，表明HER-2可能參與了賁門癌細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移等生物學(xué)過程，加速了疾病進(jìn)展；本研究還發(fā)現(xiàn)HER-2陽性表達(dá)與賁門癌T分期關(guān)系密切，腫瘤浸潤程度越深，HER-2陽性表達(dá)率越高，也表明HER-2與賁門癌惡性程度相關(guān)，本研究中，HER-2表達(dá)與賁門癌大體類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度及臨床分期等密切相關(guān)(P<0.05)，可以作為賁門癌預(yù)后的影響因子，與有關(guān)報(bào)道[12-15]相一致。本研究還表明HER-2表達(dá)與賁門癌組織最大長徑無明顯相關(guān)性(P>0.05)，表明在賁門癌組織中，不論瘤體大小，只要出現(xiàn)HER-2的表達(dá)，便持續(xù)穩(wěn)定的表達(dá)下去。

由于本研究例數(shù)偏少，隨訪時(shí)間偏短，且免疫組織化學(xué)的方法選擇及結(jié)果判斷等方面存在差異，統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能存在偏倚，有必要進(jìn)一步增加樣本量及嚴(yán)格隨訪計(jì)算5 a、10 a生存率來做進(jìn)一步深入研究。隨著我們對基因的深入了解，對腫瘤進(jìn)行靶向治療的方法一定具有非常廣闊的發(fā)展前景。本研究可以為賁門癌個(gè)體化治療提供臨床依據(jù)，推動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，有望在不久的將來，可以使更多的患者獲益。

參考文獻(xiàn)：

[1]趙麗珍，鄭可，張軍.賁門癌的發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀[J].國外醫(yī)學(xué)：消化系疾病分冊，2003，23(4)：231-233.

[2]Slamon DJ,Clark GM,Wong SG,et al.Human breast cancer:correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene[J].Science,1987,235(4785):177-182.

[3]Slamon DJ,Godolphin W,Jones LA,et al.Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer[J].Science,1989,244(4905):707-712.

[4]Hynes NE,Stern DF.The biology of erbB-2/neu/HER-2 and its role in cancer[J].Biochim Biophys Acta,1994,1198(2/3):165-184.

[5]Akiyama T,Sudo C,Ogawara H,et al.The product of the human c-erbB-2 gene:a 185-kilo-Dalton glycoprotein with tyrosine kinase activity[J].Science,1986,232(4758):1644-1646.

[6]羅榮城，韓煥興.腫瘤生物治療學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：857-859.

[7]Sakai K,Moil S,Kawamoto T,et al.Expression of epidermal growth factor receptors on normal human gastric epithelia and gastric carcinomas[J].J Natl Cancer Inst,1986,77(5):1047-1052.

[8]Gravalos C,Jimeno A.HER-2 in gastric cancer:a new prognostic factor and a novel therapeutic target[J].Ann Oncol,2008,19(9):1523-1529.

[9]Zadrozny M,Smolarz B,Romanowicz-Makowska H,et al.Genetic analysis of HER-2/neu gene amplification in paraffin embedded tumour tissue in women with breast cancer[J].Pol J Pathol,2002,53(4):189-193.

[10]Hitoshi Katai,Michihiro Ishida,Ryoji Kushima,et al.HER2 Expression in Carcinomas of the True Cardia(Siewert Type II Esophagogastric Junction Carcinoma)[J].World J Surg,2014,38(2):426-430.

[11]Janehne J,Urmacher C,Thaler HT,et al.Expression of HER2/neu oneogene product P185 in correlation to elinicopa-thologicat andprognostic factors of gastric carcinoma[J].Cancer Res Clin Oncol,1992,118(6):494-497.

[12]Kim KC,Koh YW,Chang HM,et al.Evaluation of HER-2 protein expression in gastric carcinomas:comparative analysis of 1414 cases of whole-tissue sections and 595 cases of tissue microarrays[J].Ann Surg Oncol,2011,18(10):2833-2840.

[13]Wang YY,Ye ZY,Li L,et al.ADAM 10 is associated with gastric cancer progression and prognosis of patients[J].J Surg Oncol,2011,103(2):116-123.

[14]Yan SY,Hu Y,Fan JG,et al.Clinicopathologic significance of HER-2/neu protein expression and gene amplification in gastric carcinoma[J].World J Gastroenterol,2011,17(11):1501-1506.

[15]劉立川，賀杰峰，肖虹，等.C-erbB-2基因在胃腺癌中的表達(dá)、擴(kuò)增及其意義[J].腫瘤研究與臨床，2011，23(5)：307-313.

[16]張晶，孫秀華.HER-2/Neu在胃癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2014，8(16)：2952-2956.

Parameters and Survival in the Gastric Cardia Adenocarcinoma

Pan Ping1,Tong Yunke1,2,Song Xin3,Zhao Xueke3,

Hu Shoujia3,Lv Shuang3,Meng Hui3,Wu Minjie1,3,Wang Lidong3

(1.XinxiangMedicalUniversity,Xinxiang453000,China; 2.DepartmentofOncology,

NanyangCentralHospital,Nanyang473009,China; 3.HenanKeyLaboratoryforEsophageal

CancerResearch,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

[Abstract]ObjectiveTo correlate the expression of human epidermal growth factor receptor-2(HER-2)with clinicopathological parameters and survival in gastric cardia adenocarcinoma.MethodsThe expression of HER-2 in the 117 cases of gastric cardiac carcinoma was detected by immunohistochemical method.A retrospective statistic analysis was performed combined with clinicopathological and follow-up data.ResultsThe positive expression rate of HER-2 in the 117 cases was 26.5%.HER-2 expression was correlated with tumor classification,infiltration depth,lymphatic metastasis and TNM stages(P<0.05).The survival time in the patients with HER-2 negative expression was longer than those with HER-2 positive expression(P<0.05).ConclusionThe expression status of HER-2 is closely related with gastric cardiac adenocarcinoma,the positive expression of HER-2 is a poor prognosis indicator for gastric cardiac adenocarcinoma.

[Key words]gastric cardiac adenocarcinoma; human epidermal growth factor receptor-2; immunohistochemistry; survival

收稿日期：(2015-08-21)

[中圖分類號]R735.2；R730.23

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1673-5412(2015)06-0461-04

通信作者：仝運(yùn)科(1951-)，男，教授，研究生導(dǎo)師，主要從事腫瘤內(nèi)科綜合治療工作。E-mail：hnnytyk@163.com

作者簡介：潘平(1990-)，女，碩士在讀，主要從事腫瘤內(nèi)科治療方面的研究工作。E-mail：1050446229@qq.com

基金項(xiàng)目：國家科技部863項(xiàng)目(編號：SQ2015AA0202183)

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.06.001