肺纖維化動(dòng)物模型及研究進(jìn)展

陳孟毅，孟愛民

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，北京 100021）

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肺纖維化動(dòng)物模型及研究進(jìn)展

陳孟毅，孟愛民

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，北京 100021）

【摘要】近年來，肺纖維化的發(fā)病率呈上升趨勢，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。肺纖維化動(dòng)物模型在研究肺纖維化發(fā)病機(jī)制中起重要作用。本文對(duì)一些常用和新建立的肺纖維化模型的使用和特點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)，為肺纖維化疾病的基礎(chǔ)研究和藥物篩選及有效性評(píng)價(jià)提供參考。

【關(guān)鍵詞】肺纖維化；動(dòng)物模型；博來霉素；肺

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是以炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)沉積為特征，呈進(jìn)展性和致死性的彌漫性肺間質(zhì)疾病。在彌漫性間質(zhì)性肺疾病中，特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）發(fā)病率最高，且預(yù)后極差［1］。特發(fā)性肺纖維化是一種原因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病，病理組織學(xué)特點(diǎn)是普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）［2］，表現(xiàn)為上皮細(xì)胞增生、基底膜裸露、肺泡實(shí)變、出現(xiàn)成纖維細(xì)胞灶等。

根據(jù)2013美國胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì) 的標(biāo)準(zhǔn)［3］，將特發(fā)性間質(zhì)性肺炎分為以下幾類：（1）常見的間質(zhì)性肺炎：特發(fā)性肺纖維化、特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎、呼吸性支氣管間質(zhì)性肺炎、脫屑性間質(zhì)性肺炎、隱源性機(jī)化性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎；（2）罕見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎：特發(fā)性淋巴性間質(zhì)性肺炎、特發(fā)性胸膜肺實(shí)質(zhì)彈力纖維增生癥；（3）無法分類的間質(zhì)性肺炎。

肺纖維化發(fā)病機(jī)制尚不明確，缺乏有效的治療手段。以往認(rèn)為肺纖維化是由慢性炎癥引起，試圖通過抑制炎癥反應(yīng)阻止肺纖維化的發(fā)展進(jìn)程，沒有取得預(yù)期效果。近年來的研究發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞及上

由于臨床上缺乏治療肺纖維化疾病有效的藥物，迫切需要探討其發(fā)病機(jī)制，建立合適的實(shí)驗(yàn)型肺纖維化動(dòng)物模型具有重要的作用。目前常用誘導(dǎo)肺纖維化的方法有博萊霉素、二氧化硅、異硫氰酸熒光素、輻射或通過病毒載體或轉(zhuǎn)基因系統(tǒng)表達(dá)特定的基因等等。本文總結(jié)了一些常用的及新建的肺纖維化模型，并分析這些動(dòng)物模型的應(yīng)用及優(yōu)缺點(diǎn)，為肺纖維化疾病的基礎(chǔ)研究和藥物篩選及有效性評(píng)價(jià)提供參考。

1 利用物理化學(xué)手段誘導(dǎo)肺纖維化模型

1.1 博來霉素

在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)博萊霉素（bleomycin，BLM）可以誘導(dǎo)患者的肺纖維化。因此BLM是目前最常用的誘導(dǎo)特發(fā)性肺纖維化動(dòng)物模型的藥物。

BLM是由輪枝鏈霉菌產(chǎn)生的堿性糖肽類物質(zhì)的多組分復(fù)合抗生素［5］，具有抗腫瘤作用。多常用小鼠、大鼠、倉鼠、兔，豚鼠等嚙齒類動(dòng)物，也用于狗和靈長類動(dòng)物等動(dòng)物模型。BLM可通過氣管內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)以及吸入等多種方式給藥，最常用的是通過氣管插管單次給藥，劑量通常是3～5 mg/kg。在BLM單次給藥后，急性炎癥反應(yīng)會(huì)持續(xù)8 d，第9天炎癥會(huì)向肺纖維化轉(zhuǎn)換，28 d或35 d之后出現(xiàn)組織基質(zhì)沉積，呈現(xiàn)纖維化的改變［6］。

有關(guān)BLM誘導(dǎo)小鼠肺纖維化的機(jī)制，有學(xué)者認(rèn)為是BLM誘導(dǎo)DNA的斷裂，產(chǎn)生自由基誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)［6］，引起細(xì)胞凋亡或壞死，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和纖維化［7］。而 K.Aoshiba的研究［8］認(rèn)為BLM早起引起肺泡I型細(xì)胞死亡，具有干細(xì)胞特性的肺泡II型細(xì)胞試圖增殖分化進(jìn)行修復(fù)，但BLM造成的II型細(xì)胞損傷導(dǎo)致其增殖能力受到嚴(yán)重影響，致使上皮細(xì)胞不能修復(fù)，纖維母細(xì)胞激活后向上皮細(xì)胞間的缺陷處遷移，從而導(dǎo)致肺纖維化。肺泡II型細(xì)胞的損傷及過度增殖導(dǎo)致細(xì)胞衰老，可能是肺纖維化發(fā)生的一種新的機(jī)制。

BLM肺纖維化模型易于操作、可重復(fù)性強(qiáng)，在闡明肺纖維化與細(xì)胞因子、生長因子和信號(hào)通路的關(guān)系上具有重要作用，還廣泛應(yīng)用于潛在抗纖維化藥物的篩選。但該模型并沒有復(fù)制出人IPF進(jìn)展慢、不可逆這兩個(gè)特點(diǎn)［9］，利用此模型篩選出的240多種治療手段，在臨床轉(zhuǎn)化后沒有取得預(yù)期后果，該模型需要進(jìn)一步優(yōu)化。

1.2 石棉

石棉肺在暴露人群中是一種嚴(yán)重的肺纖維化疾病。利用石棉氣管滴注和霧化吸入兩種方式可以誘導(dǎo)小鼠肺纖維化。氣管滴注模型在第7天出現(xiàn)纖維化，第14天纖維化成熟，吸入模型在1個(gè)月左右才出現(xiàn)纖維化［10］。氣管內(nèi)單次滴注石棉纖維模型的特點(diǎn)是：石棉纖維在兩肺葉間分布不均，纖維化常出現(xiàn)在肺中央而不是在胸膜下［10］，建模所需時(shí)間短；吸入模型需要專門的設(shè)備并且建模時(shí)間較長。該模型的機(jī)制是：石棉纖維的特異性沉積可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，損傷肺泡上皮細(xì)胞［11］，巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒也參與肺損傷的過程。

小鼠石棉肺模型是少數(shù)能建立肺纖維化病灶的模型之一，因此有助于了解肺纖維化的病理發(fā)展。但石棉能夠引起人罕見的間皮瘤發(fā)生，操作人員在應(yīng)用時(shí)應(yīng)該加強(qiáng)防護(hù)。

1.3 二氧化硅

二氧化硅滴注到小鼠肺部可以產(chǎn)生纖維結(jié)節(jié)，與一些職業(yè)暴露人群中的矽肺結(jié)節(jié)性纖維化疾病類似［12］。

二氧化硅可以通過霧化吸入、氣管滴注或者是口喉抽吸等方式誘導(dǎo)動(dòng)物肺纖維化，霧化吸入模型常用C3H/HeN、MRL/MpJ和NZB小鼠［13］，氣管滴注則常用C57BL/6小鼠。二氧化硅在肺中沉積，形成持續(xù)的毒性刺激炎癥反應(yīng)，使纖維化結(jié)節(jié)在二氧化硅周圍形成。兩種模型相比，氣管滴注模型更易操作更高效，吸入模型與人類矽肺的病因更接近，但吸入模型建模需要40～120 d［14］，而氣管內(nèi)給藥建模需14～28 d［15］，故常用氣管滴注模型。

二氧化硅模型的一個(gè)重要特征就是巨噬細(xì)胞的炎癥復(fù)合體（NALP3）被激活［16］，在研究肺纖維化的先天免疫調(diào)節(jié)方面具有重要作用。

二氧化硅模型的優(yōu)點(diǎn)是肺部的二氧化硅粒子難以清除，能形成一個(gè)持久性刺激。該模型也有一定的局限性：1、該模型建模時(shí)間長，并且缺乏UIP的一些特征：纖維化無纖維細(xì)胞灶、時(shí)間異質(zhì)性不明顯、無上皮細(xì)胞增生；2、霧化吸入二氧化硅需要專門的霧化吸入設(shè)備；3、具有種屬依賴性。

1.4 異硫氰酸熒光素

異硫氰酸熒光素（fluorescein isothiocyanate，F(xiàn)ITC）也可用于誘導(dǎo)肺纖維化。FITC可以直接作用與氣道，作為半抗原與其他的肺組織蛋白結(jié)合，通過趨化因子受體2（CCR2）與CCL12配體的相互作用使纖維細(xì)胞進(jìn)入肺，成為一個(gè)長時(shí)間的刺激因素，誘導(dǎo)肺纖維化［17］。FITC經(jīng)氣管內(nèi)給藥至肺部，約14～21 d可以形成肺纖維化［18］。FITC的發(fā)病機(jī)制：FITC引起急性肺損傷，引發(fā)肺水腫和炎癥反應(yīng)，隨后發(fā)生纖維化［17］。常用 BALB/c和 C57BL/6小鼠。

該模型獨(dú)特的優(yōu)勢：FITC是帶熒光的熒光素?zé)晒夥肿?，能確定周圍纖維化的沉積區(qū)域，可以用免疫熒光的方法來定位肺受損傷部位［19］。FITC模型仍然存在一些缺點(diǎn)：每次給藥時(shí)FITC都必須使用新鮮溶液，由于超聲處理的FITC顆粒的大小不同，其每次作用效果不同，使纖維化的標(biāo)準(zhǔn)化和重復(fù)性有很大的困難。并且，若超聲處理的時(shí)間較長，F(xiàn)ITC的顆粒較小，會(huì)增加急性毒性，引起早期肺損傷［7］。

1.5 輻射

目前，腫瘤的發(fā)病率持續(xù)上升，臨床上常用的治療方法有手術(shù)治療、化學(xué)治療（化療）、放射治療（放療）和靶向治療。放射性肺損傷成為胸部腫瘤放療后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。因此建立放射性誘導(dǎo)肺纖維化模型具有重要的意義。

放射性肺纖維化模型的作用機(jī)制是輻射通過使DNA損傷直接誘導(dǎo)I和II型肺泡上皮細(xì)胞死亡，肺泡巨噬細(xì)胞涌入到這些受損的區(qū)域，隨后激活單核細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥因子、促纖維化細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和生長轉(zhuǎn)化因子-β（TGF-β）等，參與肺纖維化的發(fā)展過程［4］。放射性纖維化模型具有劑量依賴性，當(dāng)輻射小于5 Gy時(shí)，幾乎不會(huì)發(fā)生纖維化；小鼠全身照射12～15 Gy在第20周出現(xiàn)肺纖維化［20］。若輻射劑量較大，纖維化將會(huì)持續(xù)6個(gè)月。

小鼠在照射后，晚期作為放射性肺纖維化模型，早期可作為放射性肺炎的模型［7］。放射性肺纖維化模型是驗(yàn)證骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)作用的模型之一［21］。

2 利用基因工程手段誘導(dǎo)肺纖維化模型

2.1 轉(zhuǎn)基因小鼠

過去的研究發(fā)現(xiàn)，家族間質(zhì)性肺炎（FIP）與表面活性蛋白C（SFTPC）、表面活性蛋白-A2（SFTPA2）、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）和端粒酶RNA（TERC）這四個(gè)基因位點(diǎn)突變有關(guān)。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)這四個(gè)基因突變大概占到FIP病例的15～20%［22］。SFTPC突變與兒童和成人間質(zhì)性肺疾病均有關(guān)，SFTPC在肺泡上皮細(xì)胞中表達(dá)，引起肺泡II型細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，從而容易引起肺纖維化［23］；SFTPA2突變在體外模型中也能引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)［24］；TERT和TERC突變與成人的間質(zhì)性肺炎和肺纖維化有關(guān)［25］，

常用SFTPC、SFTPA2、TERT和TERC等幾個(gè)基因來構(gòu)建轉(zhuǎn)基因小鼠，利用四環(huán)素或多西環(huán)素操縱子誘導(dǎo)系統(tǒng)打開或關(guān)閉這些特定細(xì)胞類型的特定基因的表達(dá)，觀察該基因與肺纖維化的關(guān)系。

2.2 細(xì)胞因子的過量表達(dá)模型

肺纖維化發(fā)生過程中，不僅肺組織病變部位細(xì)胞成分發(fā)生改變，生長轉(zhuǎn)化因子-β（TGF-β）、結(jié)締組織生長因子、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等多種細(xì)胞活性因子也參與纖維化形成過程。

在IPF的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)TGF-β、TNF-α、白細(xì)胞介素-13（IL-13）和白細(xì)胞介素-1b（IL-1b）等細(xì)胞因子過量表達(dá)。TGF-β是最重要的致纖維化因子［26］，能誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和成纖維細(xì)胞生成，過量表達(dá)時(shí)會(huì)導(dǎo)致膠原纖維沉積而產(chǎn)生瘢痕組織及纖維化。TGF-β在肺纖維化中的主要作用是［27］：促進(jìn)成纖維細(xì)胞分裂增殖及成熟分化并合成大量膠原蛋白；趨化炎癥細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞，合成釋放IL-1、IL-6等細(xì)胞因子，提高其生物活性。TNF-α是一種炎癥細(xì)胞因子，在肺纖維化發(fā)生機(jī)制中的作用有：聚集炎癥細(xì)胞；與IL-1協(xié)同激活嗜中性粒細(xì)胞，介導(dǎo)肺泡炎癥反應(yīng)；刺激肺成纖維細(xì)胞增殖，對(duì)膠原合成有一定促進(jìn)作用；通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號(hào)通路誘導(dǎo)TGF-β1的生成［28］。

在基礎(chǔ)研究中，常利用轉(zhuǎn)基因方法，通過腺病毒作為載體，在肺上皮細(xì)胞調(diào)節(jié)某種基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)下游的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，產(chǎn)生過量的細(xì)胞因子，從而來觀察該細(xì)胞因子在纖維化過程中的作用。這些模型的缺點(diǎn)是小鼠的免疫系統(tǒng)會(huì)識(shí)別并攻擊這些載體，使遺傳轉(zhuǎn)化不太成功。其中TGF-β過量表達(dá)模型的特點(diǎn)：（1）具有種屬依賴性，常用C57BL/6小鼠；（2）能模擬人類疾病的上皮細(xì)胞凋亡和介質(zhì)變化的特點(diǎn)［29］。

3 肺纖維化模型的研究進(jìn)展

3.1 BLM多次給藥模型

之前利用BLM誘導(dǎo)肺纖維化時(shí)常采用單次給藥的方法，雖然單次給藥模型有助于理解肺纖維化的重構(gòu)，但也有一定的局限：（1）該疾病模型在時(shí)間和空間發(fā)展和人類疾病的發(fā)展是不同的。人類疾病可能隨著時(shí)間的發(fā)展反復(fù)對(duì)肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生周期性的損傷，使肺不能完全修復(fù)，最終導(dǎo)致IPF。BLM單次給藥不能對(duì)肺造成反復(fù)性損傷，并且在BLM給藥6周之后，小鼠肺損傷部位有可逆性修復(fù)［30］；（2）兩者的顯微病理學(xué)不同：人類發(fā)生肺纖維化的肺部損傷區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積增多，成纖維細(xì)胞灶周圍的肺泡上皮細(xì)胞增生［31］，中性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)不明顯；而BLM單次給藥誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化中常有明顯的嗜中性粒細(xì)胞細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，極少出現(xiàn)II型上皮細(xì)胞增生。

與單劑量博萊霉素模型和本文描述的其他模型相比，通過BLM多次給藥的模型可以造成小鼠肺重復(fù)性損傷，這種重復(fù)劑量模型在肺泡上皮細(xì)胞（AEC）增生、減輕肺部炎癥反應(yīng)方面有重要的優(yōu)勢，且更類似于人類肺纖維化疾病的發(fā)展過程。這是肺纖維化模型一個(gè)重要進(jìn)展。但是該模型也有一些缺點(diǎn)：（1）雖然建模時(shí)間長，但與臨床IPF的病理過程相比，時(shí)間仍是較短；（2）該模型有肺泡上皮細(xì)胞增生、出現(xiàn)成纖維細(xì)胞灶等UIP的特點(diǎn)，但仍不能完全復(fù)制UIP的病理表現(xiàn)［32］。

該模型可用于研究支氣管肺泡干細(xì)胞的作用和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化肺重塑和修復(fù)2個(gè)領(lǐng)域的評(píng)估［32］。

3.2 老年鼠纖維化模型

調(diào)查發(fā)現(xiàn)肺纖維化的發(fā)病率隨著年齡增加而增加［33］。

一些研究表明，老年小鼠比年輕小鼠更容易受到BLM的損傷，并且早衰的小鼠比具有衰老抵抗力的小鼠在BLM誘導(dǎo)肺損傷后能發(fā)生更嚴(yán)重的纖維化。原因是在BLM誘導(dǎo)的肺損傷后，老年鼠比年輕鼠能聚集和保留更多的成纖維細(xì)胞［33］。

Elizabeth F等［34］用52～54周齡的C57BL/6J作為老年鼠，Viranuj Sueblinvong等［35］用24月齡的小鼠作為老年鼠，BLM給藥后誘導(dǎo)小鼠肺纖維化。老年鼠肺纖維化模型主要有兩個(gè)缺點(diǎn)：（1）老年小鼠飼養(yǎng)花費(fèi)巨大且使用困難；（2）誘導(dǎo)肺纖維化合適的年齡尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究。

3.3 人源化小鼠肺纖維化模型

由于目前尚沒有一個(gè)肺纖維化動(dòng)物模型能完全復(fù)制肺纖維化的病理特征，因此最近在嘗試人源化小鼠肺纖維化模型。人源化小鼠肺纖維化模型是將人成纖維細(xì)胞注射到非肥胖型糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠（NOD/SCID）體內(nèi)［36］。這些小鼠缺乏先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，允許人成纖維細(xì)胞在小鼠肺中的生長。由于小鼠在人成纖維細(xì)胞灌注之前的肺部沒有出現(xiàn)纖維化，可以證明人成纖維細(xì)胞在肺纖維化發(fā)病中的作用。

在人源化肺纖維化模型中，人成纖維細(xì)胞不但直接參與小鼠肺的病理性重塑，同時(shí)也激活小鼠上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞進(jìn)行病理性重塑和增生。在人成纖維細(xì)胞注射后的30～35 d發(fā)生纖維化，并可以持續(xù)數(shù)月［10］。

該模型的優(yōu)勢是被注射的成纖維細(xì)胞可以被具有細(xì)胞滲透性的染料標(biāo)記。但同時(shí)它也有一定的缺陷：（1）該模型是在小鼠沒有免疫細(xì)胞的情況下發(fā)生纖維化的，這種情況不可能在人類發(fā)生；（2）免疫缺陷小鼠價(jià)格昂貴，并需要專門的飼養(yǎng)環(huán)境。

4 總結(jié)

臨床上肺纖維化的主要致病因素有：吸入無機(jī)或有機(jī)粉塵、放射型損傷、家族性肺纖維化等，動(dòng)物模型常用的誘發(fā)因素與之類似，但目前尚沒有一個(gè)單一的肺纖維化模型能在時(shí)間、空間動(dòng)態(tài)發(fā)展上復(fù)制人類肺纖維化的發(fā)病過程，主要有以下幾方面的限制：（1）時(shí)間持續(xù)性，人類疾病的發(fā)生需要10～20年的時(shí)間，BLM動(dòng)物模型成模只需21～28 d，動(dòng)物模型缺乏人類發(fā)病持續(xù)性的特點(diǎn)；（2）肺纖維化確診標(biāo)準(zhǔn)不同，嚙齒類動(dòng)物肺纖維化模型是主要是通過基質(zhì)沉積的病理特點(diǎn)確認(rèn)為纖維化，而臨床上是通過肺功能評(píng)估、CT掃描、病理觀察這三個(gè)方面才能確診為肺纖維化；（3）動(dòng)物模型不能完全復(fù)制出臨床上肺纖維化的病理特點(diǎn)。

動(dòng)物模型是研究肺纖維化的一個(gè)重要工具，它為探索特發(fā)性肺纖維化和其他肺纖維化疾病發(fā)病機(jī)制及尋找治療這些破壞性疾病方法提供重要線索。雖然目前肺纖維化模型都有一定的局限性，動(dòng)物肺纖維化模型仍具有重要作用。一方面我們可以利用現(xiàn)有不同類型的肺纖維化模型其各自的優(yōu)點(diǎn)來了解肺纖維化的不同特點(diǎn)。例如BLM重復(fù)給藥模型與其他模型相比，最重要的特點(diǎn)是出現(xiàn)肺泡II型細(xì)胞增生。由于之前的模型中沒有II型細(xì)胞增生這個(gè)特征，我們不清楚它對(duì)IPF有怎樣的影響，對(duì)促纖維信號(hào)是有益的還是有害的，重復(fù)給藥模型成為研究肺泡II型細(xì)胞作用的重要模型。又比如FITC模型用免疫熒光的方法確定肺損傷部位、利用二氧化硅模型研究人矽肺的結(jié)節(jié)性肺纖維化等。另一方面我們需要篩選出對(duì)肺纖維化更敏感的小鼠品系、尋找新的與臨床類似的肺纖維化動(dòng)物模型的確診方法如顯微成像技術(shù)和動(dòng)物特異性肺功能的評(píng)估等，建立更符合人類肺纖維化病理過程的肺纖維化模型，用此模型研究肺纖維化的致病機(jī)制和發(fā)展過程，根據(jù)實(shí)驗(yàn)和臨床研究中的新發(fā)現(xiàn)不斷反饋和修正模型的制備方法，并篩選出更多的抗纖維化藥物，為臨床上治療肺纖維化提供更多的參考?？傊?，我們有必要并十分迫切的需要對(duì)肺纖維化動(dòng)物模型進(jìn)行更深入的研究。

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〔修回日期〕2015-12-10

【中圖分類號(hào)】R-332

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1671-7856（2016）06-0088-06

doi：10.3969.j.issn.1671.7856.2016.006.016

［基金項(xiàng)目］國家自然科學(xué)基金（81372928，81129020，81573094）。

［作者簡介］陳孟毅（1992-），女，碩士生，專業(yè)：放射醫(yī)學(xué)。E-mail：hdchenmengyi@126.com。

［通訊作者］孟愛民（1963-），女，研究員，研究方向：放化療損傷造血系統(tǒng)機(jī)制。E-mail：ai_min_meng@126.com。皮-間質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)異常激活導(dǎo)致的肺泡上皮細(xì)胞慢性損傷在肺纖維化發(fā)生過程中起重要作用［4］。也可能炎癥反應(yīng)和上皮細(xì)胞改變這兩種機(jī)制共同作用導(dǎo)致肺纖維化產(chǎn)生。

Introduction and research progress of animal models of pulmonary fibrosis

CHEN Meng-yi，MENG Ai-min
（Institute of Laboratory Animal Sciences，Chinese Academy of Medical Science&Peking Union Medical College，Beijing 100021，China）

【Abstract】Pulmonary fibrosis can severely disrupt lung functions，but its etiology and pathogenesis remain unclear.Animal models of lung fibrosis play an important role in investigation of the mechanism by which pulmonary fibrosis develops.This review summarizes the characteristics，advantages，and disadvantages of widely used and newly established animal models of lung fibrosis.

【Key words】Pulmonary fibrosis；Animal models；Bleomycin；Lung