糞菌移植治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效性

邱效慧 楊路希 嚴(yán) 祥

※為通訊作者

糞菌移植治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效性

邱效慧 楊路希 嚴(yán) 祥※

糞菌移植 潰瘍性結(jié)腸炎 老年人

目前糞菌移植在潰瘍性結(jié)腸炎中的治療普遍受到關(guān)注，但關(guān)于糞菌移植治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效性目前尚無(wú)統(tǒng)一定論。對(duì)于初治及新診斷的潰瘍性結(jié)腸炎患者、激素依賴性潰瘍性結(jié)腸炎患者及對(duì)生物或免疫抑制治療無(wú)效的潰瘍性結(jié)腸炎患者，糞菌移植效果更為顯著，且未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)于免疫功能低下、藥物不良反應(yīng)較大的老年潰瘍性結(jié)腸炎患者，糞菌移植可能有更好的療效。因此，在經(jīng)過(guò)大量研究確保其治療效果的前提下，醫(yī)生可更好的將糞菌移植應(yīng)用于臨床。

1.糞菌移植

糞菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)是一種通過(guò)重建腸道菌群來(lái)治療疾病的方法。操作方法即把經(jīng)過(guò)處理的健康人的糞便液，灌到患者腸道內(nèi)。糞便移植歷史悠久，早在1700多年前東晉時(shí)期，我國(guó)的葛洪在其《肘后備急方》中記載了糞液治療嚴(yán)重腹瀉和食物中毒[1]。Eiseman等在1958年報(bào)道了對(duì)4名藥物治療無(wú)效的偽膜性腸炎患者進(jìn)行糞便保留灌腸，48小時(shí)內(nèi)4名患者臨床癥狀均有所緩解[2]。多年來(lái)，因其安全性和有效性尚不明確，目前尚未成為一種廣泛的治療手段。盡管存在這些問(wèn)題，F(xiàn)MT已經(jīng)用于治療越來(lái)越多的UC患者。過(guò)去的幾十年里[3]，F(xiàn)MT開始應(yīng)用于治療艱難梭菌感染(Clostridium difficile infection，CDI)，即把正常人糞便菌群提取物移植入CDI患者腸道內(nèi)后，腹瀉等臨床癥狀顯著改善。此后，F(xiàn)MT逐漸用于一些與腸道菌群失調(diào)有關(guān)的疾病，如炎癥性腸病(IBD)、腸易激綜合征(IBS)等。

2.潰瘍性結(jié)腸炎

2.1 潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC) 潰瘍性結(jié)腸炎又稱慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎或特發(fā)性潰瘍性結(jié)腸炎，是炎癥性腸病(In inflammatory bowel disease,IBD)中的一種，發(fā)病的年齡段主要在20～50 歲之間，無(wú)顯著性的性別差異。近年來(lái)在世界各地的發(fā)病率顯著增加[4]，也有部分UC患者老年起病，10%～15%的患者發(fā)病年齡可大于60歲[5]。在我國(guó)隨著老齡化群體的增加，近年來(lái)我國(guó)老年UC發(fā)患者數(shù)有增加。發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，認(rèn)為與多種因素聯(lián)合作用有關(guān)，其中免疫系統(tǒng)紊亂起重要作用。此外遺傳因素、環(huán)境因素、感染因素、精神因素、飲食因素等均在其發(fā)生和發(fā)展中起著一定作用。病變主要限于結(jié)腸黏膜及黏膜下層，呈連續(xù)性彌漫性分布。范圍多自肛端直腸開始，逆行向近段發(fā)展，甚至累及全結(jié)腸及末段回腸。臨床癥狀輕重不一，可有緩解與發(fā)作相交替。有些患者僅有結(jié)腸癥狀，也有患者可伴發(fā)全身癥狀，如腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重等。部分患者有腸外表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)、肝、膽管類疾病及眼睛、皮膚的損傷。老年UC患者臨床表現(xiàn)多見(jiàn)便秘及貧血，可能因?yàn)槔夏耆藬z入相對(duì)少，腸道蠕動(dòng)功能減弱，腸黏膜炎性反應(yīng)降低及疼痛反應(yīng)減退有關(guān)系[6]。

2.2 潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道菌群 流行病學(xué)研究顯示，人類腸道中存在的1000多種細(xì)菌組成了龐大的基因團(tuán)體，這比人類基因多出100倍。這些微生物種群相當(dāng)于人體的一個(gè)器官，它的功能包括消化復(fù)雜的碳水化合物、儲(chǔ)存能量、免疫功能、保護(hù)機(jī)體免受病原體的入侵等[7]。腸道微生物中存在對(duì)機(jī)體有益的優(yōu)勢(shì)菌群及在一定條件下對(duì)機(jī)體有害的條件致病菌。優(yōu)勢(shì)菌群主要包括專性厭氧菌，例如雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌、類桿菌屬等。條件致病菌主要包括兼性厭氧菌，如腸球菌、腸桿菌等。另有過(guò)路菌及病原菌，正常情況下數(shù)量很少，不會(huì)致病。當(dāng)腸道內(nèi)病原菌超過(guò)一定數(shù)量時(shí)，就會(huì)打破菌群平衡，引起疾病。Seksik等研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群多樣性減少及腸道菌群失調(diào)與UC的發(fā)生有密切關(guān)系[8]。另有研究證實(shí)UC患者腸道內(nèi)擬桿菌門及厚壁菌門組成減少，而變形桿菌、放線菌等有所增加[9]。腸道菌群的失調(diào)以及腸道清除細(xì)菌的功能受損，共同導(dǎo)致了致病菌的侵襲力加強(qiáng)，腸道免疫平衡打亂，局部炎癥反應(yīng)加劇，最終導(dǎo)致UC的發(fā)生[10，11]。老年人群自身免疫反應(yīng)較差，多伴有腸道菌群失調(diào)，易出現(xiàn)腹脹、腹瀉、便秘等不適[6]，但目前尚無(wú)老年UC患者腸道菌群改變的相關(guān)研究。

3.糞菌移植治療潰瘍性結(jié)腸炎

3.1 潰瘍性結(jié)腸炎目前的治療 目前UC的治療方案主要以抗炎、調(diào)節(jié)免疫為主，其中氨基水楊酸類(5-aminosalicylic acid，5-ASA)、糖皮質(zhì)激素類(glucocorticoid hormones，GCS)等為治療UC的常用藥物。老年UC患者目前治療藥物以氨基水楊酸類為主，激素、免疫抑制劑、生物制劑的使用相對(duì)較中青年人少。對(duì)激素的療效同中青年UC患者相似，但激素相關(guān)副反應(yīng)，如骨質(zhì)疏松發(fā)生率較明顯[12]。而新興的微生態(tài)制劑為輕度UC患者提供了一種新的治療策略，但療效因人而異，而且這些藥物長(zhǎng)期應(yīng)用都存在一定的不良反應(yīng)[13]。對(duì)系統(tǒng)的內(nèi)科治療無(wú)效，合并中毒性巨結(jié)腸、腸狹窄、腸梗阻以及癌變等并發(fā)癥時(shí)往往需要進(jìn)行手術(shù)治療。隨著人們對(duì)UC腸道菌群變化研究的深入，益生菌、益生元、牛初乳等開始應(yīng)用于UC患者，來(lái)維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)[14]。這些治療方法讓人們開始關(guān)注FMT，特別是內(nèi)科治療無(wú)效或無(wú)法耐受外科手術(shù)以及無(wú)手術(shù)指征的患者，F(xiàn)MT是一種可供選擇的方案。

3.2 糞菌移植較好的安全性 Sachin Kunde等首次[15]對(duì)輕至中度潰瘍性結(jié)腸炎的9名患者進(jìn)行了5天的糞菌移植。其中7名患者在經(jīng)過(guò)1周治療后臨床癥狀緩解，6名患者的療效可維持1月。個(gè)別患者有輕度腹脹、輕度腹瀉、低熱等癥狀并可自愈，余無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。此外，一項(xiàng)Meta分析顯示[16]，25項(xiàng)研究中(2個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，15個(gè)隊(duì)列研究和8個(gè)案例研究)，包括234例UC患者，65.28%(126/193)的患者癥狀好轉(zhuǎn)，41.58%(84/202)患者達(dá)到臨床緩解，治療后所引起的不良反應(yīng)多較輕并且可以自愈。11項(xiàng)研究[17]中(2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，1項(xiàng)開放性病例對(duì)照研究，8個(gè)隊(duì)列研究)共有133例UC患者被納入分析，其中30.4%的患者經(jīng)FMT治療后達(dá)到臨床緩解。亞組分析顯示，多次FMT(>1次)后臨床緩解率為28.9%，單次FMT后臨床緩解率為28.2%，表明單注與多次進(jìn)行FMT無(wú)明顯差異。所有患者經(jīng)FMT治療后僅有輕度腹痛、腹脹、腹瀉、嘔吐、低熱等癥狀，可自行緩解。因此，F(xiàn)MT是一種比較安全的治療手段，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3.3 FMT對(duì)UC患者的療效分析

3.3.1 對(duì)于難治性UC患者和新發(fā)病例有較好療效：Moayyedi[18]等對(duì)75例中度UC患者進(jìn)行了研究，隨機(jī)分為試驗(yàn)組及對(duì)照組，試驗(yàn)組使用大量糞菌液灌腸，對(duì)照組使用生理鹽水灌腸，進(jìn)行了每周1次，連續(xù)6周的灌腸治療后，試驗(yàn)組的臨床緩解率為23.6%，對(duì)照組的臨床緩解率為5.4%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)病程≤1年的患者臨床緩解率明顯高于病程>1年的患者，說(shuō)明FMT對(duì)于新發(fā)病例有較好療效。任榮榮等[19]對(duì)7例活動(dòng)期UC患者行內(nèi)鏡下FMT治療，1例行3次FMT，1例行2次FMT，5例行1次FMT，隨訪1～7個(gè)月。7例患者經(jīng)FMT治療后臨床癥狀和炎癥指標(biāo)均有所好轉(zhuǎn)，包括大便次數(shù)減少、血便改善或消失、腹痛緩解、體重增加、C反應(yīng)蛋白及血沉降低等。部分患者有一過(guò)性低熱，輕度腹瀉、輕度腹脹等癥狀，可自行緩解。因此FMT對(duì)治療活動(dòng)期UC有一定的應(yīng)用前景，特別是對(duì)難治性UC患者和新發(fā)病例有較好的療效和安全性。

3.3.2 對(duì)于激素依賴性UC患者同樣有效：有些UC患者起初應(yīng)用激素有效，一旦激素減量或停用激素，臨床癥狀就會(huì)復(fù)發(fā)，這種被稱作為激素依賴型UC。應(yīng)用激素存在許多副作用，如感染、高血糖和骨質(zhì)疏松等。對(duì)于這類患者維持無(wú)激素緩解是一個(gè)關(guān)鍵的治療目標(biāo)。對(duì)于激素依賴型UC的患者，F(xiàn)MT是否有效？Cui等對(duì)激素依賴性UC患者進(jìn)行了研究[20]，分析了服用潑尼松(維持劑量最低每天10mg)的UC患者，結(jié)果顯示14例患者中有8例(57.1%)患者接受FMT治療后臨床癥狀緩解且可停用激素，4例(28.6%)患者在隨訪過(guò)程中保持長(zhǎng)期緩解(3～18個(gè)月)。研究表明對(duì)于這些可停用激素的患者，F(xiàn)MT治療后腸道菌群組成產(chǎn)生較大的改變，且更傾向于糞便供體的菌群組成。因此，F(xiàn)MT對(duì)激素依賴性UC的患者有一定的療效。

3.3.3 可治療對(duì)于生物/免疫治療無(wú)效的患者：Mihaela Laszlo等人近期使用FMT治療了5例中-重度潰瘍性結(jié)腸炎的患者[21]，這些患者對(duì)生物或免疫抑制治療均無(wú)效。結(jié)果5位患者均達(dá)到至少10個(gè)月的臨床緩解，且內(nèi)鏡下的病變有所改善。2例患者在糞便移植后10～12個(gè)月后再次出現(xiàn)腹瀉、血便，經(jīng)過(guò)使用生物或免疫抑制劑后仍然可產(chǎn)生療效。因此FMT對(duì)多次復(fù)發(fā)且對(duì)生物或免疫抑制治療效果欠佳的患者有一定的應(yīng)用價(jià)值。

4.不足與展望

一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)[22]研究了FMT在UC中的治療效果。48名輕度至中度活動(dòng)性的UC患者，分為異體糞菌移植(FMT-D)及自體糞菌移植(FMT-A)對(duì)照組，經(jīng)2次FMT治療后未達(dá)到臨床緩解及內(nèi)窺鏡下病變的改善。Kump等[23]對(duì)常規(guī)治療無(wú)效的6例慢性活動(dòng)性UC的患者進(jìn)行了FMT治療，結(jié)果患者的臨床癥狀僅在開始的2周內(nèi)有所緩解。Angelberger等[24]對(duì)5例僅接受抗生素及益生菌藥物治療的中-重度UC患者進(jìn)行了12周的FMT治療，結(jié)果顯示2例患者在治療后癥狀加重，僅1例有積極的臨床反應(yīng)。DeLeon等[25]報(bào)道了1名UC患者，在FMT之前處于長(zhǎng)期緩解期達(dá)20余年，未接受免疫抑制劑及美沙拉嗪治療，因出現(xiàn)CDI后給予FMT治療，導(dǎo)致炎癥復(fù)發(fā)，因此強(qiáng)調(diào)選擇FMT方式治療UC時(shí)應(yīng)慎重。

FMT的療效受到多種因素的影響，如糞便用量、供者選擇、移植方式、移植前腸道的處理、移植次數(shù)、菌液配制方法、基線治療方式、捐贈(zèng)者、適應(yīng)癥等[26～28]。由于目前糞便移植療法缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及大樣本的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)論各有不同且差異較大。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于FMT治療UC的研究較少，不同的地域、人種、性別、年齡及疾病階段的人對(duì)于FMT治療效果可能各異。因此，需要更多的設(shè)計(jì)合理的、大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證FMT對(duì)于UC的治療效果及安全性，特別是對(duì)于老年UC患者群體，需要更安全、更有效、更少副作用的內(nèi)科保守治療方法，因此FMT在UC的治療中有較廣闊的前景。

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蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 老年病科 730000

10.3969/j.issn.1672-4860.2016.06.037

2016-11-17