射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的病理生理機(jī)制和治療進(jìn)展

柴坷、王華綜述，楊杰孚審校

綜述

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的病理生理機(jī)制和治療進(jìn)展

柴坷、王華綜述，楊杰孚審校

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭（ HFpEF）是左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）正?；蚪咏５男牧λソ?，其發(fā)生率與射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭（ HFrEF）相當(dāng)，預(yù)后并不優(yōu)于HFrEF。HFpEF有著復(fù)雜的病理生理機(jī)制。心肌主動(dòng)松弛功能障礙和心室僵硬度增加導(dǎo)致的左心室舒張功能不全仍被認(rèn)為是HFpEF的核心，但其他器官系統(tǒng)也參與疾病的發(fā)生發(fā)展。HFpEF患者具有高度的異質(zhì)性，對(duì)疾病的分型治療可能對(duì)改善預(yù)后有幫助。

綜述；射血分?jǐn)?shù)；心力衰竭

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭（ HFpEF）是左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）正?；蚪咏５男牧λソ撸浒l(fā)生率和預(yù)后與射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭（ HFrEF）相比無明顯差別［1］。諸多對(duì)于HFrEF患者有效的治療手段在HFpEF患者中沒有獲益，表明HFpEF有著不同于HFrEF的病理生理機(jī)制。目前認(rèn)為HFpEF是以左心室舒張功能不全為核心的、多系統(tǒng)參與的、高度異質(zhì)性的疾病。本文就HFpEF病理生理機(jī)制的研究進(jìn)展及相關(guān)治療探索進(jìn)行綜述。

1　 左心室舒張功能不全

心肌主動(dòng)松弛功能障礙和僵硬度增加導(dǎo)致左心室舒張功能下降和充盈壓力升高被認(rèn)為是HFpEF發(fā)生的主要機(jī)制，因此HFpEF既往被稱為舒張性心力衰竭。

1.1心肌主動(dòng)松弛功能障礙

心室等容舒張期細(xì)胞質(zhì)中鈣離子（Ca2+）濃度的迅速下降使心肌由收縮狀態(tài)轉(zhuǎn)為舒張狀態(tài)，Ca2+濃度下降延遲將導(dǎo)致心肌松弛功能障礙，其原因主要有（1）受磷蛋白（PLN）調(diào)節(jié)的肌漿網(wǎng)Ca2+-三磷酸腺苷酶（SERCA-2a）活性下降，對(duì)細(xì)胞質(zhì)中Ca2+的重?cái)z取能力減低。這可能是SERCA-2a基因轉(zhuǎn)錄不足、蛋白翻譯減少和PLN磷酸化水平下降引起的。SERCA-2a基因治療已進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)，對(duì)39例晚期心力衰竭患者為期1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)基因治療對(duì)心功能分級(jí)、N 末端B型利鈉肽原水平和左心室舒張末期容積有改善作用［2］。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)竇房結(jié)If電流抑制劑伊伐布雷定可增加SERCA-2a活性［3］。Kosmala等［4］對(duì)61例LVEF＞50%心力衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，短期口服伊伐布雷定可改善左心室舒張功能，提高患者運(yùn)動(dòng)時(shí)的峰值耗氧量，提示伊伐布雷定對(duì)于運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)癥狀的HFpEF患者可能是一種有效的治療手段。（2）細(xì)胞膜上晚鈉電流增加導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉離子（Na+）蓄積，進(jìn)而激活Na+/Ca2+通道。該通道在外排Na+的同時(shí)也使過多的Ca2+流入細(xì)胞內(nèi)，引起Ca2+超載。雷諾嗪是一種選擇性晚鈉電流抑制劑，可抑制上述過程進(jìn)而改善舒張功能。一項(xiàng)納入20例LVEF≥45% HFpEF患者的研究發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注雷諾嗪3 h后左心室舒張末期壓力和肺毛細(xì)血管楔壓下降［5］。（3）收縮期Ca2+通過蘭尼堿受體（RyR）由肌漿網(wǎng)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。RyR的過磷酸化會(huì)導(dǎo)致舒張期同樣發(fā)生Ca2+從肌漿網(wǎng)到細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)移，從而延緩Ca2+濃度下降。通過藥物影響RyR的狀態(tài)可能緩解Ca2+超載進(jìn)而改善心肌細(xì)胞松弛功能［6］。

1.2心室僵硬度增加

心室僵硬度是反映單位容積變化引起心室壓力變化的指標(biāo)，它的倒數(shù)即心室順應(yīng)性。心室僵硬度是由心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)共同決定的。大分子細(xì)胞骨架蛋白——肌聯(lián)蛋白（Titin），被認(rèn)為是決定心肌細(xì)胞僵硬度的主要蛋白。它主要有兩種單體形式——N2B和N2BA，其中短而僵硬的N2B的過量表達(dá)將導(dǎo)致心肌僵硬度增加。信使核糖核酸（mRNA）的異常剪切和N2B磷酸化水平的下降可能是引起N2B過表達(dá)的原因［7，8］。改變Titin的磷酸化狀態(tài)可能成為HFpEF的一個(gè)新的治療方向。

細(xì)胞外基質(zhì)（主要是膠原）含量和結(jié)構(gòu)的異常都影響心室僵硬度。膠原降解主要由基質(zhì)金屬蛋白酶參與，該酶的減少或其抑制物活性的增強(qiáng)將提高膠原含量，引起心臟纖維化。血漿中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物的水平與HFpEF的嚴(yán)重程度相關(guān)［9］。動(dòng)物模型證實(shí) Ⅰ/Ⅲ型膠原比例上升和膠原間交聯(lián)增多均提高心室僵硬度［10］。HFpEF合并糖尿病的比例很高，大量糖基化末端產(chǎn)物在心肌細(xì)胞外基質(zhì)沉積并形成交聯(lián)也是心室僵硬度增加的原因之一［11］。淀粉樣物質(zhì)如野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白在心肌間的沉積也增加心室僵硬度［12］。應(yīng)用藥物或基因工程技術(shù)抑制這些物質(zhì)的過量生成和異常沉積成可改善部分HFpEF患者的心室僵硬度。

1.3冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥

HFpEF常伴有高血壓、糖尿病和肥胖，這些合并癥促發(fā)冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，釋放多種細(xì)胞因子抑制一氧化氮—環(huán)磷酸鳥苷—蛋白激酶G信號(hào)通路，使Titin低磷酸化和膠原生成增多，進(jìn)而增加心室僵硬度［13］。

很多研究試圖通過影響上述過程來治療HFpEF。（1）體外研究中他汀類藥物可抑制炎癥反應(yīng)造成的膠原沉積和左心室肥厚，趙地等［14］對(duì)心肌肥厚小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀對(duì)壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚有保護(hù)作用，并認(rèn)為這可能與藥物的抗炎作用相關(guān)。但臨床試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物使HFpEF患者獲益。（2）磷酸二酯酶5可降解環(huán)磷酸鳥苷進(jìn)而引起心室肥厚，前期的小型臨床研究顯示此酶的選擇性抑制劑——西地那非可改善心臟舒張功能，但最新的納入216例LVEF≥50% 心力衰竭患者的多中心雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)未能證實(shí)此藥對(duì)HFpEF患者運(yùn)動(dòng)耐量有改善作用［15］。（3）可溶性的鳥苷環(huán)化酶刺激劑被認(rèn)為能增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷的含量，抑制纖維化的發(fā)展并舒張血管，其代表藥物為Riociguat。納入10例LVEF＞50%穩(wěn)定期HFpEF患者的一項(xiàng)小型研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，該藥能改善心臟每搏輸出量并降低右心室舒張末期面積［16］。同類藥物更大規(guī)模的二期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，將進(jìn)一步揭示其對(duì)HFpEF的影響［17］。（4）中性內(nèi)肽酶（Neprilysin）降解有活性的內(nèi)源性心房利鈉肽，阻斷Neprilysin可增加心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷的含量進(jìn)而改善舒張功能。新藥LCZ696由Neprilysin抑制劑和纈沙坦兩種成分組成，該藥物的二期臨床試驗(yàn)納入308例LVEF＞45% HFpEF患者，發(fā)現(xiàn)與纈沙坦相比，LCZ696組治療12周后血漿N末端B型利鈉肽原水平顯著下降（LCZ696/纈沙坦=0.77，P=0.005），納入4 300例LVEF＞45%患者、評(píng)估LCZ696對(duì)預(yù)后影響的三期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中［18］。

2　 收縮功能異常

很多研究證實(shí)HFpEF存在收縮功能異常，甚至發(fā)現(xiàn)左心室收縮功能下降的程度可以用來評(píng)估HFpEF預(yù)后［19］。由于存在各方向收縮不同步等因素，LVEF這一個(gè)指標(biāo)不能反映心室收縮全貌；目前最常用的評(píng)估LVEF檢查方法是超聲心動(dòng)圖，其準(zhǔn)確性受成像質(zhì)量、操作技術(shù)和分析方法等多因素影響，如果用更靈敏的參數(shù)、更準(zhǔn)確的方法評(píng)估就有可能發(fā)現(xiàn)HFpEF患者心室收縮功能的異常。

3　 心房功能異常

舒張晚期左心房主動(dòng)收縮的射血量約占左心室舒張末容積的20%。因此僵硬度增加、收縮不同步和運(yùn)動(dòng)時(shí)儲(chǔ)備功能下降等原因引起的心房收縮功能減退，會(huì)使心力衰竭時(shí)心室的有效充盈進(jìn)一步下降。反過來，HFpEF時(shí)左心室的高壓狀態(tài)，會(huì)引起左心房壓力升高和體積增大，其程度與心力衰竭的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度相關(guān)，還會(huì)繼發(fā)肺循環(huán)高壓和右心功能不全。HFpEF合并心房顫動(dòng)的比例高，二者互為因果，相互惡化，常導(dǎo)致HFpEF進(jìn)一步加重。非藥物治療可能在改善心房功能方面發(fā)揮作用。左心房起搏可以改善心房不同步帶來的心室充盈下降，一個(gè)小型的探索試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該治療可以增加左心房、左心室的充盈和患者6 min步行試驗(yàn)的距離［20］。心房間分流可以降低左心房壓力，減少活動(dòng)后呼吸困難等癥狀，相關(guān)裝置已經(jīng)進(jìn)行了初步的探索性臨床試驗(yàn)。這項(xiàng)納入11例LVEF＞45%的心力衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)植入裝置30 d后患者的肺毛細(xì)血管楔壓下降5.5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）［21］。但上述非藥物治療措施的安全性和有效性仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

4　 肺動(dòng)脈高壓（PH）

HFpEF時(shí)左心房壓力的升高可引起肺血管內(nèi)皮損傷、肺毛細(xì)血管重構(gòu)和肺纖維化，產(chǎn)生PH。與單純HFpEF相比，合并PH的HFpEF患者年齡更大，心房顫動(dòng)、肥胖和慢性阻塞性肺疾病更多見［22］，這提示除了心力衰竭本身，其他因素可能也在PH的發(fā)生中發(fā)揮作用。PH在HFpEF中常見且對(duì)預(yù)后影響不良，PH增加右心室后負(fù)荷，不僅造成右心功能下降，還使舒張期室間隔向左側(cè)移位，進(jìn)而影響左心室充盈。目前治療PH的藥物主要針對(duì)不同的信號(hào)通路，包括內(nèi)皮素通路、一氧化氮通路和前列環(huán)素通路［23］，諸多研究正試圖通過治療PH來改善HFpEF患者預(yù)后［24］。

5　 外周因素的影響

HFpEF是被認(rèn)為是一種系統(tǒng)性疾病，外周組織對(duì)它的影響不容忽視。（1）大動(dòng)脈僵硬度增加，由增齡、高血壓、糖尿病等引起，一方面使血壓波動(dòng)增大，另一方面增加心臟的做功和氧耗，加重心力衰竭。（2）小血管內(nèi)皮功能異常導(dǎo)致血管不能有效擴(kuò)張，外周組織（主要是骨骼?。┭鞴嘧⑾陆?。（3）骨骼肌結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致氧利用障礙。研究發(fā)現(xiàn)HFpEF患者存在骨骼肌脂肪含量增加［25］、肌纖維數(shù)量下降和毛細(xì)血管密度減低［26］。

6　 心血管儲(chǔ)備能力下降

很多HFpEF患者在靜息狀態(tài)下沒有癥狀，活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)典型的呼吸困難等心力衰竭表現(xiàn)，表明心血管儲(chǔ)備能力的下降。其原因主要有（1）冠狀動(dòng)脈微血管密度減低，即使沒有主要血管分支的狹窄，心肌的有效血流量仍下降，引起心室舒張功能異常和運(yùn)動(dòng)耐量下降。（2）心肌氧利用障礙，研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)時(shí)HFpEF患者動(dòng)脈血中與冠狀竇靜脈血中氧濃度的差值低于正常對(duì)照組［27］。（3）心臟變時(shí)性異常，即運(yùn)動(dòng)時(shí)心率不能相應(yīng)增加。（4）運(yùn)動(dòng)時(shí)靜脈回心血量增加和外周動(dòng)脈血管擴(kuò)張的功能受損。

運(yùn)動(dòng)康復(fù)可以通過改善內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)和影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等多種途徑提高HFpEF患者的心血管儲(chǔ)備功能和生活質(zhì)量。諸多研究都表明訓(xùn)練后HFpEF組不僅運(yùn)動(dòng)峰值耗氧量增加，心房?jī)?chǔ)備和心室舒張功能也得到不同程度改善［28］。對(duì)于臨床狀態(tài)穩(wěn)定的HFpEF患者，運(yùn)動(dòng)康復(fù)有望成為一種行之有效的非藥物治療手段。但年老體弱的HFpEF患者采用這種治療是否同樣安全有效、訓(xùn)練需要達(dá)到何種強(qiáng)度才能獲得最大收益等問題還懸而未決，很多大規(guī)模的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

7　 老化

HFpEF的發(fā)生與年齡的增長(zhǎng)密切相關(guān)。增齡是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，還伴隨其他危險(xiǎn)因素暴露時(shí)間的延長(zhǎng)。心肌老化表現(xiàn)為細(xì)胞壞死和凋亡增加、線粒體脫氧核糖核酸（DNA）損傷及能量利用障礙、小分子核糖核酸（microRNA）轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)異常和細(xì)胞內(nèi)一氧化氮活性下降等諸多改變，均使心肌主動(dòng)松弛功能障礙和僵硬度增加，進(jìn)而造成心臟舒張功能不全［29］。

HFpEF目前仍缺少有效的治療，一個(gè)重要原因是其涉及的病理生理機(jī)制眾多，患者存在高度的異質(zhì)性。唯有將HFpEF分為臨床特點(diǎn)、病理生理機(jī)制和預(yù)后相同或相近的幾個(gè)亞型，才能有針對(duì)性地開展治療。一項(xiàng)研究運(yùn)用計(jì)算機(jī)技術(shù)對(duì)397例HFpEF患者的合并疾病、臨床表現(xiàn)、化驗(yàn)指標(biāo)和超聲心動(dòng)圖等影像學(xué)參數(shù)進(jìn)行綜合分析，成功將HFpEF分為3種亞型；另外107例HFpEF患者根據(jù)其特點(diǎn)被納入3種亞型的任意一種，為期2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，此種分型與預(yù)后有很好的相關(guān)性［30］。

HFpEF有著不同于HFrEF的獨(dú)特病理生理機(jī)制，對(duì)其深入研究，將為疾病分類、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和新治療手段的開發(fā)提供更多依據(jù)。

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2016-03-04）

（編輯：王寶茹）

100730 北京市，北京醫(yī)院 心內(nèi)科

柴坷 博士研究生 主要從事心力衰竭相關(guān)研究 Email：chaikenm@126.com 通訊作者：楊杰孚 Email：yangjiefu2011@126.com

R54

A

1000-3614（2016）09-0921-03 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.09.022