亞肺葉切除治療早期肺癌需要考慮的幾個(gè)問題

王俊 趙輝

隨著CT肺癌篩查的普及，早期肺癌的發(fā)現(xiàn)率逐年升高。手術(shù)是目前早期非小細(xì)胞肺癌最有可能治愈的治療方式，公認(rèn)的早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式是根治性肺葉切除加淋巴結(jié)清掃。但隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)和治療理念的進(jìn)步，近年來(lái)肺癌的治療日趨規(guī)范化和個(gè)體化，在完整切除腫瘤病灶的前提下，最大限度地保存患者的正常肺組織，減少手術(shù)創(chuàng)傷成為外科手術(shù)追求的發(fā)展方向，對(duì)于肺功能差的患者具有更大的現(xiàn)實(shí)意義。由此亞肺葉切除治療早期肺癌的微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)獲得了胸外科學(xué)者的重視，相關(guān)的研究逐漸升溫。本文針對(duì)早期肺癌亞肺葉切除的一些焦點(diǎn)問題的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 亞肺葉切除對(duì)比肺葉切除的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

目前胸外科領(lǐng)域?qū)τ谠缙诜伟┑男g(shù)式選擇依舊存在不小的爭(zhēng)議。早在1995年Ginsberg領(lǐng)導(dǎo)的美國(guó)肺癌研究組（Lung Cancer Study Group, LCSG）完成了迄今唯一一項(xiàng)肺葉切除與亞肺葉切除治療≤3 cm早期NSCLC的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究。研究結(jié)果顯示雖然亞肺葉切除術(shù)術(shù)后遠(yuǎn)期生存率與肺葉切除相近，但其局部復(fù)發(fā)率高于肺葉切除術(shù)，尤其是肺楔形切除術(shù)局部復(fù)發(fā)率更高，因此仍推薦肺葉切除治療早期非小細(xì)胞肺癌[1]。這項(xiàng)研究鞏固了肺葉切除在早期肺癌手術(shù)中的金標(biāo)準(zhǔn)地位，亞肺葉切除仍舊為高危患者的“妥協(xié)”性術(shù)式。然而自此20余年來(lái)，這項(xiàng)研究在研究結(jié)論、研究設(shè)計(jì)甚至樣本量計(jì)算等方面廣受質(zhì)疑。最大的爭(zhēng)議在于“時(shí)過(guò)境遷”。這項(xiàng)研究的入組階段為1982年-1988年，當(dāng)時(shí)尚采用胸片進(jìn)行術(shù)前分期，臨床分期的準(zhǔn)確性差；研究的入組條件界定于3 cm，“周圍型”標(biāo)準(zhǔn)以氣管鏡界定，這些研究設(shè)計(jì)在當(dāng)前看來(lái)，無(wú)一不是亞肺葉切除局部復(fù)發(fā)率的高危因素[2]。因此，這一研究結(jié)果非但未能平復(fù)亞肺葉切除與肺葉切除孰優(yōu)孰劣的話題爭(zhēng)議，反而讓這一話題成為20余年的臨床研究熱點(diǎn)?？傮w而言，從研究結(jié)果上看，日本的研究結(jié)果多提示亞肺葉切除與肺葉切除的效果相近[3]，而美國(guó)的大數(shù)據(jù)結(jié)果則更支持肺葉切除的生存優(yōu)勢(shì)[4,5]，相似結(jié)論是肺癌越早期、患者越高危，兩種術(shù)式的效果越接近，共性問題是研究證據(jù)級(jí)別低，研究異質(zhì)性差，前瞻性研究較少，因此難有說(shuō)服力[6]。目前有兩項(xiàng)正在進(jìn)行的亞肺葉切除前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)美國(guó)CALBG 140503和日本JCOG0802/WJOG4607L，都在比較腫瘤大小≤2 cm的周圍型早期肺癌亞肺葉切除和肺葉切除間總生存期、無(wú)病生存期、局部和全身復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[2]，希望這兩項(xiàng)研究能夠?yàn)閬喎稳~切除治療早期肺癌的地位這一爭(zhēng)議話題提供蓋棺定論的高水平臨床證據(jù)。

2 楔形切除還是肺段切除？

亞肺葉切除包括楔形切除與亞肺葉切除，兩種亞肺葉切除術(shù)式的適應(yīng)證選擇，LCSG的前瞻性研究楔形切除比例過(guò)高就曾受到過(guò)質(zhì)疑，在臨床上并無(wú)定論。一般而言，肺段切除與楔形相比，其優(yōu)勢(shì)在于依照肺癌引流區(qū)域的解剖性切除和更為全面的淋巴結(jié)評(píng)估，但其劣勢(shì)是手術(shù)相對(duì)復(fù)雜，并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更高。楔形切除與肺段切除的遠(yuǎn)期效果比較，目前存在的爭(zhēng)議較多，缺少足夠的研究。一項(xiàng)美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的大樣本回顧性分析，對(duì)3,525例Ia期NSCLC行亞肺葉切除患者的生存資料進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)肺段切除術(shù)總生存率和肺癌特異性生存率均明顯優(yōu)于肺楔形切除術(shù)，且這種生存優(yōu)勢(shì)在根據(jù)病變性質(zhì)、腫瘤最大徑≤2 cm和年齡＞70歲等分層因素進(jìn)行匹配后依然存在[7]。2014年Reveliotis等[8]回顧過(guò)去25年間的45個(gè)臨床研究，認(rèn)為肺段切除術(shù)的局部復(fù)發(fā)率和腫瘤相關(guān)死亡率均優(yōu)于肺楔形切除，建議行肺段切除?？傮w而言，目前更多的證據(jù)提示肺段切除術(shù)治療早期肺癌療效優(yōu)于楔形切除，雖然這些研究的證據(jù)數(shù)量和質(zhì)量還不充分。然而，臨床上開展亞肺葉切除手術(shù)時(shí)，應(yīng)如何選擇兩種手術(shù)的適應(yīng)證，至少目前鮮有證據(jù)。這將成亞肺葉切除治療早期肺癌的一個(gè)焦點(diǎn)問題。

3 腫瘤直徑還是切緣距離

1994年Warren[9]首先發(fā)現(xiàn)亞肺葉切除對(duì)于直徑＜2 cm肺癌的治療效果更佳，提示腫瘤直徑是影響亞肺葉切除的治療效果的重要預(yù)后因素。后續(xù)研究關(guān)于亞肺葉切除的適應(yīng)征選擇更為嚴(yán)謹(jǐn)，集中在直徑＜2 cm的早期肺癌。多項(xiàng)對(duì)照研究也證實(shí)直徑＜2 cm的早期肺癌行肺葉和亞肺葉切除的生存率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，直徑＜2 cm成為現(xiàn)階段亞肺葉切除手術(shù)適應(yīng)證的最重要指標(biāo)。對(duì)于更大直徑（2 cm-3 cm）的早期肺癌，目前的臨床研究存在著爭(zhēng)議，Nakamura[10]的meta分析和Schuchert[11]的回顧性分析結(jié)果提示對(duì)于I期肺癌行亞肺葉切除生存率較肺葉切除并未降低。Okada的研究雖然指出了對(duì)于2 cm-3 cm的肺癌，肺葉對(duì)于亞肺葉組存在生存優(yōu)勢(shì)，但根據(jù)其結(jié)果肺葉組和肺段組并無(wú)差異，差異主要體現(xiàn)在楔形組[12]。因此，直徑2 cm-3 cm的早期肺癌，一般不選擇亞肺葉切除手術(shù)。

但實(shí)際上，有證據(jù)顯示切緣距離才是影響亞肺葉切除手術(shù)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的根本原因。早在2007年，El-Sherif等[13]便提出亞肺葉切除保留足夠切緣距離的重要性，作者回顧了81例接受亞肺葉切除（楔形及肺段）的早期NSCLC患者資料，其中41例切緣＜1 cm、40例切緣＞1 cm。在對(duì)無(wú)病生存和局部復(fù)發(fā)的分析中兩組表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。切緣小于1 cm中14.6%（6/41）發(fā)生了局灶復(fù)發(fā)，而大于1 cm中7.5%（3/40）復(fù)發(fā)。2014年Mohiuddin等[14]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于最大徑≤2 cm的NSCLC，切緣增加到10 mm相對(duì)于5 mm切緣能降低45%的局部復(fù)發(fā)率，15 mm的切緣似是最佳距離，切緣繼續(xù)增加并未使局部復(fù)發(fā)率繼續(xù)降低。但是，2015年Maurizi等[15]的研究認(rèn)為，不論切緣距離是否小于1 cm，介于1 cm和2 cm，以及大于2 cm，在疾病的復(fù)發(fā)和總的生存率均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前采用＞1 cm切緣的綜述分別發(fā)表在權(quán)威的《Semin Thorac Cardiovasc Surg》和《Eur Respir J》雜志上；腫瘤最大徑和≥2 cm標(biāo)準(zhǔn)則分別被CALGB140503、JCOG0802研究和NCCN非小細(xì)胞肺癌治療指引采用。

然而，新的研究提示亞肺葉切除復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不僅僅與直徑和切緣有關(guān)。2015年Kadota[16]對(duì)于肺癌氣腔傳播的回顧性研究顯示，直徑≤2 cm的I期肺癌中，38%存在氣腔傳播，氣腔傳播是局限性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素。這一研究給我們提出了新的警示，如何權(quán)重腫瘤直徑、切緣距離，如何評(píng)估氣腔傳播，已成為亞肺葉切除治療早期肺癌的一個(gè)焦點(diǎn)問題。

4 老年人早期肺癌是亞肺葉切除的優(yōu)選人群？

老年人群是肺癌的好發(fā)人群。美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)與最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2005年-2009年間，70歲以上患者比例已高達(dá)71%，其中三分之一超過(guò)80歲。對(duì)于早期NSCLC，手術(shù)切除是首選治療，標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式是肺葉切除。但是，高齡老年患者沿用這些來(lái)自年輕患者研究的原則，帶來(lái)了各種問題。即便是頂級(jí)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)Mayo Clinic，老年患者肺葉切除的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率也高達(dá)48%，死亡率6.3%[17]。

對(duì)于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的老年患者，包括肺段切除和楔形切除在內(nèi)的“妥協(xié)性”的亞肺葉切除可能有限地降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Kilic等[18]的研究則提示對(duì)于75歲以上的I期高齡老年NSCLC患者，肺段切除的生存率與肺葉切除相近，且圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率降低（29.5%vs50%），但局部復(fù)發(fā)率和總生存情況與肺葉切除類似。

對(duì)于預(yù)期壽命有限的老年患者，隨著年齡的增加，亞肺葉切除與肺葉切除對(duì)于早期NSCLC的遠(yuǎn)期療效更加接近。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)14,555例I期和II期NSCLC的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，肺葉切除相比亞肺葉切除的生存優(yōu)勢(shì)僅局限于71歲以下人群，而在71歲以上人群，肺葉切除與亞肺葉切除的生存率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[19]。來(lái)自日本的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，75歲以下Ia期NSCLC術(shù)后5年生存率亞肺葉切除組低于肺葉切除術(shù)組（平均年齡68歲vs64歲，5年生存率64.0%vs90.9%），但在75歲以上患者中兩種術(shù)式之間的生存率變得更為接近（平均年齡78歲vs77歲，5年生存率67.6%vs74.3%），不再有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]。所以亞肺葉切除術(shù)式可能是老年早期肺癌最為恰當(dāng)?shù)母涡允中g(shù)方式。

為了明確亞肺葉切除在老年早期肺癌患者中的治療地位，我中心發(fā)起了一項(xiàng)“亞肺葉切除對(duì)比肺葉切除治療≥70歲cT1N0M0期NSCLC的多中心、隨機(jī)、開放III期臨床試驗(yàn)”（STEPS研究）[21]。這是首個(gè)專注于老年患者這一肺癌主體人群的外科臨床試驗(yàn)。我們希望通過(guò)這一研究，明確亞肺葉切除手術(shù)在老年早期肺癌患者的近期和遠(yuǎn)期效果，實(shí)現(xiàn)老年肺癌手術(shù)患者的生存時(shí)間與生活質(zhì)量的最大獲益。