2015版WHO肺癌組織學(xué)分類變化及其臨床意義

楊欣 林冬梅

肺癌（lung cancer, LC）的組織學(xué)分類仍是目前治療的重要參考。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）肺癌分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)自40年前問世以來做出了巨大貢獻(xiàn)。其中，1960年代第一版中將肺癌分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung carcinoma, SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌組織學(xué)分類的第一個(gè)里程碑；1980年代第二版提出了腺泡狀腺癌、乳頭狀腺癌、細(xì)支氣管肺泡癌、實(shí)性腺癌四種基本分類；2004年第四版除包括腫瘤組織學(xué)分類外，還增加了腫瘤遺傳學(xué)相關(guān)信息，以肺腺癌表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變的發(fā)現(xiàn)最具劃時(shí)代意義。

從肺癌的分類歷史看，呈現(xiàn)逐漸從粗放向精細(xì)演進(jìn)的趨勢(shì)。總體而言，除2004版納入有限的腫瘤遺傳學(xué)及臨床信息外，基本是局限于病理學(xué)單學(xué)科的傳統(tǒng)組織學(xué)分類，并沒有多學(xué)科的融匯貫通。直到2004版，病理學(xué)分類對(duì)治療和預(yù)后幾乎都沒有有效指導(dǎo)意義。因?yàn)樵谙喈?dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，NSCLC被視作一個(gè)整體，臨床醫(yī)生只要依據(jù)這一粗放分類就可以進(jìn)行無差別的治療，特別是在活檢標(biāo)本診斷中，未對(duì)更具體的組織學(xué)分類（腺癌和鱗狀細(xì)胞癌）予以重視，所以直到2004版分類，免疫組化及特殊染色在區(qū)分腺、鱗癌中的作用亦未被強(qiáng)調(diào)，甚至國(guó)際分類推薦可以使用非小細(xì)胞肺癌-非特殊類型（non-small cell lung cancer-not otherwise specified, NSCLCNOS）的診斷術(shù)語。

2003年以來肺癌領(lǐng)域從基礎(chǔ)研究到臨床診治均發(fā)生了較大變化，如薄層低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）用于肺癌普查，發(fā)現(xiàn)了更多更早的肺癌，如EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）為代表的靶向治療的發(fā)展、外科微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展、放療科立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）治療早期周圍型肺癌的應(yīng)用等，均迫切需要多學(xué)科參與新的肺癌分類，以更好的指導(dǎo)和服務(wù)于臨床實(shí)踐。

因此，在此背景上應(yīng)運(yùn)而生的2015年最新版WHO肺腫瘤分類，與2004版相比，發(fā)生了較大的變化。大致可歸為兩方面：一是最新版WHO肺腫瘤分類是第一次整合了腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)、病理學(xué)、放射學(xué)和外科學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域肺癌研究成果的多學(xué)科分類體系，多學(xué)科參與分類標(biāo)準(zhǔn)的制定，使得病理學(xué)分類能夠更好的服務(wù)于臨床實(shí)踐及臨床/基礎(chǔ)研究，病理診斷成為患者個(gè)體化治療的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)。具體體現(xiàn)在診斷過程強(qiáng)調(diào)免疫組化的應(yīng)用，減少非小細(xì)胞癌作為最終診斷出現(xiàn)；對(duì)于晚期肺癌患者，強(qiáng)調(diào)組織學(xué)診斷與分子分型同樣重要；第一次單獨(dú)提出活檢標(biāo)本和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的診斷標(biāo)準(zhǔn)。二是具體的腫瘤分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)變化，其中變化最大的是腺癌的分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)，除做了極小改變之外，2015版WHO肺腫瘤分類[1]中腺癌的分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)幾乎完全根據(jù)2011肺腺癌國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society, IASLC/ATS/ERS）國(guó)際多學(xué)科分類[2]執(zhí)行；此外，最新版WHO分類還對(duì)鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）、大細(xì)胞癌（large cell carcinoma, LCC）和某些類型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumours,NET）等做了相應(yīng)調(diào)整。

1 腺癌分類的主要變化

由于2004版WHO分類標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)后指導(dǎo)方面的局限性，全世界眾多病理學(xué)家一直致力于通過細(xì)化對(duì)肺腺癌各種組織學(xué)特征定性或定量評(píng)估，以提出更準(zhǔn)確組織學(xué)預(yù)后分組的研究。許多形態(tài)特征已被證明對(duì)肺腺癌有重要的預(yù)后意義，如附壁樣（lepidic）、實(shí)性（solid）和微乳頭狀（micropapillary）生長(zhǎng)方式，細(xì)胞核形態(tài)、腫瘤性壞死等。特別是附壁樣和微乳頭生長(zhǎng)方式作為影響肺腺癌預(yù)后的重要形態(tài)特征，在2011肺腺癌IASLC/ATS/ERS多學(xué)科新分類中，被賦予了重要地位。

1.1 不再使用“細(xì)支氣管肺泡癌”（bronchioloalveolar carcinoma, BAC）這一術(shù)語 作為肺腺癌的一種特殊類型，1999版和2004版WHO分類標(biāo)準(zhǔn)將BAC嚴(yán)格定義為：不存在間質(zhì)、血管或胸膜侵犯，只有腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)獨(dú)特的沿支氣管肺泡生長(zhǎng)特性的腺癌亞型。BAC生物學(xué)特性以沿肺泡壁肺內(nèi)擴(kuò)散為主，少有肺外轉(zhuǎn)移，預(yù)后明顯好于其他類型肺腺癌。但在具體臨床實(shí)踐中，由于診斷標(biāo)準(zhǔn)把握的主觀性，BAC這一術(shù)語被用于一系列腫瘤中，包括①孤立的、非浸潤(rùn)性、5年生存率100%的周圍型小肺癌，②5年生存率接近100%的微小浸潤(rùn)性腺癌，③浸潤(rùn)性腺癌的混合亞型，④原來的粘液型和非粘液型BAC，以及⑤和生存率非常低的廣泛播散性病變等?！癇AC”混亂使用于這些從低度到高度惡性腫瘤中的后果是，給臨床診治和研究造成很大困擾，且給癌癥登記流行病學(xué)研究帶來困難。因此，2015版WHO肺腺癌分類中取消了“BAC”這一診斷術(shù)語，并針對(duì)“BAC”樣生長(zhǎng)方式，即新版分類中的附壁樣生長(zhǎng)方式這種形態(tài)特征進(jìn)行細(xì)化分類，引入了原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS）、微小浸潤(rùn)腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）的概念，以及浸潤(rùn)性腺癌中附壁樣結(jié)構(gòu)的描述。

1.2 提出AIS的概念 與非典型腺瘤樣增生（atypical adeno matous hyperplasia, AAH）一同被歸入浸潤(rùn)前病變。2015版WHO分類標(biāo)準(zhǔn)將AIS定義為腫瘤細(xì)胞完全沿原有肺泡結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)（純附壁生長(zhǎng)），無間質(zhì)、血管或胸膜浸潤(rùn)，直徑≤3 cm的局限性小腺癌。沒有諸如腺泡狀、乳頭狀、實(shí)性或微乳頭狀等的浸潤(rùn)性結(jié)構(gòu)，也沒有肺泡腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞存在。AIS絕大多數(shù)為非粘液性，粘液性AIS極少見。AIS完全切除后預(yù)后極好，5年無病生存率達(dá)100%。組織學(xué)上，AIS無真正浸潤(rùn)證據(jù)，故新版WHO分類將AIS歸入浸潤(rùn)前病變，與AAH一起分別對(duì)應(yīng)鱗狀細(xì)胞原位癌和鱗狀上皮不典型增生，由此成為肺實(shí)質(zhì)切除范圍可以縮小的理論依據(jù)。

1.3 引入MIA的概念作為獨(dú)立分類 定義為以附壁樣結(jié)構(gòu)為主伴有最大徑≤5 mm浸潤(rùn)灶的孤立性小腺癌（≤3 cm）。多個(gè)浸潤(rùn)灶以直徑最大者為準(zhǔn)，而非將多個(gè)浸潤(rùn)灶直徑相加。MIA如果完全切除預(yù)后也非常好，5年無病生存率及無復(fù)發(fā)生存率100%。

1.4 在浸潤(rùn)性腺癌中取消2004版WHO腺癌分類中腺癌混合亞型這一分型 提倡全面、詳細(xì)的組織學(xué)診斷模式，根據(jù)腫瘤主要的生長(zhǎng)方式對(duì)浸潤(rùn)性腺癌進(jìn)行分類。以5%增量對(duì)附壁樣（lepidic）、腺泡樣（acinar）、乳頭狀（papillary）、實(shí)性（solid）及微乳頭樣（micropapillary）5種不同生長(zhǎng)方式所占比例進(jìn)行半定量評(píng)估，達(dá)到5%即在診斷中進(jìn)行描述。

根據(jù)2004版WHO肺腫瘤分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)，超過90%的腺癌都被歸為混合亞型，而隨訪發(fā)現(xiàn)相同分期的混合亞型患者間預(yù)后差別也很大，說明2004版WHO肺腺癌組織學(xué)分類預(yù)后意義有限。

由于新版WHO肺腫瘤分類中腺癌的分類幾乎完全脫胎于2011肺腺癌IASLC/ATS/ERS多學(xué)科新分類標(biāo)準(zhǔn)，所以自2011腺癌新分類標(biāo)準(zhǔn)提出以來，已有大量在切除肺腺癌標(biāo)本中驗(yàn)證新版腺癌分類中提倡的主要生長(zhǎng)方式預(yù)后價(jià)值的研究涌現(xiàn)，結(jié)果顯示改良的分類標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)主要成分生長(zhǎng)方式對(duì)浸潤(rùn)性腺癌的分層，能夠很好地揭示患者臨床轉(zhuǎn)歸，具有一定預(yù)后意義。多數(shù)結(jié)論顯示，附壁樣結(jié)構(gòu)為主型腫瘤預(yù)后最好，微乳頭及實(shí)性結(jié)構(gòu)為主型腫瘤預(yù)后不佳，腺泡狀及乳頭結(jié)構(gòu)為主型腺癌預(yù)后介于其間。有限度切除的臨床試驗(yàn)可根據(jù)此類預(yù)后亞型對(duì)患者進(jìn)行分層，因?yàn)榕c附壁樣結(jié)構(gòu)為主型腫瘤相比，微乳頭和/或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)為主亞型患者可能更適于接受全肺葉切除。

1.5 引入浸潤(rùn)性粘液腺癌（invasive mucinous adenocarcinoma）概念 取代原2004版WHO分類中不符合AIS和MIA診斷標(biāo)準(zhǔn)的那部分粘液型BAC（符合AIS和MIA診斷標(biāo)準(zhǔn)的則分別定義為粘液型AIS和粘液型MIA）。諸多研究表明，在臨床、影像學(xué)、病理學(xué)及基因方面，之前劃分的粘液型BAC與非粘液型 BAC 相比均有著較大不同。浸潤(rùn)性粘液腺癌常缺TTF-1表達(dá)，CT上常見合并結(jié)節(jié)及空氣支氣管征，存在多中心、多葉性及雙側(cè)肺侵犯傾向，預(yù)后不良。肺腺癌尚無特定的組織學(xué)-分子事件關(guān)聯(lián)，這與肉瘤及淋巴瘤不同，而浸潤(rùn)性粘液型腺癌中存在高比例KRAS突變而少見EGFR突變，則為最強(qiáng)的組織學(xué)-分子事件關(guān)聯(lián)。

1.6 對(duì)浸潤(rùn)性腺癌變異型的調(diào)整 ①取消2004版WHO分類中的透明細(xì)胞和印戒細(xì)胞腺癌亞型，視其為一種細(xì)胞學(xué)特征。原因是，二者作為細(xì)胞學(xué)變化，多種組織學(xué)類型的腺癌都會(huì)出現(xiàn)；盡管如此，一旦存在此類特征，即便其數(shù)量再少也應(yīng)記錄，尤其是在鑒別肺內(nèi)多灶腺癌為原發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)，其存在可能有一定鑒別意義。②取消2004版WHO分類中粘液性囊腺癌，認(rèn)為這是膠樣型腺癌的局部形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。③新增腸型腺癌這一亞型，但要與消化道來源的腺癌進(jìn)行鑒別。由于肺原發(fā)腸型腺癌亞型形態(tài)學(xué)上以類似結(jié)直腸癌為特征，而且部分腫瘤具有腸型分化，如COX2和CK20陽性，而CK7陰性，所以目前從形態(tài)及免疫表型上與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌鑒別困難。只有在臨床完全除外了存在原發(fā)腸癌之后才能認(rèn)為是肺原發(fā)腸型腺癌。

2 鱗狀細(xì)胞癌的調(diào)整

這里主要討論針對(duì)手術(shù)切除標(biāo)本的調(diào)整。2004版WHO分類中鱗狀細(xì)胞癌主要包括乳頭狀、透明細(xì)胞、小細(xì)胞和基底樣亞型。但是，這個(gè)分型并沒有太多意義，因?yàn)槿轭^、透明細(xì)胞和小細(xì)胞亞型非常罕見。而且回顧研究發(fā)現(xiàn)，鱗狀細(xì)胞癌小細(xì)胞亞型這一術(shù)語可能不是一個(gè)很好的選擇，因?yàn)閼?yīng)用于臨床，可能與小細(xì)胞癌相混淆，所以在2015版WHO分類中，已將這個(gè)亞型刪除；與腺癌中的情況相似，透明細(xì)胞變目前被認(rèn)為是一種細(xì)胞學(xué)特征，在角化型或非角化型鱗狀細(xì)胞癌中均發(fā)生，所以2015版WHO分類中，亦不再將透明細(xì)胞亞型視為一個(gè)正式分類，但可在診斷中被描述成“伴透明細(xì)胞特征”，同時(shí)要描述其含量，即使其所占比例很?。涣硗?，隨著對(duì)原分類中大細(xì)胞癌亞型中的基底樣癌實(shí)際上可表達(dá)鱗狀分化免疫標(biāo)記物的認(rèn)識(shí)，基底樣癌從大細(xì)胞癌分類中分離出來，變成了鱗狀細(xì)胞癌的基底樣亞型?；谝陨显颍[狀細(xì)胞癌分類被修改為包括角化、非角化和基底樣亞型三個(gè)類型，相似于頭頸部腫瘤WHO分類中鼻咽癌的分類。區(qū)分角化型和非角化型鱗狀細(xì)胞癌似乎并沒有預(yù)后意義。有些研究提示基底樣型鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后差，但是結(jié)論尚存爭(zhēng)議，臨床病理實(shí)踐中該亞型有時(shí)主要需與小細(xì)胞癌進(jìn)行鑒別。

3 大細(xì)胞癌的調(diào)整

首先需要強(qiáng)調(diào)大細(xì)胞癌的診斷只能在手術(shù)切除腫瘤做出，所以這個(gè)屬于不適用于小活檢和細(xì)胞學(xué)。在2004版WHO分類中，大細(xì)胞癌包括很多亞型，如大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、基底樣癌、淋巴上皮樣癌、透明細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌伴橫紋肌表型。但2004版WHO分類并未提倡利用腺或鱗狀分化免疫標(biāo)記物對(duì)這些腫瘤進(jìn)行評(píng)估。然而，2015版WHO分類指出，如果TTF-1或p40陽性，顯示實(shí)性生長(zhǎng)方式的腫瘤應(yīng)分別被重新歸類為實(shí)性型腺癌或非角化型鱗狀細(xì)胞癌。該變化基于遺傳學(xué)和免疫組化的研究，說明原來被歸類為大細(xì)胞癌的腫瘤是一組有腺樣、鱗狀分化或沒有任何免疫表型和基因表型的異質(zhì)性腫瘤。來自NCI流行病學(xué)監(jiān)視和終末結(jié)果登記的流行病證據(jù)顯示，從TTF-1被用于臨床診斷起，大細(xì)胞癌的診斷開始減少，這也反映了在臨床實(shí)踐中病理醫(yī)師開始對(duì)大細(xì)胞癌進(jìn)行重新分類。所以，2015版WHO分類強(qiáng)調(diào)免疫組化和特殊染色在診斷中的應(yīng)用后，大細(xì)胞癌的診斷將進(jìn)一步減少。

此外，與2004版WHO分類相比，其他大細(xì)胞癌亞型的調(diào)整如下：將大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌歸入神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；基底樣癌歸為鱗狀細(xì)胞癌亞型之一；淋巴上皮樣癌歸入“其他和未分類癌”分組中；透明細(xì)胞和橫紋肌樣表型均被視為一種細(xì)胞學(xué)形態(tài)，不再作為獨(dú)特的組織學(xué)亞型，因?yàn)樗鼈兛砂l(fā)生于腺癌或鱗狀細(xì)胞癌等不同的組織學(xué)類型中。

4 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的調(diào)整

肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤首次被報(bào)道于1926年，由Barnard等描述為“縱膈燕麥樣肉瘤”，實(shí)則為肺“燕麥細(xì)胞癌”。1937年，Hanperl等發(fā)現(xiàn)所謂“支氣管腺瘤”與已經(jīng)報(bào)道的胃腸類癌相似，故同樣命名為“類癌”，此兩類腫瘤于1967年列入首版WHO肺癌分類中。小細(xì)胞癌從最初的淋巴細(xì)胞樣（燕麥細(xì)胞型）、多角型或梭型、其他型（包含非小細(xì)胞癌成分）三個(gè)亞型到1982版WHO分類中的燕麥細(xì)胞型、中間型、復(fù)合型，直到1999版WHO分類僅保留小細(xì)胞癌和一個(gè)亞型即復(fù)合型（與腺癌、鱗狀細(xì)胞癌或大細(xì)胞癌等復(fù)合），并延續(xù)至今。20世紀(jì)90年代逐步完善了肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤種類的名稱，即類癌（典型類癌、不典型類癌）、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、小細(xì)胞癌。

2015版WHO分類對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤做出的最大調(diào)整，應(yīng)該是將大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌從2004版WHO大細(xì)胞癌分類中分離出來，根據(jù)細(xì)胞起源，將其與類癌、不典型類癌、小細(xì)胞癌一起，統(tǒng)歸入神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，雖然爭(zhēng)議巨大。除此之外，各類型的診斷標(biāo)準(zhǔn)與1999版、2004版WHO分類沒有大的變化。

典型類癌和不典型類癌通常以手術(shù)切除為主要治療手段，二者中典型類癌更為惰性，即使出現(xiàn)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，臨床也會(huì)穩(wěn)定多年，5年、10年生存率幾乎達(dá)到90%。不典型類癌早期切除臨床預(yù)后良好，但如果早期播散則術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性增高。5年、10年生存率為70%和35%。大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌盡管與小細(xì)胞癌同屬高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，目前治療仍采用早期手術(shù)切除，而對(duì)于不能切除的病例，有研究報(bào)道利用小細(xì)胞癌的化療方案可使患者獲益。由于病例數(shù)有限，尚無肯定的預(yù)后指標(biāo)。大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌5年、10年生存率約為30%和10%。在肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中最具侵襲性的當(dāng)屬小細(xì)胞癌，通常分為局限期和廣泛期，但目前也推薦使用腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期。對(duì)于小細(xì)胞癌，除非外周性早期病灶可手術(shù)切除，大部分病例手術(shù)并不能延長(zhǎng)生存，所以化療或放化療治療為主要治療手段，但遠(yuǎn)期療效較差，5年生存率大約10%，10年生存率小于5%。

5 肺癌的組織學(xué)分級(jí)

目前，肺癌中除了大細(xì)胞癌和多形性癌通常被認(rèn)為是高級(jí)別，以及傳統(tǒng)的將典型類癌視為低級(jí)別、非典型類癌視為中級(jí)別、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細(xì)胞癌視為高級(jí)別之外，大部分肺癌沒有公認(rèn)明確的分級(jí)系統(tǒng)。在手術(shù)標(biāo)本中，有文獻(xiàn)推薦肺腺癌根據(jù)結(jié)構(gòu)或核或聯(lián)合兩者進(jìn)行分級(jí)的方法。目前，根據(jù)腺癌中最主要的結(jié)構(gòu)分級(jí)似乎是一個(gè)簡(jiǎn)單有效的方法。大多數(shù)研究顯示附壁樣腺癌為低級(jí)別，腺泡狀和乳頭狀腺癌是中級(jí)別，實(shí)性和微乳頭腺癌為高級(jí)別。對(duì)中級(jí)別的腺泡狀和乳頭狀腺癌進(jìn)一步分層會(huì)更好，核級(jí)別和核分裂數(shù)對(duì)進(jìn)一步分層可能有幫助。但是，需要更多的研究驗(yàn)證哪種分級(jí)方式與臨床實(shí)踐更具相關(guān)性。對(duì)于手術(shù)切除的鱗狀細(xì)胞癌標(biāo)本而言，可獲取的相關(guān)數(shù)據(jù)更少，但核直徑被證實(shí)為預(yù)后較差的獨(dú)立預(yù)后因子?？傊?，肺癌的組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)仍需要更多研究提供依據(jù)。

病理分類的本意在于期望回答肺癌的本質(zhì)，然而沒有任何一種分類可以囊括肺癌的所有特性，任何一版分類也都是階段性的，需要接受時(shí)間及臨床應(yīng)用的評(píng)價(jià)，目前的分類也存在有待改進(jìn)的地方，如判斷微小浸潤(rùn)癌的標(biāo)準(zhǔn)等。病理分類的生命力在于指導(dǎo)治療和評(píng)估預(yù)后，目前看來新版肺癌分類較前幾版在這一方面有較大提升，并能與后續(xù)基于分子事件的臨床試驗(yàn)更好的整合。而新版肺癌分類的生命周期、對(duì)肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療的推動(dòng)，有待我們每一個(gè)在肺癌領(lǐng)域內(nèi)耕耘的人去驗(yàn)證和發(fā)展。