阿爾茨海默病與腸道菌群的關(guān)系及菌群調(diào)節(jié)對其防治的展望

周珂新，徐雷艇，馬銀娟，周佳思，戴嘉佳，梁麗麗，魏 華

（寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病原生物學(xué)實驗室，浙江省病理生理學(xué)技術(shù)研究重點實驗室，糖尿病研究中心，浙江寧波 315211）

阿爾茨海默病與腸道菌群的關(guān)系及菌群調(diào)節(jié)對其防治的展望

周珂新，徐雷艇，馬銀娟，周佳思，戴嘉佳，梁麗麗，魏 華

（寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病原生物學(xué)實驗室，浙江省病理生理學(xué)技術(shù)研究重點實驗室，糖尿病研究中心，浙江寧波 315211）

隨著人類壽命的延長，阿爾茨海默病（AD）患者的數(shù)量不斷增加，而AD的發(fā)病機制仍不明確，對該病的防治尚缺乏有效方法。近年來，腸道菌群在機體健康領(lǐng)域的重要性被逐漸解析，也為AD提供一個嶄新的研究領(lǐng)域。AD患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥、腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、神經(jīng)營養(yǎng)因子等表達下降以及腸道菌群結(jié)構(gòu)改變。腸道菌群可引發(fā)機體慢性炎癥，產(chǎn)生神經(jīng)毒性物質(zhì)，并且與AD高危因素肥胖和2型糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生相關(guān)，提示AD與腸道菌群的相關(guān)性。益生菌、益生元與中藥等腸道菌群調(diào)節(jié)制劑可降低炎癥以及糖尿病等代謝綜合征的發(fā)生，提高腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺和神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平，改善認知功能，腸道菌群調(diào)節(jié)有望成為防治AD的新方法。

阿爾茨海默??；腸道菌群；代謝物

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是最常見的癡呆類型，占老年性癡呆癥總數(shù)的＞50%［1］，國際AD報告指出，2015年AD在全球的新發(fā)病例為990萬名，60～64歲老人的發(fā)病率為0.39%，＞90歲老人的發(fā)病率為1.05%。隨著人類壽命的延長以及社會老齡化問題的凸顯，AD患者的數(shù)量和比例將持續(xù)增高［2］。由于發(fā)病機制未明，目前對于AD尚缺乏特效治療手段。近年來的研究結(jié)果表明，腸道菌群失調(diào)可能引起或加劇腦組織中神經(jīng)元的損傷［3］。本文綜述腸道菌群及其代謝物在AD發(fā)生發(fā)展過程中的可能作用，并對將調(diào)節(jié)腸道菌群作為防治AD的可能方法進行探討。

1 阿爾茨海默病與炎癥反應(yīng)

AD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，常起病于老年或老年前期，臨床表現(xiàn)為認知與記憶功能進行性減退，日常生活能力進行性減退，并伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙［4］。流行病學(xué)研究顯示，AD患病率隨年齡增高而增高，預(yù)計到2050年，我國老年人口將占全國人口的30.4%［5］。隨著老年人口的快速增長與人類平均壽命的逐年增加，AD的發(fā)病率必然會大幅度增長，嚴重危害老年人的身心健康。

AD的主要病理特征包括腦皮質(zhì)、海馬膽堿能神經(jīng)元及其突觸大量丟失，皮質(zhì)動脈和小動脈出現(xiàn)血管淀粉樣變性，β-淀粉樣蛋白（amyloid-β pro?tein，Aβ）沉積形成聚集體以及tau蛋白異常過度磷酸化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)等［6］。Aβ由淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）在β分泌酶和γ分泌酶作用下裂解產(chǎn)生。AD的炎癥學(xué)說認為，AD可能是一種慢性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)。在AD患者海馬和大腦皮質(zhì)中存在Aβ的聚集，同時腦組織中膠質(zhì)細胞異常活化，分泌多種炎癥物質(zhì)，導(dǎo)致下游一系列病理變化，最終引起神經(jīng)元死亡，造成神經(jīng)功能喪失和AD的發(fā)生［6］。

小膠質(zhì)細胞是腦內(nèi)主要的炎癥反應(yīng)細胞，AD患者及動物模型腦組織中活化的小膠質(zhì)細胞數(shù)量明顯增多，以海馬部位最明顯，海馬及前腦區(qū)域白介素（Interleukin，IL）-1，IL-6，與腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表達增強［7］。TNF-α分布于神經(jīng)突觸周圍，主要調(diào)節(jié)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中的信號傳遞，過量表達的TNF-α可導(dǎo)致突觸功能異常，與AD的發(fā)生相關(guān)，而敲除編碼TNF受體基因（tumor necrosis factor receptor，TNFR1）的APP23轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)Aβ的生成卻受到明顯抑制，并且已形成的Aβ聚集體也得到有效消減，提示一些炎性因子如TNF-α可能參與了AD的發(fā)生發(fā)展［8］。另外，具有抗炎作用的雷公藤甲素以及一些非甾體類抗炎藥物可明顯減低神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活以及炎性因子的含量，同時減輕AD轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中Aβ的聚集［9-10］。

最近的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)微生物感染與AD的發(fā)生具有一定聯(lián)系，在特定的易感人群中，如攜帶載脂蛋白E-ε4（apolipoprotein，APOE-ε4）等位基因的個體，血腦屏障通透性發(fā)生改變，1型單純皰疹病毒（herpes simplex virus 1，HSV-1）等病原體能入侵大腦，引起腦內(nèi)慢性炎癥，與AD的發(fā)生可能相關(guān)［11-12］。

2 AD與腸道菌群的相關(guān)性

2.1 AD動物腸道菌群的改變

人的胃腸道中定植著1000多種細菌，編碼超過300萬～500萬個微生物基因。人體中腸道細菌的數(shù)量是人自身體細胞數(shù)量的10多倍，其編碼基因約是人體基因組的100倍，被稱為人類的“第二基因組”，以厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、變形菌綱（Proteobacteria）和放線菌綱（Actinobacteria）為主，藍細菌綱（Cyano?bacteria，CB）、梭桿菌綱（Fusobacteria）、真菌和病毒等約占2%［13］。腸道菌群對人體的生理代謝起著極為重要的作用，幫助消化宿主菌自身不能消化的食物成分、合成維生素、參與膽汁酸代謝、影響脂肪酶活性、調(diào)節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)、控制病原菌的入侵等。而結(jié)構(gòu)失調(diào)的腸道菌群和多種疾病相關(guān)，包括胃腸疾?。c易激綜合征和炎癥性腸病等）、代謝性疾?。ǚ逝?、高血脂和糖尿病等）以及行為及精神性疾病（如孤獨癥和抑郁癥）等［14］。最近的研究表明，腸道菌群和AD的發(fā)生也有一定相關(guān)性［15-19］。

德克薩斯理工大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，AD轉(zhuǎn)基因雄性大鼠的腸道絨毛數(shù)量、肌層厚度、絨毛長度與寬度、腺管長度以及細胞核長度均明顯低于正常對照組，腸道APP的表達水平卻顯著增加。另外，脂肪酸甲酯分析發(fā)現(xiàn)AD鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)與正常對照鼠有明顯差異。雖然不同屬甚至不同科的微生物細胞膜脂肪酸之間可能存在一定重疊，導(dǎo)致脂肪酸甲酯分析方法在腸道細菌群落分析中存在一定的技術(shù)限制，但該項工作提示了AD轉(zhuǎn)基因動物腸道菌群的改變，為AD的研究提供新的思路［20］。筆者實驗室未發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，AD患者腸道內(nèi)藍細菌與變形菌門的豐度明顯高于同年齡段性別匹配的正常對照組。

2.2 代謝性疾病、腸道菌群及炎癥與AD的相關(guān)性

肥胖與糖尿病被認為是AD發(fā)生的高危因素，AD甚至被稱為3型糖尿病。研究表明，患糖尿病的老年人認知障礙的發(fā)病風(fēng)險明顯高于血糖正常的老年人，臨床上2/3的AD患者患有糖耐量損傷［21］。

在研究肥胖和糖尿病等代謝綜合征機體損傷時，研究者們發(fā)現(xiàn)，肥胖與糖尿病患者的腸道內(nèi)均存在明顯的菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)。肥胖人群腸道菌群的多樣性下降、細菌基因表達的代謝途徑發(fā)生改變、不同種屬細菌之間的比例（如厚壁菌門/擬桿菌門）等也發(fā)生改變［22-23］。無菌小鼠在給予高脂飲食后，體質(zhì)量增加不如有菌小鼠明顯，將有菌小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠腸道后，原來腸道無菌的小鼠顯示出明顯的體質(zhì)量增加，提示腸道菌群在代謝及能量平衡中起到重要作用。腸道菌群可通過抑制腸道分泌空腹誘導(dǎo)脂肪因子，抑制脂蛋白脂肪酶的活性等機制促進甘油三酯的儲存。脂肪組織在體內(nèi)可釋放多種炎癥因子，增加單核細胞在脂肪組織中的浸潤，最終引起胰島素抵抗（insulin resis?tance，IR）等代謝并發(fā)癥［24］。

Cani等［25］發(fā)現(xiàn)，失調(diào)的腸道菌群可引起腸黏膜中緊密連接蛋白ZO-1和occludin的改變，導(dǎo)致腸上皮屏障受損，腸道的滲透性提高，使得腸道中的細菌易發(fā)生易位，細菌代謝產(chǎn)物革蘭陰性菌細胞壁組分脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）等也可通過受損的腸上皮屏障進入循環(huán)系統(tǒng)，LPS具有內(nèi)毒素活性，其在血液中積聚引起內(nèi)毒素血癥。LPS可刺激機體免疫系統(tǒng)發(fā)生免疫應(yīng)答，激活不同組織巨噬細胞，增加IL-1β，IL-6和IL-8等炎癥因子的表達，導(dǎo)致機體發(fā)生系統(tǒng)低水平慢性炎癥。慢性炎癥是造成肥胖和糖尿病等代謝綜合征機體損傷的重要原因之一［26］。人與動物腦組織中的小膠質(zhì)細胞可被Aβ誘導(dǎo)激活，繼而誘發(fā)炎癥反應(yīng)，引起神經(jīng)元損傷與AD的發(fā)生。Philippens等［27］給6只狨猴顱內(nèi)注射Aβ，其中3只狨猴的顱內(nèi)注射LPS，而另外3只注射磷酸鹽緩沖生理鹽水作為對照。3只同時注射Aβ與LPS的狨猴，有2只腦內(nèi)形成了Aβ聚集體，而單純注射Aβ的3只狨猴腦內(nèi)均未形成Aβ聚集體。另外，人體天然免疫系統(tǒng)中的CD14是LPS的受體。Fassbender等［28］發(fā)現(xiàn)，在AD動物模型的腦組織中，小膠質(zhì)細胞的LPS受體CD14表達明顯增高。而CD14缺陷型動物以及將抗CD14中和性抗體引入動物模型的結(jié)果均顯示動物腦組織中可被Aβ誘導(dǎo)激活的小膠質(zhì)細胞的活性與毒性均明顯降低。

這些由失調(diào)的腸道菌群、菌群結(jié)構(gòu)成分或代謝物促進的機體炎癥與AD患者腦組織中神經(jīng)元損傷的發(fā)生存在一定的相關(guān)性［18，29］。

2.3 腸道菌群表面蛋白、炎性與AD

某些腸桿菌科的微生物如大腸桿菌的菌體表面具有淀粉樣蛋白纖維聚集體結(jié)構(gòu)，這種Aβ聚集體可參與生物膜形成、促進菌體與宿主蛋白結(jié)合以及誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生炎性反應(yīng)。細胞外的Aβ聚集體廣泛分布在腸道菌群的α-，β-，γ-以及δ-變形菌門中，變形菌門細菌是腸道細菌的優(yōu)勢細菌，約占腸道細菌的8%［30］。Tükel等［31］的研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦組織中的Aβ聚集體與這些腸道細菌表面的Aβ纖維聚集體所觸發(fā)的宿主炎性反應(yīng)非常相似，這種炎性反應(yīng)被Toll樣受體2（Toll-like receptor-2，TLR-2）控制。這兩種蛋白質(zhì)的氨基酸序列并無共同之處，而且蛋白的非聚集體形式也不會引起炎性反應(yīng)，推測淀粉樣蛋白聚集體這個特異結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的炎性反應(yīng)可引起或加劇AD腦組織中神經(jīng)元的損傷。

2.4 腸道菌群產(chǎn)生毒素與AD

圣路易斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)與精神病學(xué)系學(xué)者Brenner［32］從產(chǎn)生神經(jīng)毒素的角度提出一種假說，認為腸道菌群產(chǎn)生的神經(jīng)毒素也許對AD的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。他的研究發(fā)現(xiàn)，AD患者大腦中存在一種神經(jīng)毒素β-N-甲氨基-L-丙氨酸（beta-N-methylamino-L-alanine，BMAA）［33］，它可通過多種機制引起神經(jīng)元凋亡。另外，BMAA還可能參與神經(jīng)退行性疾病的標志物突觸蛋白質(zhì)的錯誤折疊。藍細菌是可產(chǎn)生這種神經(jīng)毒素的微生物，其他藍細菌綱的細菌產(chǎn)生的蛤蚌毒素（saxitoxin）和α類毒素（anatoxin-α）又可增加BMAA的毒性［33］。一般情況下，藍細菌是腸道菌群的正常組成部分，含量很低，但當機體發(fā)生疾病或者營養(yǎng)不良時，腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂，使得藍細菌過度生長，產(chǎn)生BMAA等神經(jīng)毒素，繼而可能與機體發(fā)生神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。控制腸道菌群中藍細菌及其產(chǎn)生的神經(jīng)毒素的量，對AD的防治將具有重要意義。

2.5 腸道菌群產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)營養(yǎng)因子與AD

腸道菌群可將食物中的色氨酸代謝為5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），并能直接產(chǎn)生γ氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）等神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用。而大腦通過釋放腎上腺酮，腎上腺素和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)也可影響腸道菌群。這種雙向交流機制，使得大腦能調(diào)控胃腸道功能，同時腸道菌群的改變也會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

AD患者與無菌小鼠的認知能力均下降，研究發(fā)現(xiàn)，AD患者以及無菌小鼠的腦和血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）含量也均降低［16，19］，BDNF是一類對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、分化和人的認知功能具有重要作用的蛋白質(zhì)［34］，腸道菌群異常引起的海馬和大腦皮質(zhì)BDNF的降低可能和進行性認知功能障礙有關(guān)［19］。采用磁共振波譜MEGA-PRESS（MEGA-point resolved spectroscopy sequence）技術(shù)對AD以及健康人群腦內(nèi)GABA含量進行檢測，發(fā)現(xiàn)AD患者頂葉區(qū)域GABA+/肌酐的水平明顯低于健康對照［35］。無菌小鼠血液中5-HT的含量比正常小鼠約低60%，AD患者的腦內(nèi)5-HT及其受體的量也明顯低于健康對照，而5-HT受體5-HT4R，5-HT6R，與5-HT7R的激動劑可明顯減低小鼠腦組織液中Aβ的含量。這些研究結(jié)果提示，BDNF和GABA神經(jīng)系統(tǒng)異常以及5-HT及其受體異?？赡芘cAD相關(guān)［36］。

3 腸道菌群調(diào)節(jié)與AD的防治

鑒于腸道菌群與AD發(fā)生發(fā)展的密切相關(guān)性，對腸道菌群的調(diào)節(jié)將有望成為防治AD的新方法。常用的腸道菌群調(diào)節(jié)制劑有益生菌和益生元等，近年來研究發(fā)現(xiàn)，中藥制劑如黃連以及葛根芩等復(fù)方制劑對腸道菌群也具有很好的調(diào)節(jié)作用。

3.1 腸道菌群調(diào)節(jié)對代謝性疾病的作用

3.1.1 腸道菌群調(diào)節(jié)對糖尿病的作用

益生菌的主要作用機制包括調(diào)節(jié)腸道菌群、降低膽固醇水平、改善腸道屏障功能和調(diào)節(jié)免疫功能等。對免疫功能的調(diào)節(jié)是益生菌改善糖尿病炎癥癥狀的主要機制。益生菌調(diào)節(jié)免疫功能既包括對先天性免疫又包括對獲得性免疫的調(diào)節(jié)。對于先天性免疫，益生菌可調(diào)節(jié)NK細胞和巨噬細胞活性。在調(diào)節(jié)獲得性免疫方面，益生菌可通過調(diào)節(jié)細胞因子分泌，維持Th1與Th2之間的平衡，改善炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌能改善腸道菌群，并對T2DM患者具有抗氧化、抗炎和抗高血脂等作用。益生菌的攝入還能顯著改善血糖，降低糖化血紅蛋白，降低IR和提高胰島素敏感度［37-38］。

短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），是腸道菌群發(fā)酵不能被宿主消化的碳水化合物的主要代謝產(chǎn)物，主要包括乙酸、丙酸、異丁酸、丁酸、異戊酸、戊酸、異己酸和己酸等。SCFA對宿主具有重要的生理功能，包括調(diào)節(jié)腸道菌群，進一步氧化為宿主提供能量，給腸道上皮細胞提供營養(yǎng)，影響細胞的增殖和分化，促進激素的分泌等。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸上皮細胞的健康主要依賴丁酸，丁酸是結(jié)腸上皮細胞的主要能源，并可抑制結(jié)腸癌細胞的生長［39］。SCFA對腸道屏障還具有保護作用，當SCFA生成細菌減少時，腸道內(nèi)皮的完整性受損，機體易發(fā)生炎癥［40］。糖尿病患者腸道內(nèi)產(chǎn)生SCFA的細菌數(shù)量減少，而血液中炎癥因子TNF-α，IL-6，IL-8和C反應(yīng)蛋白的含量增加［40］。

普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）是丁酸鹽產(chǎn)生菌，具有抗炎作用，多項研究結(jié)果顯示其在糖尿病患者腸道內(nèi)數(shù)量減低。趙立平教授課題組與廣安門醫(yī)院合作采用醫(yī)圣張仲景的名方，葛根、黃芩、黃連與炙甘草4味中藥組成的葛根芩連湯治療糖尿病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)高中劑量藥物治療后，患者的空腹血糖與糖化血紅蛋白值明顯減低，同時，患者的腸道菌群也得到改善，其腸道內(nèi)普氏梭菌的數(shù)量明顯增加［41］。菌群調(diào)節(jié)制劑可降低血糖、提高胰島素敏感性、改善IR以及降低機體炎癥狀態(tài)，對降低AD的發(fā)生將具有重要意義。

3.1.2 腸道菌群調(diào)節(jié)對高脂飲食誘導(dǎo)的代謝綜合征的作用

某些益生菌可降低與疾病指標呈正相關(guān)的細菌數(shù)量，升高與疾病指標負相關(guān)的細菌數(shù)量，同時改善高脂飲食誘導(dǎo)的代謝綜合征（肥胖、IR和脂肪肝）的臨床癥狀。在益生菌干預(yù)營養(yǎng)性肥胖與糖尿病的實驗研究中發(fā)現(xiàn)，益生菌對體脂、血糖與IR均具有明顯的調(diào)節(jié)作用。益生菌控制肥胖的主要機制包括增強脂肪分解、減少脂肪吸收以及影響宿主的能量代謝等。加壓乳桿菌（L.gasseri）SBT 2055可顯著減少腹部內(nèi)臟與皮下脂肪的面積，降低體質(zhì)量、體質(zhì)比、腰圍和臀圍及身體總脂肪量，具有潛在的控制脂肪細胞生長的能力［42］。植物乳桿菌（L. plantarum）K21株可減輕高脂喂飼的小鼠體重以及降低血脂［43］。高脂飲食會降低腸道內(nèi)黏膜降解菌Akkermansia muciniphila的數(shù)量，而低聚果糖與葡萄多酚可以刺激A.Muciniphila的生長，減輕體質(zhì)量并降低循環(huán)中內(nèi)毒素的水平。高脂喂飼小鼠的同時經(jīng)胃給予A.Muciniphila的灌注還可以增加調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量，減少促炎性因子的水平，減低內(nèi)臟白色脂肪的炎癥狀態(tài)［44-45］。另外，添加菌群代謝產(chǎn)物丙酸等SCFA的食物也可降低大鼠的血清膽固醇水平。

除了益生菌，益生元制劑對腸道菌群、糖尿病、肥胖以及炎癥也具有明顯的調(diào)節(jié)作用。益生元是可促進腸內(nèi)一種或多種益生菌生長繁殖，且不被宿主消化的食物成分，如雙歧因子低聚糖等［46］。Dewulf等［47］發(fā)現(xiàn)，菊粉類益生元可提高腸道中雙歧桿菌和柔嫩梭菌（clostridium leptum）的水平，并可明顯降低體質(zhì)量以及血液中的內(nèi)毒素水平。

中藥靈芝等對腸道菌群具有明顯的調(diào)節(jié)作用，同時對肥胖等代謝綜合征也具有明顯的治療效果［48］。小檗堿對高脂肪飲食喂飼導(dǎo)致的大鼠肥胖與IR具有預(yù)防作用，同時使得腸道內(nèi)SCFA生成菌得到大量富集，條件致病菌明顯下降，炎癥狀態(tài)得到緩解［49］。

菌群調(diào)節(jié)制劑可改善高脂飲食誘導(dǎo)的代謝綜合征癥狀，對降低AD的發(fā)生將具有重要意義。

3.2 腸道菌群調(diào)節(jié)對認知功能障礙的作用

Woo等［50］采用D-半乳糖皮下注射20周齡C57BL/6J雄小鼠10周構(gòu)建小鼠認知功能損傷模型，實驗的最后5周給小鼠經(jīng)胃灌注戊糖乳桿菌植物變種（L.pentosusvar.plantarum）C29。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，D-半乳糖不僅損害了小鼠的記憶功能，而且降低了BDNF的表達并激活了cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB）的表達。而C29的添加可明顯改善D-半乳糖所致的記憶功能障礙并提高腦內(nèi)BDNF的表達。此外，C29還能降低衰老標記P16、炎癥標志物p-p65和p-foxo3a以及環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）-2和可誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達，并抑制D-半乳糖誘導(dǎo)的TNF-α的表達。該研究結(jié)果表明，C29可改善衰老、認知功能障礙以及炎癥反應(yīng)。隨著年齡的增長，人類腸道內(nèi)雙歧桿菌呈下降趨勢，老年人腸道內(nèi)雙歧桿菌的含量明顯低于兒童，雙歧桿菌具有一定的抗衰老能力，雙歧桿菌的添加可能對衰老引起的認知障礙具有一定的預(yù)防效果［51］。腸道菌群還可將葡萄籽多酚提取物（grape seed polyphenol extract，GSPE）轉(zhuǎn)化為酚酸，給大鼠經(jīng)胃GSPE后，其腦內(nèi)3-羥基苯甲酸和對羥基苯丙酸的量明顯增加，這2種酚酸對Aβ聚集體的形成具有潛在的抑制作用，從而在防治AD中具有潛在作用［52］。

AD患者腦內(nèi)BDNF、GABA、5-HT及受體的含量均降低，可能和進行性認知功能下降有關(guān)，腦內(nèi)BDNF，GABA和5-HT表達的提高可能對認知功能的恢復(fù)具有一定意義。大鼠灌胃給予益生元低聚半乳糖，即半乳糖寡糖類（galacto-oligosaccha?rides，GOS）和低聚果糖即果糖寡糖類（fructooligosaccharides，F(xiàn)OS）可以明顯增加其腦內(nèi)BDNF的表達［53］。瑞士乳桿菌（L.helveticus）NS8也可提高海馬5-HT及BDNF的表達，并對動物模型認知功能具有明顯改善作用［54］。Sanchart等［55］在泰國發(fā)酵蝦制品中分離到二株乳桿菌，L.futsaiiCS3與CS5，它們均顯示出高效產(chǎn)生GABA與抑制病原菌生長的能力。另外，目前已有文獻報道，某些中藥具有神經(jīng)保護作用，可有效地改善老年認知障礙［56］，這些中藥與腸道菌群的關(guān)系有待進一步研究。

4 結(jié)語

隨著世界范圍內(nèi)人口老齡化問題的日益凸顯，老年人口的數(shù)量將不斷增加，AD的發(fā)病率也將大幅度增長，臨床迫切需要研發(fā)防治AD的新制劑。腸道菌群作為人體后天獲得的一個重要器官，影響著宿主的營養(yǎng)代謝及免疫應(yīng)答等多種功能。目前有很多研究表明，腸道菌群與AD之間存在明顯關(guān)聯(lián)。盡管它們的效果及作用機制尚需更多臨床試驗證實，腸道菌群有望成為AD的新靶點，通過菌群移植、補充益生菌、益生元和中藥等，改善腸道菌群狀態(tài)，降低炎癥反應(yīng)，降低糖尿病等代謝綜合征的發(fā)生，改善認知功能，達到防治AD的目的，這將開啟AD研究的新篇章。

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Relationships between intestinal microbiota and Alzheimer disease and regulation of microbiota on prevention and treatment of Alzheimer disease：review

ZHOU Ke-xin，XU Lei-ting，MA Yin-juan，ZHOU Jia-si，DAI Jia-jia，LIANG Li-li，WEI Hua
（Zhejiang Provincial Key Laboratory of Pathophysiology，Laboratory of Pathology and Pathogenic Biology，Diabetes Research Center，Medical School of Ningbo University，Ningbo 315211，China）

With the extension of human life，the number of patients with Alzheimer disease（AD）is increaseing.However，the mechanisms of AD are still not very clear and there is no effective preven?tion and treatment process for this disease.In recent years，the importance of intestinal microbiota in the health field has been gradually elaborated，which has become a new research area for AD.There is chronic inflammation，a low level of neurotransmitter 5-hydroxy tryptamine and neurotrophic factor in the central nervous system of AD patients，and a changed structure of AD intestinal microbiota.The intestinal microbiota can cause chronic inflammation，produce neurotoxic substances，and may be related to obesity，type 2 diabetes and other metabolic diseases which are AD high-risk disease，suggesting the correlation between AD and intestinal microbiota.Intestinal microbiota can be regulated by probiotics，prebiotics and traditional Chinese materia medica and beneficial microbiota can reduce inflammation and the occurrence of metabolic syndrome such as diabetes，increase the level of brain neurotransmitter 5-hydroxytryptamine and neurotrophic factor and improve cognitive function.Intestinal microbiota regu?lation may become a new approach to the prevention and treatment of AD.

Alzheimer disease；intestinal microbiota；metabolites

WEI Hua，E-mail：weihua@nbu.edu.cn，Tel：（0574）87600763

Q938.1

A

1000-3002-（2016）11-1198-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.11.011

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（31600402）；Zhejiang Pro?vincial Key Laboratory of Pathophysiology Fund Project（ZJKLP201401）；Natural Science Fund Project of Zhejiang Province（Y16H070001）；Ningbo University Scientific Research Fund Project（XKL14D2106）；Ningbo University Scien?tific Research Fund Project（XYL14021）；and Ningbo University Scientific Research Fund Project（ZX2014000128）

2016-09-22接受日期：2016-11-09）

（本文編輯：喬 虹）

國家自然科學(xué)基金（31600402）；浙江省病理生理學(xué)技術(shù)研究重點實驗室人才引進基金項目（ZJKLP201401）；浙江省自然科學(xué)基金項目（Y16H070001）；寧波大學(xué)科研基金項目（XKL14D2106）；寧波大學(xué)科研基金項目（XYL14021）；寧波大學(xué)科研基金項目（ZX2014000128）

周珂新，女，本科在讀，主要從事疾病與腸道分子微生態(tài)研究，E-mail：2646196117@qq.com

魏 華，E-mail：weihua@nbu.edu.cn，Tel：（0574）87600763