王藝茜 鄧曉琴* 孫亮新
(大連醫(yī)科大學附屬一院放療科,遼寧 大連 116023)
甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌1例病案報道
王藝茜 鄧曉琴* 孫亮新
(大連醫(yī)科大學附屬一院放療科,遼寧 大連 116023)
阿帕替尼;晚期胃癌;臨床報道
女性患者,年齡58歲,6年半前行胃鏡確診為胃癌,于2009年8月13日在我院外科行胃癌根治性遠端胃切除術,術后病理:胃潰瘍型低分化腺癌伴黏液細胞癌(大小4 cm×3 cm),侵及全層,未累及兩切緣,1、4、6、7、3、5、12組淋巴結均見轉移癌(2/4、3/8、5/9、1/1、4/8、2/3、1/3),8、11組淋巴結未見轉移癌。術后分期pT3N3M0(UICC第7版分期)。術后行TPF(多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶)方案化療6周期(2009年9月14日至2010年1月15日)。術后1年半行PET/CT發(fā)現右側附件區(qū)軟組織腫物,FDG高代謝。于2011年4月22日在我院婦科行全子宮及雙附件切除術,術后病理回報:送檢卵巢組織內見轉移性腺癌,免疫組化:Villin(+),CEA少許,CK7少許(+),CK20(+),ER(-),PR(-);左附件未見明顯病變。術后口服替吉奧單藥化療3周期(2011年4月至2011年7月)。2015年2月,患者出現乏力、消瘦、胸悶氣短及咳嗽咳痰逐漸加重,行肺CT(2015年3月13日):雙肺多發(fā)小結節(jié),雙側胸腔積液,心包積液,縱隔淋巴結增大。CA724 13.54 U/mL,CA199 45.6 U/mL,均升高。胸水病理(2015年3月26日)見腺癌細胞。診斷為:胃癌術后Ⅳ期 右卵巢轉移癌術后 惡性胸腔積液 心包積液?;颊逧COG評分3分,乏力消瘦、胸悶氣短明顯。未行Her-2基因檢測。2015年3月31日開始口服甲磺酸阿帕替尼,850 mg/Qd。用藥期間監(jiān)測腫瘤標志物逐漸升高,復查CT(2015年8月17日):胸腔積液右側較前略吸收、左側略增多,心包積液略增多,縱隔淋巴結較前相仿?;颊咝貝灇舛碳翱人园Y狀緩解,ECOG評分2分,靶向治療同時口服替吉奧(40 mg bid d1~14 Q21d)化療4周期(2015年8月21日至2015年10月23日)。應用阿帕替尼期間患者出現蛋白尿及高血壓3級,口服降壓藥控制不理想,2015年11月1日減量至425 mg/Qd,減量后血壓下降至正常。用藥期間監(jiān)測患者血常規(guī)及肝腎功均正常。但2015年11月開始患者再次出現乏力厭食、胸悶氣短癥狀,逐漸加重。2015年12月3日入院時患者ECOG評分4分,面色蒼白,精神萎靡,喘憋明顯,極度虛弱,臥床狀態(tài),查血常規(guī):白細胞6.51×109/L、血紅蛋白50.00 g/L↓、血小板計數25.00 ×109/L↓;生化:天門冬氨酸氨基轉移酶103 U/L↑、堿性磷酸酶311 U/L↑、總膽紅素58.1 μmol/L↑、總蛋白58.8 g/L↓、白蛋白32.2 g/L↓、尿素12.19 mmol/l↑、鈉134 mmol/L↓;尿蛋白質+3 3.0 g/L;CEA 66.3 ng/mL、CA724 153.9 U/mL、CA199 1807 U/mL,明顯升高。2015年12月4日停用阿帕替尼,予以對癥支持治療,搶救無效,2015年12月7日臨床死亡。
胃癌在世界很多國家發(fā)病率都很高,經常到晚期才診斷,這是因為大多數國家并沒有開展胃癌篩查。2015版胃癌NCCN指南指出:晚期胃癌患者應當根據體力狀況決定單純給予最佳支持治療還是聯合化療,如ECOG評分≥3分,可只給予最佳支持治療,ECOG評分≤2分可聯合化療。靶向治療方面,曲妥珠單抗聯合化療已逐漸成為Her-2陽性的晚期胃癌患者的標準治療。雷莫盧單抗是血管內皮生長因子受體2(VEGFR-2)拮抗劑,一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗(REGARD)顯示[1],雷莫盧單抗可以使一線治療后的晚期胃癌患者獲得生存獲益;另一項全球性III期臨床試驗(RAINBOW)研究顯示[2],雷莫盧單抗可改善一線治療后進展的轉移性胃癌患者的總生存。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的小分子抗血管生成靶向藥物,其作用機制是高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2(血管內皮細胞生長因子受體2)的ATP結合位點,抑制腫瘤組織新血管生成。胃癌中VEGFR-2高表達。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的胃癌晚期患者Ⅲ期臨床試驗結果顯示:阿帕替尼組(850 mg/Qd)對比安慰劑組能夠延長mOS (195 vs 140 days;P<0.016)及mPFS(78 vs 53 days;P<0.0001)[3]。
本病例患者術后分期即為ⅢB期,術后1年半發(fā)現卵巢轉移,即庫肯勃瘤。胃癌轉移到卵巢不僅轉移方式是比較少見的種植轉移,而且?guī)炜喜霰旧砭秃芴厥?。其惡性程度高,是通過胃癌(由胃黏膜上皮和腺上皮發(fā)生的惡性腫瘤)細胞浸潤至胃漿膜表面時,經過種植性轉移這種擴散方式,種植于卵巢形成的轉移性癌。且絕經前的女性患者較絕經后更容易發(fā)生卵巢轉移[4]。胃癌出現卵巢轉移者預后不佳。在治療方面,庫肯勃瘤應以手術為主、化療次之。Cheong等[5]研究表明,轉移瘤切除術可以提高胃癌來源的庫肯勃瘤患者的生存率。該患者選擇子宮及雙附件切除術,術后行替吉奧單藥化療,病情穩(wěn)定3年半,考慮手術治療延長了患者的無病生存時間,且替吉奧對患者病情有效。2015年初患者突發(fā)病情進展,以胸部轉移為主,腹腔未見局部復發(fā)轉移,因一般狀態(tài)差,不能耐受化療,對癥支持治療不能延長生存期,于是選擇了口服甲磺酸阿帕替尼靶向治療?;颊哂盟?個半月后臨床癥狀緩解,但瘤標志物持續(xù)升高,影像學表現尚穩(wěn)定,為能更好的控制病情,基于雷莫盧單抗聯合紫杉醇治療晚期胃癌有效的試驗依據,且該患者既往應用替吉奧效果較好,故阿帕替尼用藥同時予以聯合替吉奧口服化療4周期,監(jiān)測腫瘤標志物仍處于持續(xù)升高狀態(tài),影像學提示胸水緩慢生長?;颊甙邢蚵摵匣熀蟛∏榭刂魄芳眩紤]可能與替吉奧劑量不足或對替吉奧產生耐藥有關。該患者應用阿帕替尼共8個月,直至臨床死亡,結果與試驗數據相似,實現了延長生存期的目的,得到了生存獲益。
本病例患者初始口服阿帕替尼劑量850 mg/Qd。用藥1個半月后尿蛋白出現陽性,無臨床癥狀。用藥3個月后出現血壓升高,口服降壓藥物治療,初始血壓可控,但隨后逐漸升高,藥物控制不佳,劑量減半后血壓下降。用藥8個月后患者癥狀再次加重,且出現IV°血紅蛋白及血小板抑制,以及轉氨酶升高,不能除外阿帕替尼的不良反應,故停藥。對于阿帕替尼相關的不良反應,應特別關注血壓升高、蛋白尿、手足綜合征、出血、心臟毒性、肝臟毒性、骨髓抑制、腹瀉等。其中1~4級高血壓的發(fā)生率為35.23%,1~4級蛋白尿的發(fā)生率為47.73%。本病例患者主要不良反應為高血壓及蛋白尿,出現高血壓3級,降壓藥物控制不理想,減量后血壓逐漸好轉。高血壓發(fā)生的主要機制有:①抗VEGFR治療抑制VEGFR本身的血管擴張效應;②減少了具有血管擴張作用的一氧化氮的生成、造成血管收縮;③由于抗血管生成治療本身的血管退化作用使外周阻力增加,從而引起高血壓。對于蛋白尿的發(fā)生,患者沒有臨床癥狀,僅實驗室檢查尿常規(guī)提示尿蛋白陽性,故沒有因此而調整用藥劑量,其機制有研究認為VEGFVEGFR信號傳導通路調節(jié)腎小球血管通透性,抑制VEGF可能導致腎小球內皮細胞和上皮細胞(足細胞)的破壞,產生蛋白尿,腎小球損傷可能會增加VEGF抑制劑的蛋白尿發(fā)生率。患者初始口服阿帕替尼劑量為足量,出現高血壓3級后減量,后期出現IV°骨髓抑制不除外該靶向藥或化療藥等引起的不良反應,建議評分較差的患者考慮初始小劑量開始用藥并謹慎使用化療藥。
總之,本病例患者在胃癌晚期且評分不佳的情況下,應用阿帕替尼延長了生存期,生活質量有所改善,用藥過程安全,不良反應可控制。阿帕替尼可作為晚期胃癌患者的一個新的希望。
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R735.2
B
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