中藥抗腫瘤作用及機制研究進展

孫　菲

浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院(浙江省新華醫(yī)院) 藥劑科，浙江　杭州　31000

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中藥抗腫瘤作用及機制研究進展

孫菲

浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院(浙江省新華醫(yī)院) 藥劑科，浙江杭州31000

隨著中藥現(xiàn)代化進程地不斷深入，中藥在工藝及功效上也得以穩(wěn)定和提高。目前，中藥及中藥提取成分在抗腫瘤研究中不斷獲得成效，越來越多的中藥及中藥提取物進入科研工作者的視野中，并且已有許多中藥及中藥提取物開始了臨床前抗腫瘤藥效學的評估工作。文章對中藥和中藥提取成分抗腫瘤作用及其作用機制進行綜述，以期為尋找具有抗腫瘤作用的中藥提供一定的理論依據(jù)。

中藥；抗腫瘤；分子機制

腫瘤嚴重危害著人類的健康，隨著對腫瘤生物學特性認識的深入，抗腫瘤研究的策略也不斷地調(diào)整，由最初細胞毒類直接殺傷腫瘤細胞逐步轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄟ^提高自身免疫系統(tǒng)的免疫能力來殺傷腫瘤。伴隨這一過程，中藥抗腫瘤作用的相關研究工作也在不斷地深入，已有部分中藥作為中晚期癌癥患者的輔助用藥用于臨床上[1]。本文將對已有明確報道的具有抗腫瘤的作用中藥及相關機制進行綜述，為中藥的抗腫瘤研發(fā)提供研究策略和線索。

1　細胞毒類的中藥及相關機制研究

1.1抑制腫瘤細胞的增殖腫瘤細胞與正常細胞區(qū)別的關鍵之處在于：正常細胞不能夠持續(xù)的增殖，而腫瘤細胞能則能持續(xù)且無限地惡性增殖。因此，在抗腫瘤研究過程中，尋找能夠抑制腫瘤細胞的增殖同且對正常細胞副作用的藥物一直是科研工作者的關注點。彭炳先等[2]研究發(fā)現(xiàn)莪術烯醇等莪術揮發(fā)油的主要成分在體外能夠明顯且劑量依賴性地抑制腫瘤細胞的增殖。在體外實驗中，陳源紅等[3]的實驗結(jié)果表明，重樓的水提取液不僅能夠抑制人肝癌細胞的增殖，而且促進了肝癌細胞凋亡。另外，張珂等[4]的研究還表明，在整體動物水平，重樓醇提取液能夠有效抑制胃癌裸小鼠移植瘤模型的生長，且與5-Fu具有協(xié)同抗腫瘤的作用。另外還有文獻報道在體外細胞水平，半枝蓮提取物作用于結(jié)腸癌細胞后，腫瘤細胞的增殖受到明顯的抑制[5]；雷公藤甲素(雷公藤提取物的主要成分)在體內(nèi)外能顯著抑制多種腫瘤細胞的增殖，如人子宮內(nèi)膜癌 、結(jié)直腸癌、膠質(zhì)瘤等。

1.2促進腫瘤細胞的凋亡凋亡是細胞在多種基因和蛋白精密調(diào)控下的程序性死亡過程。與正常細胞相比，腫瘤細胞凋亡能力低下，抗凋亡能力突出，這一原因?qū)е履[瘤細胞的惡性化進程。正因如此，科研工作者一直致力于研究如何激發(fā)腫瘤細胞發(fā)生凋亡，或削弱腫瘤細胞的抗凋亡能力，借此尋找到有效的抗腫瘤藥物[6]。郭永良[7]等和賀彬[8]等研究表明了水蛭提取液及其分離成分水蛭素液能夠誘導人肝癌細胞HepG2和人舌鱗癌細胞 TCA8113發(fā)生凋亡。潘玉真等[9]在研究中發(fā)現(xiàn)，柴胡龍牡湯處理肺癌細胞后，細胞中抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白的比例發(fā)生明顯下調(diào)，致使肺癌細胞發(fā)生凋亡，同時柴胡龍牡湯與順鉑能夠發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤的功效。龔萍等[10]研究發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯可通過與NF-κB結(jié)合，阻礙其發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子功能，使得抗凋亡蛋白在轉(zhuǎn)錄和翻譯時即受到抑制，從而誘發(fā)腫瘤細胞發(fā)生凋亡。韋星等[11]的研究結(jié)果顯示，白花蛇舌草注射液可以抑制抗凋亡相關蛋白如Bcl-2和轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的表達水平，促使腫瘤細胞發(fā)生凋亡。

2　抗腫瘤轉(zhuǎn)移與血管新生的中藥及其相關機制研究

臨床上，約90%的癌癥患者死因可歸結(jié)于腫瘤的轉(zhuǎn)移。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個牽涉到腫瘤與機體交互作用的多器官、多因素且長時期的生物學事件。在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，血管新生為轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移灶的形成提供了物質(zhì)基礎和便利條件，所以通過抑制腫瘤組織中血管的形成可以抑制其轉(zhuǎn)移及增長。

牛蕾蕾等[12]研究表明，從苔蘚植物中分離得到的地錢素M能夠明顯削弱前列腺癌細胞的遷移運動能力。楊愛榮等[13]發(fā)現(xiàn)人黑色素瘤細胞在經(jīng)過紅景天苷處理后，其黏附能力明顯減弱，最終抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲能力。周昕欣[14]發(fā)現(xiàn)加味四君子湯(四君子湯加味莪術、浙貝母和半枝蓮)能夠顯著抑制了鼠源B16細胞中MMP-2和MMP-9蛋白表達水平，從而抑制其發(fā)生惡性轉(zhuǎn)移。張月英等[15]的實驗顯示，蝎毒的多肽提取物能夠阻礙腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長，進一步相關機制研究表明多肽提取物可以下調(diào)環(huán)氧化酶COX-2和MMP-9的蛋白水平。李軍[16]等研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌細胞在受到苦參堿刺激時，NF-κB信號通路的活化受到明顯的抑制，從而影響了細胞的侵襲能力。

胡靜等[17]發(fā)現(xiàn)經(jīng)重樓醇提物處理后的HUVEC細胞在遷移和血管新生兩方面的能力均受到明顯的抑制。張芙蓉[18]研究認為，枸杞多糖的抗腫瘤作用在于其具有抑制血管新生的功能，而這一作用是由于其下調(diào)了VEGF等血管內(nèi)皮生長因子的表達。另有文獻報道[19-20]，槲皮素和姜黃素也都具有同樣的功能，通過影響血管生長因子如 VEGF、COX-2等的表達，從而抑制腫瘤的生長。近年來，科研工作者還發(fā)現(xiàn)備受關注的抗瘧藥物青蒿琥酯可能通過降低促血管生成素-2的表達，影響血管的新生功能，最終遏制腫瘤的增殖及轉(zhuǎn)移[21]。

3　抗腫瘤耐藥及腫瘤干細胞的中藥及其相關機制研究

3.1抗腫瘤耐藥的中藥及相關作用機制在治療過程中，由于基因突變等原因?qū)е碌哪[瘤對化療敏感度的下降稱之為腫瘤細胞的耐藥性。腫瘤細胞對長期反復使用的一種藥物產(chǎn)生耐藥后，會對其它未曾使用過的藥物(結(jié)構以及機理完全不同的)同樣產(chǎn)生耐藥性的現(xiàn)象稱之為多藥耐藥(multidrug resistance，MDR)。MDR已成為臨床上腫瘤治療的一大難題，原因在于其機制相當復雜且尚無有效改善方法，腫瘤細胞可通過不同途徑導致 MDR，如MDR蛋白的產(chǎn)生，蛋白激酶C的改變，凋亡逃逸等。由于存在嚴重的毒副作用，MDR逆轉(zhuǎn)劑的研發(fā)一直處于停滯狀態(tài)，而近年來不斷有文獻報道有中藥及中藥提取物能夠克服腫瘤細胞的多藥耐藥性。

馬武開等[22]和姚宇紅等[23]發(fā)現(xiàn)解毒化瘀復方能夠下調(diào)多藥耐藥相關蛋白P-gp的表達，克服K562/A02的多藥耐藥性。鄒珊珊等[24]同樣發(fā)現(xiàn)中藥復方紫金龍也能夠通過下調(diào)P-gp的蛋白表達而克服乳腺癌細胞的多藥耐藥性。翟閃閃等[25]和王家智等[26]的研究數(shù)據(jù)表明，姜黃素不僅能夠降低P-gp的表達，而且能夠增加拓撲異構酶Ⅰ的表達，進而克服腫瘤細胞的MDR現(xiàn)象。

3.2影響腫瘤干細胞的中藥及相關作用機制隨著對腫瘤細胞分型的不斷深入，腫瘤干細胞(cancer stem cells，CSCs)的相關概念正逐漸被科研工作者所接受和認可，CSCs是指一類存在于腫瘤中能夠自我更新、具備分化潛能且可以促進腫瘤生成的特殊干細胞[27]。CSCs在腫瘤中只占約有1%的比例甚至更低，但相比一般的腫瘤細胞，CSCs對放療、化療等更具有耐受性和耐藥性[28]。

陳旭征等[29]研究揭示中藥復方解毒消癥飲的乙酸乙酯提取物能夠通過下調(diào)肝癌干細胞相關基因ABCG2和Oct4的mRNA水平，進而增強腫瘤細胞的化療敏感度。Singh等[30]發(fā)現(xiàn)楸毒素(又名卡馬拉素，來源于大戟科植物粗糠紫果實的腺毛及毛茸)能夠通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號軸在腫瘤干細胞中的激活進而誘導凋亡。Omene等[31]發(fā)現(xiàn)植物樹膠中的咖啡酸苯乙酯作用后能提高乳腺癌干細胞S期的比例，進而促使腫瘤干細胞發(fā)生分化。

4　具有免疫調(diào)節(jié)功能的中藥及其相關機制研究

免疫能力下降的現(xiàn)象廣泛存在于腫瘤患者中。一方面，患者免疫能力的低下導致機體免疫系統(tǒng)無法正確識別和殺死腫瘤細胞。另一方面，經(jīng)過免疫逃逸的腫瘤細胞持續(xù)惡性增殖進一步抑制和損傷免疫系統(tǒng)，造成患者免疫力低下的惡性循環(huán)?，F(xiàn)如今，通過提高機體免疫能力的免疫療法，已然成為治療腫瘤的一個新興且重要的手段。近兩年上市的單克隆抗體藥物如單抗PD-1/PD-L1等，在黑色素瘤等適應癥上已顯示出欣喜的效果[32]。

現(xiàn)代藥理實驗方法學已經(jīng)證明中藥尤其是補益類中藥及其提取物能夠有效增強機體的免疫能力。張珂等[33]在臨床上觀察食管癌患者術后連續(xù)服用附子理中湯4個周期后，患者的免疫能力(與未服用附子理中湯的患者比較)明顯得到提高，有效地提高了患者對化療藥物的耐受性及預后水平。Li等[34]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能夠明顯延遲胃癌荷瘤裸小鼠移植瘤的增長速度，其作用機制在于黃芪多糖能夠增加荷瘤裸小鼠脾臟淋巴細胞的活性，同時能夠上調(diào)自然殺傷細胞(NK細胞)的百分比例以及免疫球蛋白IgM等的水平。李春江等[35]發(fā)現(xiàn)重樓提取物重樓皂苷能夠升高裸小鼠的胸腺和脾臟指數(shù)，同時上調(diào)IFN-γ的水平，提高移植瘤模型小鼠自身的免疫應答進而有效抑制腫瘤的增殖。張銳等[36]發(fā)現(xiàn)人參提取物能夠有效地上調(diào)T淋巴細胞的轉(zhuǎn)化率以及NK細胞的活性，進而協(xié)同增加荷瘤小鼠對化療藥物的敏感性。

5　展望

目前隨著對腫瘤發(fā)生發(fā)展機理認識的深化，免疫療法越來越受到科研工作者的關注和重視，其關鍵在于如何調(diào)動和提高機體的免疫能力，最終實現(xiàn)通過自身免疫系統(tǒng)對抗腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的目的。而無論正常生理狀態(tài)還是病理狀態(tài)下，中藥尤其是補益類中藥都能夠明顯地增強機體的免疫能力，因此中藥勢必會成為腫瘤免疫療法研究方向的一個熱點，這也為我國中藥事業(yè)的發(fā)展提供了的契機。

[1]XU W R, YANG G W, XU Y M, et al. The Possibility of Traditional Chinese Medicine as Maintenance Therapy for Advanced Nonsmall Cell Lung Cancer [J]. Evid-Based Compl Alt, 2014, (2014):278917.

[2]彭炳先，周欣，石京山，等. 蓬莪術揮發(fā)油及其中3種成分抗肝癌和子宮內(nèi)膜癌的研究 [J]. 華西藥學雜志, 2007, 22(3): 312-313.

[3]陳源紅，曾怡，覃艷春，等. 重樓水提物對肝癌細胞HepG2增殖及凋亡的影響 [J]. 右江民族醫(yī)學院學報, 2013, 35(5): 595-597.

[4]張珂，牟瀚舟，馮建國，等. 重樓醇提取物抑制胃癌SGC-7901裸鼠移植瘤細胞增殖的研究 [J]. 腫瘤學雜志, 2011, 17(3): 205-208.

[5]彭軍，林久茂，魏麗慧，等. 半枝蓮提取物誘導結(jié)腸癌HT-29細胞凋亡的機制研究 [J]. 福建中醫(yī)藥大學學報, 2010, 20(6): 35-38.

[6]孫菲，卿晨. 腫瘤多藥耐藥與細胞凋亡逃逸 [J]. 國際腫瘤學雜志, 2012, 39(7): 483-485.

[7]郭永良. 水蛭提取物對人肝癌HepG2細胞化療藥物敏感性的影響及機制探討[D].長沙：湖南中醫(yī)藥大學, 2009.

[8]賀彬. 水蛭素聯(lián)合阿霉素對人舌鱗癌細胞株TCA8113作用機制的研究 [D].南寧：廣西醫(yī)科大學, 2011.

[9]潘玉真，殷東風，周立江，等. 柴胡龍牡湯對Lewis肺癌小鼠細胞免疫功能的影響 [J]. 臨床腫瘤學雜志, 2011, 16(3): 211-215.

[10]龔萍. 穿心蓮內(nèi)酯抗腫瘤作用及靶向NF-κB信號的分子機制研究 [D].廣州：廣東藥學院, 2010.

[11]韋星，萬福生，涂碩，等. 白花蛇舌草注射液誘導人肺癌細胞株SPC-A-1凋亡及其分子機制的研究 [J]. 中國老年學雜志, 2007, 27(2): 110-112.

[12]牛蕾蕾. 地錢素M下調(diào)前列腺癌細胞炎癥水平及抑制其侵襲轉(zhuǎn)移的作用機制 [D].濟南：山東大學, 2014.

[13]楊愛榮. 紅景天苷對人惡性黑色素瘤細胞A375增殖和凋亡的影響 [J]. 山東醫(yī)藥, 2014, (13): 10-12.

[14]周昕欣，王彩霞. 加味四君子湯含藥血清對B16惡性黑色素瘤細胞增殖和凋亡的影響 [J]. 中國實驗方劑學雜志, 2013,19 (10): 178-181.

[15]張月英，張維東，賈青，等. 蝎毒多肽提取物誘導前列腺癌DU-145細胞凋亡的實驗研究 [J]. 實用癌癥雜志, 2006, 21(3): 225-226,231.

[16]李軍，薛曉鷗，唐炳華，等. 苦參堿抑制人子宮內(nèi)膜癌細胞增殖轉(zhuǎn)移及機制研究 [J]. 中國藥物警戒, 2011, 8(2): 65-68.

[17]胡靜. 重樓醇提取物體外抑制血管生成作用研究 [J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學, 2008, 16(8): 1273-1278.

[18]張芙蓉，謝志春. 枸杞多糖對肝癌細胞中VEGF表達的影響 [J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2010, 26(22): 3401-3403.

[19]張犁，朱清毅，魏云飛，等. 槲皮素對前列腺癌PC3細胞VEGF及COX-2表達水平的影響 [J]. 新中醫(yī), 2012, (1): 125-127.

[20]鄧剛，余建華，葉章群，等. 姜黃素對雄激素非依賴性前列腺癌細胞PC-3及血管內(nèi)皮生長因子的影響 [J]. 中華男科學雜志, 2008, 14(2): 116-121.

[21]何榮榮，周懷君，胡婭莉，等. 青蒿琥酯對人子宮內(nèi)膜癌細胞血管生成素-2基因表達及細胞增殖的影響 [J]. 中國實用婦科與產(chǎn)科雜志, 2010, (4): 260-262.

[22]馬武開，姚血明，王瑩，等. 解毒化瘀方對白血病K562/A02細胞耐藥逆轉(zhuǎn)作用及NF-κB信號表達的影響 [J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2012, 27(5): 1394-1397.

[23]姚宇紅，嚴魯萍，李秀軍，等. 解毒化瘀含藥血清抗白血病細胞及白血病多藥耐藥細胞的體外實驗研究 [J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2011, (4): 828-830.

[24]鄒珊珊. 紫龍金克服腫瘤細胞多藥耐藥性的機制和全氟壬酸對大鼠肝臟免疫毒性的研究 [D].北京：北京協(xié)和醫(yī)學院, 2011.

[25]翟閃閃. 姜黃素通過下調(diào)P-gap和CLC-3表達逆轉(zhuǎn)K562/ADM細胞多藥耐[D].長春：吉林大學, 2013.

[26]王家智. 姜黃素聯(lián)合伊立替康對大腸癌lovo細胞體外生長的影響及作用機制的初步研究 [D].廣州：南方醫(yī)科大學, 2013.

[27]Valent P, Bonnet D, De Maria R, et al. Cancer stem cell definitions and terminology: the devil is in the details [J]. Nat Rev Cancer, 2012, 12(11): 767-775.

[28]Marx J. Cancer research: Mutant stem cells may seed cancer [J]. Science, 2003, 301(5638): 1308-1310.

[29]陳旭征，黎金濃，胡丹，等. 解毒消癥飲逆轉(zhuǎn)氟尿嘧啶誘導的肝癌干細胞耐藥的機制研究 [J]. 中華細胞與干細胞雜志(電子版), 2013, 3(4): 191-196.

[30]Singh B N, Kumar D, Shankar S, et al. Rottlerin induces autophagy which leads to apoptotic cell death through inhibition of PI3K/Akt/mTOR pathway in human pancreatic cancer stem cells [J]. Biochem Pharmacol, 2012, 84(9): 1154-1163.

[31]Omene C O, Wu J, Frenkel K. Caffeic Acid Phenethyl Ester (CAPE) derived from propolis, a honeybee product, inhibits growth of breast cancer stem cells [J]. Invest New Drug, 2012, 30(4): 1279-1288.[32]Mahoney K M, Freeman G J, Mcdermott D F. The Next Immune-Checkpoint Inhibitors: PD-1/PD-L1 Blockade in Melanoma [J]. Clin Ther, 2015, 37(4): 764-782.

[33]張珂，李永輝，陳鵲汀，等. 附子理中湯應用于食管癌術后30例臨床觀察 [J]. 河南中醫(yī), 2014, 34(9): 1841-1842.

[34]Li R, Chen W C, Wang W P, et al. Extraction, characterization of Astragalus polysaccharides and its immune modulating activities in rats with gastric cancer [J]. Carbohyd Polym, 2009, 78(4): 738-42.

[35]李春江. 重樓皂苷抗乳腺癌及免疫調(diào)節(jié)作用研究 [D].長春：東北師范大學, 2011.

[36]張銳，徐華麗，于小風，等. 20(S)-原人參二醇對荷瘤裸鼠化療的增效減毒作用 [J]. 吉林大學學報(醫(yī)學版), 2009, 35(2): 195-200.

(編輯：梁志慶)

2016-06-07

孫菲(1987-)，女，漢族，研士研究生，助教，主要從事腫瘤藥理學研究。E-mail：hellosunfei@163.com

R285.5

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1007-8517(2016)17-0048-04