食管良性狹窄內(nèi)鏡下治療的研究進(jìn)展*

王 敏 綜述 張 銀 范志寧 審校

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心，南京 210029)

·文獻(xiàn)綜述·

食管良性狹窄內(nèi)鏡下治療的研究進(jìn)展*

王 敏 綜述 張 銀①范志寧**審校

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心，南京 210029)

食管良性狹窄由多種原因引起，以吞咽困難為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。大多數(shù)食管良性狹窄可以通過約3次內(nèi)鏡下擴(kuò)張達(dá)到長期緩解，但仍有一部分難治性食管良性狹窄需要通過內(nèi)鏡置入支架或局部注射藥物治療，這些治療方式短期內(nèi)療效較為肯定，但中長期的療效不佳，往往需要再次干預(yù)。近年來，生物降解支架以及藥物洗脫支架也在不斷嘗試，取得了很好的療效。本文對治療食管良性狹窄的方法作一綜述。

食管良性狹窄； 內(nèi)鏡下擴(kuò)張； 支架； 藥物注射

食管良性狹窄可由多種原因引起，如食管吻合口狹窄、胃食管反流、腐蝕性狹窄、放射性損傷等[1]，此外，一些治療如內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)以及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)等也可以引起食管良性狹窄，且近年來發(fā)生越來越多[2]。食管良性狹窄可分為單純性和復(fù)雜性狹窄兩類，前者狹窄局限，長度短，管腔無迂曲，常規(guī)胃鏡通過順利，而后者狹窄段長(>2 cm)，管腔迂曲，常規(guī)胃鏡不易通過。食管良性狹窄主要表現(xiàn)為吞咽困難、誤吸、營養(yǎng)不良甚至惡病質(zhì)等，嚴(yán)重影響患者的正常生活[3]，需要積極的治療措施。目前食管良性狹窄主要通過內(nèi)鏡下治療，如內(nèi)鏡下探條或球囊擴(kuò)張、支架置入及局部注射抗狹窄藥物等，其中以內(nèi)鏡下擴(kuò)張應(yīng)用最為廣泛。大多數(shù)食管良性狹窄可通過大約3次內(nèi)鏡下擴(kuò)張得到長期緩解，但仍有一部分食管良性狹窄不能達(dá)到長期緩解，需要反復(fù)多次治療，這種食管良性狹窄稱為頑固性食管良性狹窄或者復(fù)發(fā)性食管狹窄[4]，其病因多是食管腐蝕性、放射性損傷以及食管手術(shù)后。目前食管良性狹窄尚無最佳的治療方案。本文對治療食管良性狹窄的方法作一綜述。

1 內(nèi)鏡下擴(kuò)張

內(nèi)鏡下擴(kuò)張可使多數(shù)食管良性狹窄的吞咽癥狀得到有效緩解，是食管良性狹窄的首選治療措施，其原理是將食管狹窄段機(jī)械擴(kuò)張至理想狀態(tài)后退出?？煞譃樘綏l擴(kuò)張和球囊擴(kuò)張，前者是最先發(fā)展起來的，可追溯到16世紀(jì)，以Savary-Gilliaed(沙氏)為代表，后者由London等于1981年提出，目前主要是內(nèi)鏡下直視(through-the-scope，TTS)球囊擴(kuò)張[5]。球囊擴(kuò)張和探條擴(kuò)張的主要的區(qū)別在于球囊擴(kuò)張受力均勻，而探條擴(kuò)張時會產(chǎn)生一定的剪切力，關(guān)于此剪切力是否會造成食管損傷，目前并無統(tǒng)一意見[6,7]。2008年，Piotet等[8]對1963年1月～2005年12月因食管狹窄進(jìn)行的1862次Savary-Gilliaed擴(kuò)張進(jìn)行回顧性分析，食管良性狹窄Savary-Gilliaed擴(kuò)張并發(fā)癥發(fā)生率為0.18%(2/1120)，其中死亡率為0.09%(1/1120)，因此認(rèn)為Savary-Gilliaed擴(kuò)張是安全的。然而2013年Hagel等[9]回顧性分析2002年1月～2011年12月368例食管狹窄內(nèi)鏡下擴(kuò)張(1479次)，共發(fā)生8例穿孔事件，其中1例死亡，均發(fā)生在探條擴(kuò)張組，總穿孔率為0.54%(8/1479)，食管良性狹窄的穿孔率為0.3%(3/912)，結(jié)果表明雖然穿孔率低，但球囊擴(kuò)張相對于探條擴(kuò)張更加安全，其可能原因之一是探條擴(kuò)張的剪切力更易引起食管損傷。目前大多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為二者對于食管良性狹窄均是安全有效的，并且在經(jīng)濟(jì)角度上，探條擴(kuò)張由于可重復(fù)使用，略優(yōu)于球囊擴(kuò)張，二者的療效及安全性尚需要更大規(guī)模、更長時程的研究。

內(nèi)鏡下擴(kuò)張的并發(fā)癥主要有穿孔、出血、胸痛以及菌血癥，其中穿孔最為嚴(yán)重，穿孔的發(fā)生率為0.1%～0.4%，復(fù)雜性食管良性狹窄并發(fā)癥發(fā)生率更高[9]。有研究報道遵循“3法則”即擴(kuò)張每次增加的直徑不超過3 mm，可降低并發(fā)癥的風(fēng)險[3]。此外，這些數(shù)據(jù)是基于擴(kuò)張次數(shù)得來的，即并發(fā)癥發(fā)生事件與擴(kuò)張次數(shù)之比，雖可以反映并發(fā)癥的發(fā)生情況，但與患者的聯(lián)系則被弱化，應(yīng)當(dāng)同時采取基于患者的數(shù)據(jù)，即并發(fā)癥發(fā)生與人數(shù)之比。內(nèi)鏡下擴(kuò)張的作用力是暫時性的，對單純性食管良性狹窄的效果較好，1～3次內(nèi)鏡下擴(kuò)張即可緩解，僅有25%～35%需要額外的治療，但對復(fù)雜性食管良性狹窄，內(nèi)鏡下擴(kuò)張的治療效果有限，往往需要反復(fù)多次擴(kuò)張，中長期療效有限，常發(fā)生再次狹窄[10]。針對內(nèi)鏡下擴(kuò)張無效的食管狹窄，需要進(jìn)一步探究有效、安全、經(jīng)濟(jì)的治療措施。

2 內(nèi)鏡下支架置入

食管支架最初應(yīng)用于食管惡性狹窄，主要用于食管癌的姑息治療。近年來逐漸由第一代裸支架發(fā)展到第二代覆膜支架以及新型支架，食管支架已在更多范圍應(yīng)用，如食管良性狹窄、食管氣管瘺、食管靜脈曲張出血、食管穿孔等[11]。目前應(yīng)用于食管良性狹窄的支架主要是可回收自膨式金屬或塑料支架、生物降解支架以及藥物洗脫支架和防移位支架。關(guān)于最佳支架的選擇尚無定論，與患者的經(jīng)濟(jì)能力、狹窄類型、狹窄原因以及操作者技術(shù)等因素有關(guān)[12]。支架置入的并發(fā)癥主要有胸痛、反流、出血、再狹窄、支架移位以及食團(tuán)梗阻等[13]，其中支架移位是最常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率為7%～75%，全覆膜支架移位率更高[12]。因此，支架置入需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，且需由經(jīng)驗豐富者操作。

2.1 可回收覆膜金屬支架

可回收覆膜金屬支架可分為全覆膜和部分覆膜金屬支架。早期覆膜金屬支架普遍被認(rèn)為具有較好的療效[14]。但Seven等[15]對1995～2012年252例食管狹窄金屬支架置入(321枚)進(jìn)行追蹤調(diào)查，結(jié)果顯示金屬支架對于惡性食管狹窄的療效優(yōu)于良性食管狹窄，其中頑固性食管狹窄的有效率僅為53%(8/15)，22%(56/252)患者發(fā)生并發(fā)癥，其中支架移位最常見(19%，61/321)，并且對比了全覆膜和部分覆膜金屬支架，部分覆膜金屬支架易刺激肉芽組織增生，使得取出困難，易發(fā)生再狹窄，而全覆膜金屬支架則支架移位發(fā)生率相對較高。支架移位與組織增生是一對相互矛盾的并發(fā)癥，如何平衡和避免是金屬支架置入需要考慮的問題。

2.2 可回收塑料支架

可回收塑料支架的提出主要是為了減少金屬支架置入后的組織增生，進(jìn)而減少再狹窄的發(fā)生，其中以Polyflex支架為典型代表。Polyflex支架可有效緩解狹窄癥狀，減少擴(kuò)張次數(shù)，并且易于取出，可顯著改善患者生活質(zhì)量，因此Polyflex支架獲得了美國FDA認(rèn)可，一度被認(rèn)為是可回收金屬支架的替代措施，然而后來陸續(xù)有許多研究表明可回收塑料支架的移位發(fā)生率高，長期療效欠佳[16～19]。2008年Holm等[16]對2002～2006年置入可回收塑料支架(Polyflex支架，共83枚)的29例食管良性狹窄進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示其癥狀緩解率僅為17%(5/29)，而支架移位發(fā)生率高達(dá)63.9%(53/83)。2010年，Oh等[20]報道2005～2006年13例頑固性食管良性狹窄可回收塑料支架置入情況，癥狀緩解率為23%(3/13)，支架移位率為30%(7/23)，并且發(fā)生1例食管上皮過度增生，同樣的事件可見于2004年Repici等[21]的報道。這些事件違背了塑料支架設(shè)計的初衷。塑料支架相較于金屬支架，其價格便宜，可減少局部組織反應(yīng)，但目前和金屬支架一樣均面臨著支架移位以及長期療效的挑戰(zhàn)，針對這兩個問題的改進(jìn)措施以及研究仍需要進(jìn)行。

2.3 生物降解支架

由于近幾年有關(guān)可回收覆膜塑料支架的研究表明其遠(yuǎn)期療效有限，易發(fā)生移位，且需要再次行內(nèi)鏡下取出，給病人帶來了二次痛苦，生物降解食管支架最先由Fry等[22]于1997年提出，逐漸成為治療食管良性狹窄的另一選擇[17]。2010年，Repici等[18]報道21例頑固性食管良性狹窄置入生物降解支架的情況，平均隨訪時間53周(25～88周)，隨訪結(jié)束后總的癥狀緩解率為45%(9/20，1例死亡，與支架無關(guān))，吞咽困難分?jǐn)?shù)明顯降低(中位數(shù)術(shù)前3分，術(shù)后1分，P<0.01)。近期有研究對比生物降解支架與可回收全覆膜金屬支架以及可回收塑料支架。Canena等[23]報道30例難治性食管狹窄，顯示生物降解支架和可回收全覆膜金屬支架分別可使30%(3/10)和40%(4/10)的患者得到緩解，而可回收塑料支架的緩解率則相對較低(10%，1/10)。van Halsema等[24]對2000年1月～2014年7月已發(fā)表的關(guān)于自膨式支架對食管良性疾病治療效果的文獻(xiàn)進(jìn)行匯總分析，其中包括難治性狹窄232例，85例全覆膜自膨式金屬支架、77例生物降解支架以及70例自膨式塑料支架，結(jié)果顯示總的治療成功率為24.2%(56/231)，其中全覆膜金屬支架為14.1%(12/85)，生物降解支架為32.9%(25/76)，自膨式塑料支架為27.1%(19/70)，總的并發(fā)癥發(fā)生率為33.3%(77/231)。雖然這2個研究結(jié)果分別在可回收金屬支架和塑料支架上有差異，但可看出生物降解支架的療效更佳。

生物降解支架的優(yōu)點是不必取出，減少了患者的痛苦，置入后平均4～5周開始降解， 2～3個月完全降解[17]，但成本較高，有的患者在支架生物降解后仍不能緩解。Hirdes等[25]對28例食管良性狹窄進(jìn)行單次和序貫生物降解支架置入的對比研究，結(jié)果顯示序貫生物降解支架可減少后續(xù)的擴(kuò)張次數(shù)，但序貫放置生物降解支架的并發(fā)癥也較高。

2.4 藥物洗脫支架與防移位支架

支架置入的主要問題集中在再狹窄以及支架移位上，為了解決這兩個問題，藥物洗脫支架以及防移位支架被提出。藥物洗脫支架主要用于心血管系統(tǒng)，常用藥物有紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他濱等，隨后藥物洗脫支架應(yīng)用于消化系統(tǒng)，以膽道狹窄為主。目前食管狹窄中藥物洗脫支架的研究主要集中在動物實驗中，藥物主要是紫杉醇、氟尿嘧啶、普卡霉素，其中以紫杉醇最具代表性。紫杉醇具有抑制細(xì)胞增殖、抑制血管生成及促凋亡的特性，可減少支架局部組織反應(yīng)，防止再狹窄的發(fā)生，且便于支架取出[26,27]。2013年，Kim等[28]報道一項兔模型中IN-1233洗脫支架與傳統(tǒng)金屬支架的對照研究，實驗組IN-1233洗脫支架相較于傳統(tǒng)金屬支架，肉芽組織區(qū)域所占百分比、上皮層數(shù)以及黏膜下纖維化厚度均明顯降低。IN-1233是活化素受體樣激酶5(activin receptor-like kinase 5，ALK5)抑制劑，可抑制纖維過度增生，該結(jié)果提示IN-1233可作為藥物洗脫支架中藥物的另一選擇。目前關(guān)于藥物洗脫支架在食管狹窄中應(yīng)用的報道十分有限，且多為動物實驗，從動物到人體尚需更多的研究，但基于其在心血管系統(tǒng)的良好應(yīng)用，相信它在消化系統(tǒng)中也會有良好的應(yīng)用前景。

目前防移位支架主要是通過對支架形狀的設(shè)計以及支架固定技術(shù)的改進(jìn)來達(dá)到防止支架移位的效果，前者涉及支架直徑、雙層結(jié)構(gòu)、突起結(jié)構(gòu)等，后者則可在支架近端設(shè)計彈片固定于食管壁或者絲線懸掛于患者鼻子上[15,29]。但無論是藥物洗脫支架還是防移位支架，雖然有著良好的應(yīng)用前景，但仍需要進(jìn)一步的臨床研究證實。

3 內(nèi)鏡下藥物注射治療

食管狹窄主要是由于膠原沉積導(dǎo)致瘢痕增生，因此一些可以抑制膠原形成的藥物應(yīng)用于食管狹窄的治療，如類固醇激素、絲裂霉素、維生素E以及維生素A等，目前被臨床認(rèn)可的主要是類固醇激素以及絲裂霉素，可通過與內(nèi)鏡下擴(kuò)張聯(lián)合來提高療效，并可減少擴(kuò)張次數(shù)以及并發(fā)癥[30～32]。

3.1 類固醇激素

類固醇激素最初應(yīng)用于治療燒傷的瘢痕增生，主要通過抑制細(xì)胞有絲分裂和DNA合成，從而抑制瘢痕組織內(nèi)纖維細(xì)胞增生，減少膠原合成，增加膠原酶的活性，加快膠原降解，同時可以抑制肉芽組織增生，防止粘連及瘢痕形成。膠原沉積被認(rèn)為在食管狹窄中發(fā)揮著重要的作用[9,12]，因此，理論上類固醇激素可用于食管良性狹窄，1969年Ashcraft等第一次在動物模型上證實局部注射激素的有效性。2002年，Kochhar等[33]回顧性分析71例食管良性狹窄局部注射曲安奈德(40 mg/ml，共2.0 ml，分4次注射)的療效，結(jié)果顯示激素應(yīng)用前后平均每月擴(kuò)張次數(shù)由1.24降至0.5(P<0.001),43.7%(31/71)最大擴(kuò)張直徑增加(平均13.49 mm vs. 14.8 mm，P<0.05)。內(nèi)鏡下類固醇激素注射作為內(nèi)鏡下擴(kuò)張的輔助治療可增加治療效果，延長癥狀緩解時間，并可減少內(nèi)鏡下擴(kuò)張的次數(shù)，理論上其并發(fā)癥可能有食管穿孔、胸腔積液、縱隔炎以及真菌感染等，但目前已有的報道尚未出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥[1,9,30～33]。

盡管許多報道肯定激素注射治療的療效，但這些研究大多是小樣本、非隨機(jī)試驗。而2013年Hirdes等[34]的報道否定了激素的療效，Hirdes等對60例食管吻合口狹窄進(jìn)行多中心、雙盲調(diào)查，結(jié)果顯示實驗組(曲安奈德40 mg/ml,n=29)與對照組(生理鹽水，n=31)相比，癥狀緩解率(45% vs. 36%，P=0.46)、持續(xù)時間(中位數(shù)108 d vs. 42 d，P=0.11)以及擴(kuò)張次數(shù)(中位數(shù)3次vs. 2次，P=0.36)并無統(tǒng)計學(xué)意義。目前關(guān)于激素的療效尚存在著爭議，并且關(guān)于其用量、濃度、頻次并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，需要更進(jìn)一步的研究以明確激素的療效以及標(biāo)化激素的使用。此外，理論上激素的使用具有穿孔、縱隔炎等并發(fā)癥，需要更大規(guī)模及長時程的隨訪研究來明確。

3.2 絲裂霉素

絲裂霉素是由鏈霉菌產(chǎn)生的廣譜抗腫瘤抗生素，其作用原理是抑制DNA的合成，并通過抑制RNA的合成來抑制成纖維細(xì)胞的膠原合成，多應(yīng)用在眼科手術(shù)或呼吸道狹窄后，用以預(yù)防操作后纖維增生[31]。2002年Afzal等[35]首次報道絲裂霉素在食管狹窄中的應(yīng)用，證實絲裂霉素可緩解食管狹窄，但此報道僅為1例腐蝕性食管狹窄的案例。2007年他們[36]再次對16例不同原因的食管狹窄進(jìn)行絲裂霉素(0.1～0.3 mg/ml)局部治療，結(jié)果顯示絲裂霉素的癥狀完全緩解率為62.5%(10/16)，部分緩解率為18.7%(3/16)，未觀察到副作用，進(jìn)一步肯定了絲裂霉素在食管狹窄中的治療價值，并且這是長達(dá)5年的隨訪，也肯定了絲裂霉素的長期療效。此后陸續(xù)有研究報道絲裂霉素對治療難治性食管狹窄有效[37～39]。但關(guān)于絲裂霉素的使用濃度、時間并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前研究主要認(rèn)為絲裂霉素的有效濃度是0.1～0.4 mg/ml，其中以0.4 mg/ml最為常用，應(yīng)用時間為5～10分鐘[40,41]，亦有研究絲裂霉素應(yīng)用時間為2分鐘。絲裂霉素的并發(fā)癥主要包括惡心、嘔吐以及正常組織潰瘍、壞死、增生不良等，這些大多發(fā)生在絲裂霉素濃度過高或誤注入體循環(huán)系統(tǒng)時，但發(fā)生率較低[42]。

絲裂霉素具有致突變性，但關(guān)于其是否具有致癌性尚無定論，有研究對比觀察癌癥患者與對照組的周圍血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)，表明絲裂霉素具有高致染色體畸變性[42]，但在對870例用0.4 mg/ml，0.1 ml治療的患者為期10年的調(diào)查中并沒有腫瘤發(fā)生的報道[43]。此外，目前絲裂霉素應(yīng)用的方式主要是通過內(nèi)鏡下棉紗條蘸取，這種方式雖然簡單便捷，但精確性不夠，尤其是對較長的食管狹窄段[44]。Bustamante等[39]對NaOH致腐蝕性食管炎的大鼠進(jìn)行絲裂霉素治療研究，觀察到絲裂霉素對食管損傷有效，并且具有治療時間窗，這在一定程度上提示絲裂霉素可以通過合理的應(yīng)用將效果最大化。

4 小結(jié)

食管良性狹窄的內(nèi)鏡下治療主要包含內(nèi)鏡下擴(kuò)張、藥物注射以及支架置入，其中內(nèi)鏡下擴(kuò)張最為常用，對大多數(shù)食管良性狹窄有較好的療效，仍可作為內(nèi)鏡下治療的首選治療措施。對于難治性食管狹窄，則可選擇內(nèi)鏡下擴(kuò)張聯(lián)合置入支架或注射抗狹窄藥物，其中注射藥物主要是類固醇激素和絲裂霉素。支架的種類眾多，其中生物降解支架以及藥物洗脫支架具有良好的前景。一枚理想的支架應(yīng)該具有靈活性、抗移位、適當(dāng)?shù)臄U(kuò)張力以及材料的惰性等特性，這也是未來支架的設(shè)計和發(fā)展方向。

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(修回日期：2016-01-06)

(責(zé)任編輯：王惠群)

Progress of Endoscopic Treatment for Benign Esophageal Strictures

WangMin,ZhangYin,FanZhining.

DepartmentofGeneralSurgery,FirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China

FanZhining,E-mail:fanzhining@njmu.edu.cn

Benign esophageal stricture; Endoscopy dilation; Stent; Intralesional drug injection

國家自然科學(xué)基金(81172266)；江蘇省醫(yī)學(xué)創(chuàng)新團(tuán)隊與領(lǐng)軍人才基金項目(LJ201127)；江蘇省科技創(chuàng)新與成果轉(zhuǎn)化專項資金項目(BL2012031)

A

1009-6604(2016)04-0365-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.04.021

2015-07-16)

**通訊作者，E-mail:fanzhining@njmu.edu.cn

①(江蘇省常州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，常州 213003)

【Summary】 Benign esophageal strictures can arise from various causes and mainly induce dysphagia. Commonly, the majority of benign esophageal strictures can achieve long-term relief through about three dilation sessions. However, some refractory benign esophageal strictures require other treatments, such as endoscopic stent placement and intralesional drug injection, but these treatments just attain short-time satisfactory results with a disappointingly low rate of long-term improvement. Recently, biodegradable stents and drug-eluting stents are developing and have obtained the positive effects. In this paper, we performed a review about the treatment of benign esophageal strictures.