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    N-甲基-D-天冬氨酸受體與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展①

    2016-01-29 12:56:45杜青馮珍
    關(guān)鍵詞:天冬氨酸亞基腦外傷

    杜青,馮珍

    N-甲基-D-天冬氨酸受體與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展①

    杜青,馮珍

    本文介紹N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的生物學(xué)特性,并對(duì)其與神經(jīng)系統(tǒng)疾病,包括腦外傷、腦缺血、癲癇、神經(jīng)病理性疼痛、抑郁癥和阿爾茨海默病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

    N-甲基-D-天冬氨酸受體;神經(jīng)系統(tǒng)疾??;發(fā)病機(jī)制;綜述

    [本文著錄格式]杜青,馮珍.N-甲基-D-天冬氨酸受體與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2016,22(10):1180-1182.

    CITEDAS:Du Q,F(xiàn)eng Z.Advance in relationship between NMDA receptorsand neurologicaldisease(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2016,22(10):1180-1182.

    N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受體,參與興奮性突觸傳遞、學(xué)習(xí)記憶及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)細(xì)胞存活、凋亡等多種生理過(guò)程。NMDA受體活性調(diào)節(jié)的失衡與神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病狀態(tài)下,NMDA受體的表達(dá)變化也不同。本文重點(diǎn)就NMDA受體與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

    1 NMDA受體的生物學(xué)特性

    在神經(jīng)系統(tǒng)中,神經(jīng)細(xì)胞通過(guò)突觸聯(lián)系形成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性突觸主要以谷氨酸為遞質(zhì),約占大腦整個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)的60%。生理情況下,谷氨酸在腦的發(fā)育和功能的發(fā)揮中扮演重要的角色,促進(jìn)神經(jīng)元之間的信息傳遞,參與神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的形成以及作為一種能量?jī)?chǔ)備。NMDA受體是谷氨酸的主要受體,它的激活可以影響突觸連接和強(qiáng)度,維持機(jī)體正常的生理活動(dòng)[1]。NMDA受體有三個(gè)編碼基因,分別編碼NRl、NR2、NR3亞單位,NMDA受體的亞單位常以受體復(fù)合物的形式存在。一般認(rèn)為,NMDA受體是由兩個(gè)NRl亞單位和兩個(gè)NR2亞單位構(gòu)成的異四聚體[2]。其中NR1是受體復(fù)合物的功能亞單元,是必需組分,廣泛分布于前額葉、海馬、丘腦、紋狀體、小腦及腦干[2]。NR2亞單位包括4個(gè)亞型(NR2A~D),決定通道的導(dǎo)電性和動(dòng)力學(xué)特性以及對(duì)藥物的敏感性[3]。NR2A廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng),NR2B主要分布在前腦區(qū)域,NR2C高表達(dá)于小腦,NR2D主要分布于前腦和腦干區(qū)域[4]。NR3由NR3A和NR3B兩個(gè)亞型組成,還待進(jìn)一步研究其生理學(xué)意義和藥理學(xué)功能。

    2 NMDA受體與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

    2.1腦外傷

    腦外傷在臨床上具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的特點(diǎn),嚴(yán)重威脅著人類的健康。腦外傷的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜,現(xiàn)認(rèn)為NMDA受體的神經(jīng)保護(hù)作用在腦外傷的病理生理機(jī)制中起重要作用,是腦外傷發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。Giza等發(fā)現(xiàn)腦外傷后興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞障礙可能主要是由于包含NR2A亞單位的NMDA受體的減少,最終導(dǎo)致突觸穩(wěn)定性的下降[5]。Biegon等研究表明,在腦外傷后1 h內(nèi),NMDA受體明顯增高,但隨后呈現(xiàn)顯著性下降,且持續(xù)時(shí)間大于7 d。他們?cè)谀X外傷24 h和48 h后,給予NMDA受體激動(dòng)劑,可顯著減輕神經(jīng)損害,并恢復(fù)認(rèn)知功能[6]。Yaka等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用NMDA受體激動(dòng)劑可顯著增加腦外傷大鼠海馬CA1區(qū)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BNDF)的表達(dá),這對(duì)于海馬區(qū)NMDA受體功能形成一個(gè)正反饋調(diào)節(jié)[7]。

    3 總結(jié)

    綜上所述,NMDA受體活性與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系緊密。NMDA受體活性調(diào)節(jié)的失衡可能是腦外傷、缺血性腦損傷等許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病的基礎(chǔ)。NMDA受體在腦外傷、AD動(dòng)物模型中顯示出較好的神經(jīng)保護(hù)作用。在腦缺血?jiǎng)游锬P椭?,適當(dāng)激活介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流的NMDA受體,有助于學(xué)習(xí)記憶及神經(jīng)元的存活等;但過(guò)度激活NMDA受體,則會(huì)引起神經(jīng)毒性作用導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。而在癲癇、神經(jīng)病理性疼痛、抑郁癥動(dòng)物模型中,NMDA受體拮抗劑在一定程度上可以改善癥狀。今后應(yīng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病各種病理狀態(tài)下NMDA受體的表達(dá)變化進(jìn)行研究,以明確其發(fā)病機(jī)制,并對(duì)NMDA受體拮抗劑進(jìn)行探究。這將有助于我們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程的理解,有利于為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物治療提供新的思路。

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    Advance in Relationship between NMDAReceptorsand NeurologicalDisease(review)

    DUQing,F(xiàn)ENG Zhen
    Department of Rehabilitation Medicine,the First A ffiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang,Jiangxi 330006,China
    Correspondence to FENG Zhen.E-mail:fengzhenly@sina.com

    This article introduced the biological characteristics of N-methyl-D-aspartate(NMDA),and reviewed the relationship between NMDA receptorand neurologicaldisease,including cerebral trauma,cerebral ischemia,epilepsy,neuropathic pain,depression and Alzheimer disease.

    N-methyl-D-aspartate receptor;neurologicaldisease;pathogenesis;review

    10.3969/j.issn.1006-9771.2016.10.015

    R741

    A

    1006-9771(2016)10-1180-03

    1.國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81260295);2.江西省自然基金項(xiàng)目(No.20132BAB205063)。

    南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科,江西南昌市330006。作者簡(jiǎn)介:杜青(1991-),女,江西南昌市人,碩士研究生,主要研究方向:神經(jīng)康復(fù)。通訊作者:馮珍,女,江西南昌市人,教授,主任醫(yī)師,主要研究方向:神經(jīng)康復(fù)。E-mail:fengzhenly@sina.com。

    2.2腦缺血

    NMDA受體是一種離子型受體,可介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流,增強(qiáng)突觸可塑性,參與學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及神經(jīng)元的存活。Dhawan等通過(guò)建立大腦中動(dòng)脈閉塞模型,發(fā)現(xiàn)腦缺血大鼠NMDA受體下調(diào),且其認(rèn)知功能受到損害;應(yīng)用NMDA受體激動(dòng)劑環(huán)絲氨酸(D-cycloserine,DCS)可顯著改善大鼠軀體感覺功能及認(rèn)知功能[8]。Gould等發(fā)現(xiàn)阻斷出生1周之內(nèi)的大鼠NMDA受體的活性,可導(dǎo)致海馬神經(jīng)元顯著下調(diào)[9]。Adams報(bào)道NMDA受體1敲除的小鼠,丘腦腹側(cè)基底核區(qū)細(xì)胞廣泛凋亡[10]。在缺血性腦損傷后阻斷NMDA受體活性,可加速神經(jīng)元的死亡并抑制海馬齒狀回新生神經(jīng)元的存活[11-12]。有研究發(fā)現(xiàn),缺血缺氧預(yù)處理后大鼠皮層神經(jīng)元或小腦顆粒細(xì)胞中,NMDA受體可通過(guò)激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases,ERK1/2)信號(hào)通路對(duì)抗神經(jīng)元細(xì)胞凋亡,若阻斷ERK1/2活性,則可消除NMDA受體對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用[13]。

    另一方面,腦缺血后機(jī)體興奮性氨基酸劇增時(shí),過(guò)度激活NMDA受體,使神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)Ca2+超載,引起死亡從而產(chǎn)生神經(jīng)毒作用。近來(lái)翁啟芳等發(fā)現(xiàn)在NMDA誘導(dǎo)原代培養(yǎng)皮層神經(jīng)元興奮毒損傷模型中,NMDA受體過(guò)度激活后通過(guò)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載造成活性氧(reactive oxygen species,ROS)和一氧化氮(nitric oxide,NO)增加,導(dǎo)致皮層神經(jīng)元產(chǎn)生毒性損傷[]。

    2.3癲癇

    癲癇是慢性反復(fù)發(fā)作短暫腦功能失調(diào)綜合征,是神經(jīng)科常見疾病之一。目前癲癇有關(guān)的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。研究表明,導(dǎo)致癲癇發(fā)作的一個(gè)重要原因是NMDA受體表達(dá)上調(diào)。在一些病理狀態(tài)下,細(xì)胞內(nèi)谷氨酸濃度增加,過(guò)度激活NMDA受體,內(nèi)源性Mg2+的阻滯作用被解除,大量神經(jīng)元的突觸后膜發(fā)生同步性去極化,使得神經(jīng)元出現(xiàn)持續(xù)性放電,并最終導(dǎo)致癲癇發(fā)作。Stafstrom等應(yīng)用NMDA誘發(fā)發(fā)育期大鼠癲癇,導(dǎo)致大鼠長(zhǎng)時(shí)程學(xué)習(xí)的損害[15]。隨后,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)外源給予NMDA注入動(dòng)物模型的腦內(nèi)可誘發(fā)癲癇,免疫組化結(jié)果顯示,NMDA受體顯著增加,通過(guò)膜片鉗技術(shù)記錄大鼠內(nèi)嗅皮層第五層神經(jīng)元,結(jié)果顯示大鼠發(fā)生癲癇后NMDA介導(dǎo)的突觸后膜的電流也隨之增加[16]。Chen等發(fā)現(xiàn)在化學(xué)點(diǎn)燃和毛果蕓香堿誘導(dǎo)癲癇模型上,選擇性阻斷含NR2A亞單位NMDA受體活性,可抑制癲癇發(fā)生及苔蘚纖維發(fā)芽,而選擇性阻斷含NR2B亞單位NMDA受體活性,在癲癇發(fā)生及苔蘚纖維發(fā)芽過(guò)程中不起作用;給予包含NR2A亞單位和NR2B亞單位NMDA受體拮抗劑可減少癲癇持續(xù)狀態(tài)誘發(fā)的神經(jīng)元死亡[17]。Eyo等利用海仁藻酸(kainateacid,KA)誘導(dǎo)的癲癇模型發(fā)現(xiàn),可通過(guò)激活NMDA受體的活動(dòng)來(lái)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)變化[18]。

    2.4神經(jīng)病理性疼痛

    神經(jīng)病理性疼痛是由軀體感覺系統(tǒng)的疾病或損傷產(chǎn)生的慢性疼痛,疼痛表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過(guò)敏、異常疼痛和感覺異常等臨床特征[19]。Garry等發(fā)現(xiàn)NMDA受體的亞基廣泛表達(dá)于脊髓神經(jīng)元,且他們采用NMDA受體拮抗劑也可有效控制神經(jīng)病理性疼痛[20]。Wilson等通過(guò)Western blotting及免疫組化法檢測(cè)神經(jīng)損傷后脊髓背角神經(jīng)元內(nèi)NMDAR受體亞基表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)NR1下降以及NR2B亞基顯著上調(diào)[21]。隨后Abe等將弗氏佐劑注射到NR2A和NR2D基因敲除大鼠的后肢背側(cè)來(lái)制作疼痛模型,發(fā)現(xiàn)大鼠脊髓灰質(zhì)后角神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)NMDA受體磷酸化的部位是NR2B亞基的1472位的酪氨酸(Tyr1472-NR2B)處,而運(yùn)用NR2B亞基特異性拮抗劑(CP-101、CP-606)可以使Tyr1472-NR2B位點(diǎn)磷酸化水平下降,從而使大鼠的疼痛閾值顯著提高[22]。最近有研究表明,成年大鼠在外周神經(jīng)損傷情況下,從脊髓初級(jí)傳入中樞的釋放的谷氨酸調(diào)節(jié)突觸前包含NR2B亞單位的NMDA受體,同時(shí)Western blotting數(shù)據(jù)顯示,在大鼠脊髓損傷同側(cè)背角神經(jīng)元內(nèi)NR2B受體蛋白表達(dá)顯著增多[23]。由此可見,NMDA受體的NR2B調(diào)節(jié)亞基在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。

    2.5抑郁癥

    抑郁癥是一種精神科常見的疾病。它的臨床特征以心境低落、快感缺失、負(fù)性思維和精力減退為核心,嚴(yán)重的可使患者的社會(huì)功能、職業(yè)功能下降,并給患者家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),但目前抑郁癥的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確[24]。有研究表明,抑郁癥患者顳上回區(qū)域NMDA NR1受體下降,且NMDA受體結(jié)合力明顯減弱[25]。這可能是由于長(zhǎng)期使用抗抑郁藥引起,也為NMDA受體與抑郁癥有關(guān)提供相關(guān)證據(jù)。NMDA受體在神經(jīng)元可塑性、情緒調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[26]。大部分研究認(rèn)為,海馬神經(jīng)元損傷可能是抑郁癥發(fā)病的主要機(jī)制,而NR2B受體主要分布于海馬、紋狀體等前腦區(qū)域,且有研究表明氯胺酮干預(yù)后強(qiáng)迫游泳大鼠海馬組織中NR2B亞基的表達(dá)明顯減少,而NR2A亞基表達(dá)無(wú)明顯改變,提示氯胺酮的抗抑郁作用與NR2B受體亞型有關(guān),而非NR2A[27]。Maeng等研究也發(fā)現(xiàn),在大鼠抑郁模型中,給予NR2B受體特異性拮抗劑以及氯胺酮后,大鼠抑郁癥狀得到明顯改善[28]。

    2.6阿爾茨海默?。ˋlzheimer'disease,AD)

    癡呆包括AD、血管性癡呆等。AD是最常見的癡呆,首先由AloisAlzheimer描述。早期主要是近期記憶障礙,隨后出現(xiàn)遠(yuǎn)期記憶缺失,可出現(xiàn)時(shí)間及地點(diǎn)定向障礙、認(rèn)知障礙。晚期表現(xiàn)為可伴精神癥狀、肌陣攣、小便失禁等,一般無(wú)意識(shí)障礙[29]。Sze等認(rèn)為,AD患者海馬腦區(qū)NMDA受體明顯減少,這與認(rèn)知功能障礙及突觸前改變有關(guān)[30]。商秀麗等也發(fā)現(xiàn)通過(guò)降低海馬CA1區(qū)及CA3區(qū)NMDA受體磷酸化水平,可導(dǎo)致大鼠海馬區(qū)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term Potentiation,LTP)形成減少和學(xué)習(xí)記憶功能減弱,最終形成與AD相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶障礙和癡呆狀態(tài)出現(xiàn)[31]。Tsai等研究表明,在神經(jīng)退行性疾病中,NR2B受體在正常受試者的海馬區(qū)大量存在,但在AD患者的海馬和內(nèi)嗅區(qū)減少[32]。Hynd等采用PT-PCR定量和Western blotting檢測(cè)顯示,AD患者腦中NR1、NR2B及NR2A受體轉(zhuǎn)錄水平明顯降低,最終導(dǎo)致神經(jīng)元的丟失[33-34]??梢奛MDA受體的活性下降與AD的發(fā)生密切相關(guān)。

    (2016-06-23

    2016-07-19)

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