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    核因子κB在運動防治慢性阻塞性肺疾病患者骨骼肌萎縮中的作用機(jī)制①

    2016-01-29 12:56:45吳衛(wèi)兵劉景新劉曉丹王振偉嚴(yán)雋陶
    中國康復(fù)理論與實踐 2016年10期
    關(guān)鍵詞:蛋白酶體泛素骨骼肌

    吳衛(wèi)兵,劉景新,劉曉丹,王振偉,嚴(yán)雋陶

    核因子κB在運動防治慢性阻塞性肺疾病患者骨骼肌萎縮中的作用機(jī)制①

    吳衛(wèi)兵1,劉景新1,劉曉丹2,王振偉3,嚴(yán)雋陶2

    慢阻塞性肺疾?。–OPD)具有明顯的肺外損傷效應(yīng),可引起呼吸肌和外周骨骼肌的萎縮,嚴(yán)重影響患者呼吸功能和生活質(zhì)量,其中核因子κB(NF-κB)過度激活被認(rèn)為是COPD患者骨骼肌萎縮的一種重要因素。本文從NF-κB激活與COPD患者骨骼肌蛋白降解和骨骼肌細(xì)胞再生之間關(guān)系,分析NF-κB在COPD患者骨骼肌萎縮中的作用及運動對COPD骨骼肌NF-κB通路的影響。

    慢性阻塞性肺疾??;骨骼肌萎縮;運動;核因子κB;綜述

    [本文著錄格式]吳衛(wèi)兵,劉景新,劉曉丹,等.核因子κB在運動防治慢性阻塞性肺疾病患者骨骼肌萎縮中的作用機(jī)制[J].中國康復(fù)理論與實踐,2016,22(10):1171-1174.

    CITED AS:Wu WB,Liu JX,Liu XD,et al.Mechanism of nuclear factor-κB in skeletalmuscle atrophy during prevention and treatment of exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2016,22(10):1171-1174.

    慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種嚴(yán)重影響人類健康的肺部疾病,可引起廣泛的肺外損傷效應(yīng)。其中骨骼肌萎縮和骨骼肌功能障礙是肺外損傷的突出表現(xiàn),嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量及預(yù)后,被認(rèn)為是預(yù)測患者死亡的獨立因素之一[1-2]。近年來有研究表明,大約1/3的COPD患者肺功能并沒有顯著下降,而是表現(xiàn)為明顯的骨骼肌萎縮和骨骼肌功能障礙[3]。核因子κB(nuclear factorκB,NF-κB)作為細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子,可在炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等刺激下過度激活[4-5],參與COPD骨骼肌萎縮的發(fā)生[6-7]。而運動作為COPD康復(fù)的一種重要手段,在提高患者骨骼肌纖維橫斷面積、肌力和耐力方面具有明顯康復(fù)效果[8-11]。本文在綜述NF-κB 對COPD骨骼肌萎縮作用的基礎(chǔ)上,分析運動對COPD骨骼肌NF-κB通路的影響,探究NF-κB在運動防治COPD骨骼肌萎縮中的作用機(jī)制,以提高人們對運動防治COPD骨骼肌萎縮的科學(xué)認(rèn)識。

    1 COPD患者骨骼肌NF-κB的概述

    2 NF-κB在COPD骨骼肌萎縮中的作用

    NF-κB不僅是許多炎癥反應(yīng)過程的重要調(diào)節(jié)器,還參與調(diào)節(jié)骨骼肌質(zhì)量的維持。研究表明,NF-κB參與調(diào)節(jié)骨骼肌蛋白與泛素的結(jié)合,上調(diào)泛素蛋白酶體途徑活性,加速骨骼肌蛋白的降解[21-23];同時NF-κB活性的增加能夠抑制骨骼肌再生相關(guān)因子的表達(dá),誘導(dǎo)骨骼肌萎縮的發(fā)生[25-26]。

    2.1NF-κB與骨骼肌泛素蛋白酶體途徑

    泛素蛋白酶體途徑是骨骼肌蛋白降解的主要途徑之一,參與細(xì)胞內(nèi)80%以上的蛋白質(zhì)降解[22]。骨骼肌內(nèi)存在兩種重要的E3泛素連接酶:Atrogin-1/MAFbx和肌肉環(huán)指蛋白1(muscle ring finger protein 1,MuRF-1)。研究表明,COPD骨骼肌Atrogin-1、MuRF-1的表達(dá)升高,且伴有NF-κB轉(zhuǎn)錄活性的增加[21,23]。Langen等研究發(fā)現(xiàn),全身炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)骨骼肌NF-κB活化,骨骼肌MuRF-1 mRNA表達(dá)量提高20倍,Atrogin-1 mRNA表達(dá)量提高6倍;而M ISR小鼠MuRF-1mRNA表達(dá)量僅提高6倍,Atrogin-1mRNA的表達(dá)量僅提高3倍[21]。Crul等研究發(fā)現(xiàn),急性加重期COPD骨骼肌力量明顯下降,股外側(cè)肌活檢顯示骨骼肌泛素蛋白酶體途徑活化,MuRF-1和MAFbx mRNA表達(dá)明顯增加[23]。研究提示,急性炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)骨骼肌NF-κB的活化,激活泛素蛋白酶體途徑,加速骨骼肌蛋白的降解,抑制NF-κB活性,能有效降低泛素蛋白酶體途徑表達(dá),緩解骨骼肌萎縮的情況。

    COPD患者膈肌萎縮是肺功能降低的主要影響因素之一。有研究表明,膈肌的萎縮同樣與肺部及全身炎癥的高表達(dá)激活NF-κB活性有關(guān)[6,17]。Haegens等研究發(fā)現(xiàn),氣管滴入LPS增加肺部炎癥,通過提高NF-κB的活性誘導(dǎo)Atrogin-1、MuRF-1的表達(dá),從而啟動泛素蛋白酶體途徑,加速骨骼肌蛋白的降解,導(dǎo)致膈肌肌纖維橫斷面積的下降[6]。Testelmans等研究發(fā)現(xiàn),COPD患者膈肌肌纖維橫斷面積顯著降低,細(xì)胞質(zhì)IκBα和IκBβ抑制蛋白明顯下降,NF-κB與DNA結(jié)合復(fù)合物活性升高,膈肌MAFbxmRNA表達(dá)水平明顯增強(qiáng)[17]。

    由此可知,COPD骨骼肌NF-κB活性的激活,誘導(dǎo)骨骼肌MuRF-1的表達(dá)增加,進(jìn)而激活骨骼肌泛素蛋白酶體系統(tǒng),加速骨骼肌蛋白的降解,導(dǎo)致骨骼肌的萎縮;抑制NF-κB的活性可降低由于泛素蛋白酶體途徑的過度激活導(dǎo)致的骨骼肌萎縮。

    2.2NF-κB與骨骼肌細(xì)胞再生

    骨骼肌再生是COPD骨骼肌重塑和肌肉發(fā)育的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。研究表明,COPD患者骨骼肌再生受損是導(dǎo)致骨骼肌萎縮進(jìn)一步加劇的重要因素之一。肌形成調(diào)節(jié)因子(myogenic regulatory factors,MRFs)是骨骼肌再生的核心調(diào)控因子,主要包括M yoD、M yoG、MRF4、Myf5四個成員。MyoD不僅可促使靜止期的肌衛(wèi)星細(xì)胞向成肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化,而且能使其他類型細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等)轉(zhuǎn)化為成肌細(xì)胞,并促進(jìn)成骨骼肌細(xì)胞的進(jìn)一步融合、分化為成熟的肌纖維[24]。骨骼肌中NF-κB可通過抑制MyoDmRNA和蛋白的表達(dá)進(jìn)而調(diào)節(jié)骨骼肌再生[25],骨骼肌生成抑制蛋白的過表達(dá)同樣會抑制M yoD的表達(dá),從而影響骨骼肌細(xì)胞的生長。

    Vogiatzis等研究發(fā)現(xiàn),低體質(zhì)量COPD患者和正常體質(zhì)量患者骨骼肌生成抑制蛋白的表達(dá)并沒有顯著差異,而低體質(zhì)量患者骨骼肌MyoD的表達(dá)明顯低于正常體質(zhì)量患者[26]。研究提示,MyoD表達(dá)的降低與NF-κB轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)。Testelmans等對COPD膈肌進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn),膈肌NF-κB轉(zhuǎn)錄活性增加的同時,伴隨著MyoDmRNA及蛋白水平明顯下降,細(xì)胞質(zhì)myostatin蛋白表達(dá)增加,且膈肌M yoD蛋白水平與Ⅰ型肌纖維比例呈顯著性負(fù)相關(guān),因此認(rèn)為NF-κB的活化抑制了膈肌MyoD的表達(dá)[17]。但是,Plant等對COPD股外側(cè)肌肌肉活檢發(fā)現(xiàn),NF-κB轉(zhuǎn)錄活性與健康對照組相比并沒有顯著差異,骨骼肌生成抑制蛋白表達(dá)明顯增加[18]。提示NF-κB通路與骨骼肌再生密切相關(guān),通過NF-κB通路可以調(diào)節(jié)COPD骨骼肌再生。

    3 運動對COPD骨骼肌NF-κB通路的影響

    3.1運動對骨骼肌NF-κB轉(zhuǎn)錄活性的影響

    NF-κB在運動后可通過增加轉(zhuǎn)錄活性,調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá),有利于提高骨骼肌對內(nèi)環(huán)境的適應(yīng)性。朱榮研究發(fā)現(xiàn),骨骼肌總IκBα蛋白在一次大強(qiáng)度運動后即刻、運動后1 h顯著下降,運動1 h后NF-κB結(jié)合DNA的能力顯著上升,提示一次大強(qiáng)度運動能夠激活NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性[27]。Mercken等研究發(fā)現(xiàn),COPD組和健康對照組外周血液中NF-κB與DNA結(jié)合的p50和p65的活性并沒有顯著差異,一次局部運動2 h后,兩組外周血液p50的活性均顯著提高,而兩組p65的活性均未顯著改變;研究提示一次局部運動誘導(dǎo)形成的NF-κB與DNA的復(fù)合物主要由p50同源二聚體組成[28]。但是在其后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn),COPD組外周血液單核細(xì)胞NF-κB與DNA結(jié)合的活性明顯低于健康對照組,一次大強(qiáng)度運動后對兩組外周血液單核細(xì)胞NF-κB與DNA結(jié)合的活性沒有顯著的影響[29]。以上研究提示,一次運動后能夠增加健康對照組骨骼肌NF-κB的活性,加強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞炎癥反應(yīng);但目前對于COPD骨骼肌NF-κB的影響還存在一定的差異,尚需進(jìn)一步研究。

    但值得注意的是,有研究表明長期規(guī)律的康復(fù)鍛煉能夠有效降低COPD骨骼肌NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性。Vogiatzis等研究發(fā)現(xiàn),低體質(zhì)量組和正常體質(zhì)量組總IκB-α蛋白含量沒有顯著性差異,低體質(zhì)量患者骨骼肌磷酸化IκB-α含量與總IκB-α的量的比值是正常體質(zhì)量患者組的2倍,而通過10周的高強(qiáng)度間歇康復(fù)鍛煉后,正常體質(zhì)量和低體質(zhì)量COPD骨骼肌磷酸化IκBα與總IκBα的比值明顯降低,提示長期規(guī)律的康復(fù)鍛煉降低了COPD骨骼肌NF-κB的活性[26]。

    3.2運動對NF-κB介導(dǎo)蛋白降解的影響

    運動能夠通過上調(diào)骨骼肌泛素蛋白酶體途徑、自噬溶酶體途徑等降解途徑,加速清除損傷的蛋白或細(xì)胞器,為骨骼肌細(xì)胞再生提供能量和底物,同時還有利于維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。研究表明,運動可通過降低COPD骨骼肌NF-κB的活性,降低COPD骨骼肌蛋白的降解。Vogiatzis等通過對COPD患者進(jìn)行10周高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練后,發(fā)現(xiàn)NF-κB活性降低,Atrogin-1和MuRF-1蛋白表達(dá)降低[26]。然而也有研究發(fā)現(xiàn),運動對于COPD骨骼肌蛋白降解并沒有顯著的影響。Constantin等研究發(fā)現(xiàn),運動后COPD骨骼肌MAFbx、MuRF1蛋白的表達(dá)未見顯著性變化[30]。Costes等研究同樣發(fā)現(xiàn),運動后COPD骨骼肌MuRF1、Atrogin-1、Nedd4mRNA水平訓(xùn)練前后沒有發(fā)生顯著性改變[31]。上述研究結(jié)果的差異,可能與干預(yù)方式以及患者的病情有關(guān)。另外,NF-κB在運動過程中對COPD骨骼肌蛋白降解的影響可能受運動方式、強(qiáng)度以及運動量的影響,具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

    3.3運動對骨骼肌再生的影響

    運動能夠增加COPD骨骼肌再生相關(guān)基因的表達(dá),減輕NF-κB激活對骨骼肌再生的抑制作用。Constantin等研究發(fā)現(xiàn),8周抗阻運動后COPD骨骼肌MyoD表達(dá)顯著升高,細(xì)胞生成素呈現(xiàn)增高趨勢[30]。Mercken等和Raue等研究同樣發(fā)現(xiàn),一次大強(qiáng)度運動后COPD組骨骼肌MyoD表達(dá)顯著升高[29,32]。但是也有研究表明,NF-κB轉(zhuǎn)錄活性受到運動的影響,也與COPD患者患病程度有關(guān)。Vogiatzis等研究發(fā)現(xiàn),10周康復(fù)鍛煉后,正常體質(zhì)量COPD患者M(jìn)yoDmRNA和蛋白水平明顯增加,骨骼肌肌生成抑制蛋白mRNA和蛋白水平降低,而長期患病低體質(zhì)量COPD患者M(jìn)yoDmRNA和蛋白水平、骨骼肌肌生成抑制蛋白mRNA和蛋白水平未見明顯變化[26]。由此可見,運動能夠降低COPD骨骼肌NF-κB的活性,減輕對骨骼肌再生的抑制作用,促進(jìn)骨骼肌MyoDmRNA和蛋白的表達(dá),有利于骨骼肌的重建。

    4 小結(jié)

    COPD患者炎癥反應(yīng)激活骨骼肌NF-κB轉(zhuǎn)錄活性,增加泛素連接酶Atrogin-1和MuRF-1的表達(dá),加速骨骼肌蛋白的降解,導(dǎo)致COPD患者骨骼肌萎縮。運動在防治COPD骨骼肌萎縮中有著積極的作用,不同運動方式對COPD患者骨骼肌的影響不同,單純一次的運動可能上調(diào)骨骼肌NF-κB的活性,促使骨骼肌蛋白降解;而長期運動能夠降低NF-κB活性,促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞再生,其作用機(jī)制可能與長期規(guī)律運動能夠改善COPD炎癥反應(yīng)因素有關(guān)。不過,目前關(guān)于運動通過降低NF-κB活性,減輕蛋白降解相關(guān)因子的表達(dá)還存在一定的爭議,但運動在COPD骨骼肌再生方面取得研究結(jié)果一致。

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    Mechanism of Nuclear Factor-κB in SkeletalM uscle Atrophy during Prevention and Treatment of Exercise in Patientswith Chronic Obstructive Pulmonary Disease(review)

    WUWei-bing1,LIU Jing-xin1,LIU Xiɑo-dɑn2,WANG Zhen-wei3,YAN Jun-tɑo2
    1.Key Laboratory of Exercise and Health Sciences of Ministry of Education,ShanghaiUniversity of Sport,Shanghai200438,China;2.Schoolof Rehabilitation Medicine,ShanghaiUniversity of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China;3.Department of Respiratory Medicine,Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Shanghai200437,China
    Correspondence to WUWei-bing.E-mail:wwb75@126.com

    Chronic obstructive pulmonary(COPD)has significant extra pulmonary effects,which could induce atrophy of peripheral skeletal muscle and respiratory muscles,and significantly influence the respiratory function and quality of life.Muscle nuclear factor (NF)-κB activation plays a key role in the skeletalmuscle atrophy.This article discussed the potentialmechanisms on how NF-κB signaling pathway increasing protein breakdown and reducingmuscle regeneration.On thisbasis,weexplored the roleof NF-κB in skeletalmuscleatrophy in patientswith COPD during exercise.

    chronic obstructive pulmonary disease;skeletalmuscleatrophy;exercise;nuclear factorκB;review

    10.3969/j.issn.1006-9771.2016.10.013

    R563

    A

    1006-9771(2016)10-1171-04

    1.國家體育總局健身氣功管理中心項目(No.QG2015014);2.上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會中醫(yī)藥科研基金項目(No.2014LQ081A);3.國家體育總局全民健身研究領(lǐng)域項目(No.2015B077);4.上海市科委科技創(chuàng)新行動計劃重大基礎(chǔ)研究項目(No.16JC1400503)。

    1.上海體育學(xué)院,運動健身科技省部共建教育部重點實驗室,上海市200438;2.上海中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院,上海市201203;3.上海岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸科,上海市200437。作者簡介:吳衛(wèi)兵(1974-),男,漢族,江西高安市人,博士,副教授,主要研究方向:運動心肺康復(fù)。E-mail:wwb75@126.com。

    1.1組成

    NF-κB是一種潛在的多種刺激下參與調(diào)節(jié)細(xì)胞分子反應(yīng)的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子,其家族主要包括RelA(p65)、RelB、c-Rel、NF-κB1(p50)和NF-κB2(p52)等五類成員組成。NF-κB家族N末端是一個由300氨基酸殘基組成的高度保守的Rel同源區(qū)(Rel homology domain,RHD)。RHD包含有三個基序,分別是結(jié)合特異性DNA序列的基序、二聚化的基序和核定位的基序(NLS)。不同的NF-κB家族成員之間可形成同源或異源二聚體,參與介導(dǎo)Rel蛋白間的二聚體作用以及蛋白與DNA的特異性結(jié)合[4,12]。NF-κB家族的五類成員按其結(jié)構(gòu)、功能和合成模式的不同可分為兩組,RelA(p65)、RelB、c-Rel等C末端是轉(zhuǎn)錄激活區(qū),而p50和p52分別由蛋白前體p105和p100裂解而來,C末端則是錨蛋白重復(fù)序列。在非活化狀態(tài)下,NF-κB與前體蛋白形成二聚體或與NF-κB二聚體與其抑制因子(IκBs家族成員)形成三聚體,存在于細(xì)胞質(zhì)中。NF-κB激活后,迅速從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核移動,啟動多種基因的轉(zhuǎn)錄,參與調(diào)節(jié)多種生理過程[12-15]。

    1.2激活

    炎癥因子是激活NF-κB活性的重要因素。研究表明,肺部及全身炎癥反應(yīng)可通過經(jīng)典途徑激活COPD患者骨骼肌NF-κB通路,誘導(dǎo)骨骼肌萎縮的發(fā)生[7,17-18]。Langen等通過氣管滴入脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)肺部炎癥因子表達(dá)增加,并伴隨小鼠體質(zhì)量的降低;氣管滴入LPS 24 h后CXC趨化因子配體1(CXCL1)、IκBαmRNA表達(dá)明顯增加,肌細(xì)胞體外培養(yǎng)同樣發(fā)現(xiàn)IκBαmRNA表達(dá)明顯增加,提示炎癥因子誘導(dǎo)了骨骼肌NF-κB的轉(zhuǎn)錄的活化[21]。值得注意的是,對M ISR小鼠(IκBα抑制小鼠)氣管滴入LPS后,體質(zhì)量下降明顯減輕。研究提示,炎癥因子的表達(dá)誘導(dǎo)NF-κB轉(zhuǎn)錄的活化參與骨骼肌的萎縮。Remels等研究發(fā)現(xiàn),炎癥因子可通過經(jīng)典途徑誘導(dǎo)COPD氧化型肌纖維NF-κB的激活,肌細(xì)胞體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn),長期腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α刺激的野生型C1C12肌管IKK-α(IκB kinase)蛋白表達(dá)明顯降低,IKK-α蛋白的過表達(dá)可阻止由于TNF-α刺激導(dǎo)致的氧化型肌纖維相關(guān)因子表達(dá)降低。對COPD骨骼肌進(jìn)行肌肉活檢發(fā)現(xiàn),骨骼肌TNF-αmRNA表達(dá)明顯增加,IKK-α蛋白的表達(dá)明顯降低,提示炎癥因子TNF-α誘導(dǎo)COPD骨骼肌NF-κB的活化是通過降低IKK-α的表達(dá)來實現(xiàn)[7]。

    (2016-06-06

    2016-07-12)

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