老年胰腺癌患者根治性外科切除手術(shù)前后CD44變體6、整合素β1水平及其在預(yù)后中的價(jià)值

戚利坤　劉洪澤　董錦忠　王　俊　宋吉寧

(青海省腫瘤醫(yī)院，青海　西寧　810007)

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老年胰腺癌患者根治性外科切除手術(shù)前后CD44變體6、整合素β1水平及其在預(yù)后中的價(jià)值

戚利坤劉洪澤董錦忠王俊宋吉寧

(青海省腫瘤醫(yī)院，青海西寧810007)

〔摘要〕目的探討CD44變體6(CD44-v6)、整合素β1在老年胰腺癌患者根治性外科切除術(shù)的療效、預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。方法選擇2009年12月至2011年12月接受手術(shù)治療的老年胰腺癌患者80例作為研究組，患者均采用胰腺癌根治術(shù)；另選擇同期體檢的健康老年人群60例作為對(duì)照組。檢測對(duì)照組和研究組術(shù)前、術(shù)后1 w血清CD44-v6、整合素β1水平，評(píng)價(jià)CD44-v6、整合素β1表達(dá)水平與患者預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果所有患者隨訪1～36個(gè)月，患者中位生存期25個(gè)月。研究組術(shù)前、術(shù)后1 w血清CD44-v6、整合素β1水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，其中研究組術(shù)后1 w血清CD44-v6、整合素β1水平顯著低于術(shù)前(P<0.05)；老年胰腺癌患者血清CD44-v6、整合素β1水平與腫瘤大小、臨床分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)，與性別、年齡、腫瘤位置無關(guān)(P>0.05)。按照術(shù)后患者血清CD44-v6、整合素β1水平中位數(shù)將患者分為高表達(dá)組和低表達(dá)組，CD44-v6低表達(dá)中位生存期為25個(gè)月，高表達(dá)中位生存期為14個(gè)月，兩組差異顯著(P<0.05)；整合素β1低表達(dá)中位生存期為21個(gè)月，高表達(dá)中位生存期為18個(gè)月，兩組差異顯著(P<0.05)。結(jié)論CD44-v6、整合素β1在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，通過檢測血清CD44-v6、整合素β1水平能夠?qū)夏暌认侔┗颊呤中g(shù)療效、預(yù)后評(píng)估提供一定參考信息。

〔關(guān)鍵詞〕胰腺癌；根治切除術(shù)；CD44變體6；整合素β1

第一作者：戚利坤(1980-)，男，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤臨床研究。

胰腺癌是臨床上常見的消化系統(tǒng)腫瘤，其特點(diǎn)是惡性程度高、預(yù)后差〔1〕。調(diào)查顯示〔2〕胰腺癌5年生存率低于5%。隨著我國步入老齡化社會(huì)，老年胰腺癌治療更趨迫切。手術(shù)是治療胰腺癌主要的方式，然而目前胰腺癌治愈性切除率〔3〕僅為5%，且術(shù)后患者并發(fā)癥較多，導(dǎo)致手術(shù)療效不盡如人意。尋找能夠預(yù)測手術(shù)療效及預(yù)后的指標(biāo)成為研究的熱點(diǎn)。本研究對(duì)我院行根治性外科切除的老年胰腺癌患者手術(shù)前后CD44變體6(CD44-v6)、整合素β1的水平進(jìn)行檢測，并進(jìn)一步分析兩者與患者預(yù)后的關(guān)系，以期為老年胰腺癌手術(shù)療效和預(yù)后評(píng)估提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2009年12月至2011年12月在我院接受手術(shù)治療的老年胰腺癌患者80例作為研究組，男51例，女29例；年齡55～78〔平均(63.7±7.9)〕歲。按照國際抗癌聯(lián)盟〔4〕(UICC)中胰腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期17例，Ⅱ期13例，Ⅲ期15例，Ⅳ期35例；分化程度：低分化19例，中分化39例，高分化22例。所有患者均采用胰腺癌根治術(shù)，術(shù)前均未進(jìn)行放化療，術(shù)后靜脈營養(yǎng)、抗感染等常規(guī)治療。另選擇同期于我院體檢的健康老年人群60例作為對(duì)照組，男32例，女18例；年齡57～83〔平均(64.1±9.5)〕歲。術(shù)后隨訪3年，截止日期為2014年12月，或因死亡、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的日期截止，結(jié)尾值為0。

1.2方法

1.2.1血清CD44-v6、整合素β1檢測抽取對(duì)照組和研究組術(shù)前、術(shù)后1 w靜脈血3 ml，高速離心機(jī)離心(2 500 r/min)10 min，取上清液備用。采用ELISA對(duì)血清CD44-v6、整合素β1水平進(jìn)行檢測，試劑盒購至上海酶聯(lián)生物科技有限公司，操作參考試劑盒說明書。

1.2.2資料收集收集患者病歷資料，自行設(shè)計(jì)調(diào)查表，內(nèi)容包括患者性別、年齡、腫瘤大小、臨床分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤位置等，由課題組人員統(tǒng)一將數(shù)據(jù)匯總。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行t檢驗(yàn)、方差分析；生存率采用Kaplan-Meier曲線分析，其比較采用Wilcoxon比分檢驗(yàn)法。

2結(jié)果

2.1患者3年生存率全部患者隨訪1～36個(gè)月，患者中位生存期為25個(gè)月，見圖1。

2.2對(duì)照組與研究組手術(shù)前后血清CD44-v6、整合素β1水平比較研究組術(shù)前、術(shù)后1 w血清CD44-v6、整合素β1水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，其中研究組術(shù)后1 w血清CD44-v6、整合素β1水平顯著低于術(shù)前(P<0.05)，見表1。

2.3研究組術(shù)前血清CD44-v6、整合素β1水平與患者一般資料的關(guān)系血清CD44-v6、整合素β1水平與腫瘤大小、臨床分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)，與性別、年齡、腫瘤位置無關(guān)(P>0.05)，見表2。

圖1　患者3年生存曲線

組別nCD44-v6整合素β1對(duì)照組601.47±0.280.54±0.09研究組術(shù)前802.53±0.311.41±0.23研究組術(shù)后1w801.62±0.330.74±0.13F/P值49.481/0.00039.051/0.000

表2　血清CD44-v6、整合素β1水平與患者一般資料的關(guān)系

2.4血清CD44-v6、整合素β1水平與生存時(shí)間的關(guān)系按照術(shù)后患者血清CD44-v6、整合素β1水平中位數(shù)將患者分為高表達(dá)組和低表達(dá)組，其中CD44-v6>2.79 ng/μl、整合素β1>1.70 ng/μl為高表達(dá)。CD44-v6低表達(dá)中位生存期為25個(gè)月，高表達(dá)中位生存期為14個(gè)月，兩組差異顯著(P<0.05)；整合素β1低表達(dá)中位生存期為21個(gè)月，高表達(dá)中位生存期為18個(gè)月，兩組差異(P<0.05)，見圖2，圖3。

圖2　CD44-v6低表達(dá)與高表達(dá)組生存曲線

圖3　整合素β1低表達(dá)與高表達(dá)組生存曲線

3討論

胰腺癌侵襲性較強(qiáng)，會(huì)侵犯膽管和周圍神經(jīng)；特別是容易轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)，經(jīng)過門靜脈進(jìn)入肝臟〔5，6〕，因此患者手術(shù)耐受是胰腺癌根治術(shù)首要解決的問題。據(jù)報(bào)道〔7〕胰腺癌手術(shù)切除率偏低，即使切除患者中位生存期僅為18.4個(gè)月；而放、化療對(duì)進(jìn)展期胰腺癌生存期不足12個(gè)月。本研究采用胰腺根治術(shù)治療老年胰腺癌患者，術(shù)后隨訪3年，中位生存期為25個(gè)月，高于胡晶晶等〔8〕報(bào)道，提示對(duì)于具有手術(shù)指征的患者，手術(shù)依然是首選方法。老年患者多伴有基礎(chǔ)疾病，加之自身免疫功能減退；而手術(shù)本身對(duì)機(jī)體的創(chuàng)傷又會(huì)進(jìn)一步加重免疫功能。鄭四鳴等〔9〕證實(shí)合并糖尿病的胰腺癌患者會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而引起缺血性腎病，而腎功能不全則是手術(shù)失敗的高風(fēng)險(xiǎn)因素。尋找生化指標(biāo)評(píng)估老年胰腺癌患者手術(shù)療效及預(yù)后成為醫(yī)生研究的熱點(diǎn)。

國外研究證實(shí)〔10〕細(xì)胞黏附分子表達(dá)異常于腫瘤的進(jìn)展有關(guān)，并且可能是腫瘤細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移的主要因素。目前研究已證實(shí)〔11，12〕CD44v6 、整合素β1廣泛存在于肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤中，并且與腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。梁本甲等〔13〕證實(shí)結(jié)腸癌患者血清CD44v6 、整合素β1呈高表達(dá)，顯著高于潰瘍性結(jié)腸炎患者；其中合并遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移的患者表達(dá)水平更高，提示CD44v6 、整合素β1與腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移有關(guān)。本研究提示CD44v6 、整合素β1與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。而研究組術(shù)后1 w血清CD44-v6、整合素β1水平顯著低于術(shù)前，則說明隨著病情的好轉(zhuǎn)，CD44-v6、整合素β1水平逐漸降低。根據(jù)血清CD44-v6、整合素β1濃度變化能夠評(píng)估手術(shù)的療效，這對(duì)胰腺癌的手術(shù)進(jìn)展、疾病評(píng)估有著重要意義。本文結(jié)果顯示腫瘤體積越大、臨床分期越晚、分化程度越高、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者血清CD44-v6、整合素β1水平越高。這一結(jié)論提示我們，血清CD44-v6、整合素β1與胰腺癌的病情有關(guān)，隨著腫瘤的進(jìn)展，血清CD44-v6、整合素β1水平逐漸升高，這與da Cunha等〔14〕報(bào)道結(jié)論一致。

CD44-v6、整合素β1能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)和健脾細(xì)胞的黏附作用，還能激活蛋白水解酶，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤血管形成。管小倩等〔15〕報(bào)道稱CD44-v6、整合素β1能夠與血管內(nèi)皮細(xì)胞中的配體結(jié)合，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞更容易脫離原發(fā)病灶，這也是胰腺癌浸潤、轉(zhuǎn)移的原因之一。國外一項(xiàng)研究〔16〕顯示CD44-v6、整合素β1高表達(dá)能夠“躲避”自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的識(shí)別，使之更容易進(jìn)入淋巴結(jié)導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)移。本研究顯示CD44-v6、整合素β1低表達(dá)中位生存期均顯著高于高表達(dá)者，提示可以通過檢測血清CD44-v6、整合素β1濃度對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行早期評(píng)估，這對(duì)改善患者預(yù)后提供了非常重要的信息。但是胰腺癌預(yù)后的影響因素較多，包括手術(shù)的操作、遺傳因素、體質(zhì)、基礎(chǔ)疾病等等，因此我們尚無法確定CD44-v6、整合素β1究竟在哪個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生作用，這也是接下來研究的主要內(nèi)容。

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〔2014-07-09修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)

〔中圖分類號(hào)〕R73

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015)22-6438-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.059