阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征認知損害與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子相關(guān)性的研究

盧冠男 孫宏

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征認知損害與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子相關(guān)性的研究

盧冠男 孫宏

【摘要】目的 研究阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome, OSAS）患者認知損害與血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）之間的關(guān)系。方法 從鼾癥門診及呼吸科病房篩選OSAS患者60例，正常對照組患者20例，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測二組患者血清BDNF水平。結(jié)果 OSAS組的血清BDNF水平較正常對照組降低，血清BDNF水平與簡明精神狀態(tài)量表（Mini-Mental State Examination Scale，MMSE）中記憶力、語言能力、呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea and hypopnea index, AHI）呈顯著負相關(guān)；與定向力、注意力和計算力、回憶能力無相關(guān)性。OSAS組血清BDNF水平與MMSE總分無相關(guān)性。結(jié)論 OSAS患者的BDNF水平降低，提示BDNF可能參與OSAS患者認知損害的病理生理過程，是導(dǎo)致認知功能障礙機理之一。

【關(guān)鍵詞】阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；相關(guān)關(guān)系

作者單位：132013 吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸科

Correlation Study Between the Cognitve Impairment in Obstructive Sleep Apnea Syndrome and Brain Derived Neurotrophic Factor

LU Guannan SUN Hong, Department of Respiration, Hospital Affiliated to Jilin Medical College, Jilin 132013, China

[Abstract]Objective To investigate the relationship between the cognitive impairment of obstructive sleep apnea syndrom patients and brain derived neurotrophic factor. Methods 60 cases with obstructive sleep apnea syndrom in our hospital from were selected from snoring clinc and department of respiration, and 20 cases of normal control group also selected at the same time. The level of serum BDNF were detected by enzyme-linked immunosorbent assay. Results The level of serum BDNF in the OSAS group was significantly lower than the normal control group. The level of serum BDNF was in significantly negatively correlation with memory, language ability in Mini-Mental State Examination Scale and respiratory pause hypopnea index, and it was no correlation with directional force, attention and computing power and memory capacity. The level of serum BDNF of OSAS group was also no correlation with total score of MMSE. Conclusion The levels of BDNF in OSAS group is significantly decreased, it is suggested that BDNF may be participate in the pathophysiological process of cognitive dysfunction in OSAS patients, lead to one of the mechanism of cognitive dysfunction.

[Key words]Obstructive sleep apnea syndrome, Brain derived neurotrophic factor, Correlation

近年來阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的循環(huán)相關(guān)性疾病備受關(guān)注，2011年美國心臟卒中協(xié)會已將睡眠障礙列為卒中的一級預(yù)防危險因素[1]。該類患者認知、記憶功能受損明顯，隨

著人們對生活質(zhì)量要求的提高，認知障礙等非器官相關(guān)性疾病越來越受到重視，有報道腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與缺血性腦損傷的認知障礙相關(guān)，而睡眠障礙性疾病與BDNF是否存在相關(guān)性，機理如何，還有待進一步研究。本研究探討睡眠呼吸暫停綜合征患者認知功能障礙與BDNF相關(guān)水平，從而為揭示BDNF參與OSAS認知損害的病理生理過程提供依據(jù)。

1　對象與方法

1.1 研究對象

收集2013年9月～2015年1月在吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院鼾癥門診就診及住院患者為研究對象。入組標準：經(jīng)多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測（Polysomnogram，PSG）診斷符合美國睡眠醫(yī)學(xué)會及中國睡眠研究會OSAS診斷標準，參照美國精神病學(xué)會的精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊第四版修訂版[2]，應(yīng)用簡明精神狀態(tài)量表（MMSE）進行認知功能評分。排除標準：其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾?。蛔渲谢蜃渲胁∈?，糖尿病、心臟疾病、認知障礙家族史、甲狀腺功能減退癥[3]；酒/藥物依賴史。正常對照組來自于社區(qū)的健康志愿者，入選標準：無認知障礙、神經(jīng)系統(tǒng)疾??；無酒/藥物依賴史；無上述基礎(chǔ)病病史，經(jīng)PSG監(jiān)測提示不符合OSAS。

1.2 方法

1.2.1 分組及數(shù)據(jù)采集 所有入組患者均常規(guī)收集年齡、性別、受教育程度、詢問病史、測量血壓、身高、體重、腰圍、頸圍、計算BMI并記錄。于夜間睡眠中進行7小時的PSG監(jiān)測（美國Remlogic公司），并根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）進行分組，健康對照組20例（健康志愿者和單純鼾癥中青年病人，AHI＜5）；輕度OSA患者20例（5≤AHI＜15）；中度患者20例（15≤AHI ＜30）；重度患者20例（AHI≥30），于次日晨起進行MMSE量表數(shù)據(jù)收集。比較兩組患者基線資料、MMSE總評分、分項評分和血清BDNF水平的差異，對OSAS組患者的血清BDNF水平與MMSE等量表評分的相關(guān)性進行分析。量表評定人員為專人進行評定。各種量表的測試均在安靜和沒有外界干擾的環(huán)境下進行。

1.2.2 標本采集及檢測 受檢者于清晨空腹抽取周圍靜脈血4 ml，置于加有促凝劑的一次性采血管中靜置1～2 h待血液凝固后3 000 r/min離心15 min，分離出血清標本，置于-80℃保存待測。標本測定：采用ELISA法測定OSAS組和正常對照組患者外周血清中BDNF的濃度，測定儀為美國Coda全自動酶標儀及其配套試劑，各項操作流程嚴格按照試劑盒的說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 17.0進行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差表示；組間比較應(yīng)用t檢驗、pearson相關(guān)分析，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征

本研究中OSAS組為60例，男33例，女27例，平均年齡（57.71±1.14）歲；正常對照組為20例，男11例，女9例，平均年齡（55.58±2.41）歲。兩組研究對象的性別、年齡、受教育程度等社會人口學(xué)資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組血清BDNF水平比較

OSAS組血清BDNF水平［（3.91±1.61）ng/ml］，低于正常對照組［（5.69±1.66）ng/ml］，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-1.311，P=0.005）。

2.3 OSAS組患者認知評分與對照組的比較

2.3.1 不同程度OSAS患者與正常對照組認知MMSE得分的比較輕度OSAS患者MMSE評分與正常對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），而重度OSAS患者的MMSE評分與輕度OSAS組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），數(shù)值見表1。

2.3.2 OSAS組BDNF水平與認知功能評分的相關(guān)性分析 研究對象認知功能總分與年齡（r=-0.307, P=0.054）休重指數(shù)（r=-0.285, P=0.078）及受教育程度（r=0.113, P=0.475）不相關(guān)。血清BDNF水平與MMSE中記憶力和語言能力、AHI呈顯著負相關(guān)；與定向力、注意力和計算力、回憶能力無相關(guān)性。OSAS組血清BDNF水平與MMSE總分無相關(guān)性，具體數(shù)值見表2。

3　討論

近年來，OSAS的并發(fā)癥及對生活質(zhì)量的影響備受關(guān)注，其中最重要的便為其對神經(jīng)系統(tǒng)的影響，導(dǎo)致認知功能損害。OSAS患者主要表現(xiàn)為夜間總睡眠睡覺及快速動眼睡眠時間明顯減少，頻發(fā)微覺醒，白天困倦嗜睡，伴有夜間低氧血癥等；這些癥狀均會導(dǎo)致認知功能障礙發(fā)生發(fā)展。而患者主要的認知障礙表現(xiàn)在注意力、記憶力、判斷力及警惕性等方面；Aloia等人研究顯示睡眠呼吸暫停綜合征患者短期記憶能力及動手能力相較于正常人下降顯著，此外注意力及手眼協(xié)調(diào)能力亦有明顯影響[4-6]，夜間低氧血癥是造成OSAHS患者認知功能障礙的主要原因[7]，Ballon和Palmer等目前已證實海馬區(qū)體積與記憶能力呈線性相關(guān)[8-9]，認為OSAHS患者認知功能障礙發(fā)生病理基礎(chǔ)為海馬區(qū)域萎縮；海馬區(qū)對于低氧環(huán)境敏感，易受累導(dǎo)致體積縮小，神經(jīng)元細胞受損。BDNF是一種廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的堿性蛋白[10]可以促進神經(jīng)元的發(fā)育、損傷后的修復(fù)和再生及維持其存活。夜間低氧血癥，反復(fù)微覺醒，可能是導(dǎo)致OSAS患者血清中BNDF水平下降的原因，而BDNF水平下降可能是導(dǎo)致認知功能障礙的機理之一。新觀點認為認知功能障礙患者同時存在神經(jīng)退行性變和血管功能的損傷[11]，其臨床特點是患者表現(xiàn)出與年齡不相稱的學(xué)習記憶力減退或其他方面的認知功能損害。本研究采用神經(jīng)心理學(xué)測試的方法對OSAS患者的記憶力、定向力、計算力、回憶能力和語言能力進行了評估，并與血清BDNF的水平進行了相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)BDNF降低與記憶力、語言能力、AHI明顯負相關(guān)，明確提示OSAS患者BDNF減低與其認知能力減弱相關(guān)。BDNF為一類在腦內(nèi)廣泛分布的神經(jīng)營養(yǎng)因子類物質(zhì)，它具有神經(jīng)保護作

表1　不同程度OSAS患者與正常對照組MMSE得分的比較

表2　OSAS組BDNF水平相關(guān)性分析

用。早期的研究發(fā)現(xiàn)，老年癡呆患者腦內(nèi)BDNF及其受體的水平確有降低；老年癡呆動物模型中，BDNF可以在一定程度上緩解神經(jīng)元變性[12]，而其降低表明OSAS患者腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)保護和神經(jīng)可塑性的降低，BDNF基因可能是OSAS患病的遺傳風險因子。MMSE量表結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重度OSAS患者評分與正常對照組有顯著臨床意義，表面該類患者具有明顯的認知功能障礙，且血清BDNF水平與記憶力呈顯著負相關(guān)，提示BDNF參與了認知損害的致病過程，但致病機制尚待進一步的研究揭示。Cotman等研究認為體力活動可能會增高腦組織神經(jīng)營養(yǎng)因子水平（如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）改善腦血管功能和腦灌注減輕應(yīng)激反應(yīng)及通過突觸發(fā)生促進腦可塑性，顯示運動干預(yù)有利于邏輯記憶的提高和認知功能的保持并能減少全腦皮質(zhì)萎縮，有利益認知能力及記憶的恢復(fù)。本研究存在以下不足：本研究樣本量較小，混雜因素較多，本研究未對研究對象進行隨訪，尚未對OSAS患者治療后和長期預(yù)后BDNF水平做出研究。目前對血清中BDNF水平是否能表示腦組織中BDNF水平尚無明確定論，BDNF在OSAS患者中表達及其作用有待更深入細致的研究。

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基金項目：2015年吉林市科技計劃項目（項目編號：201536111）

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.18.057

【文章編號】1674-9308（2015）18-0088-03

【文獻標識碼】B

【中圖分類號】R562