骨肉瘤動物模型新進(jìn)展

符策崗，趙紅衛(wèi)，劉揚(yáng)，賀露姣，何夢溪，陳海丹*

(1. 三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，宜昌市中心人民醫(yī)院脊柱外科，湖北 宜昌　443000；

2. 三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌　443000)

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骨肉瘤動物模型新進(jìn)展

符策崗1，趙紅衛(wèi)1，劉揚(yáng)1，賀露姣2，何夢溪2，陳海丹1*

(1. 三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，宜昌市中心人民醫(yī)院脊柱外科，湖北 宜昌443000；

2. 三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌443000)

【摘要】骨肉瘤(osteosarcoma, OS)發(fā)病率在兒童和青少年惡性腫瘤中居首位，目前的臨床治療方式以外科手術(shù)聯(lián)合藥物化療為主。雖然已經(jīng)在很大程度上提高了骨肉瘤患者的生存率，但當(dāng)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移時，骨肉瘤患者的5年生存率不足20%。因此利用骨肉瘤動物模型對該疾病進(jìn)行研究，對進(jìn)一步探索其病因及研發(fā)新的治療藥物或方式顯得尤為重要。本文就近年骨肉瘤模型的應(yīng)用做一簡要綜述。

【關(guān)鍵詞】骨肉瘤；動物；模型

骨肉瘤(osteosarcoma, OS)好發(fā)于兒童、青少年及部分成年人，但在25～59歲之間骨肉瘤的發(fā)病率較低，這表明骨肉瘤發(fā)病率可能和骨的生長活動有關(guān)。但當(dāng)超過60歲時，骨肉瘤的發(fā)病率又再次升高，而原因可能與濕疹樣癌或輻射有關(guān)[1, 2]。骨肉瘤好發(fā)于股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端和肱骨遠(yuǎn)端，約10%發(fā)生于中軸骨(上頜骨、下頜骨、肋骨、椎骨、頭蓋骨和胸骨等)和骨盆[3]。目前臨床上治療方式主要以外科手術(shù)聯(lián)合化學(xué)治療為主，雖然在很大程度上提高了患者的生存率，但由于化療耐藥性和腫瘤轉(zhuǎn)移的存在，部分患者的死亡率依然很高。因此，借助各種腫瘤動物模型研究骨肉瘤的發(fā)生和發(fā)展、開發(fā)新型藥物和治療方式對提高OS患者的生存率具有重要意義。

1動物模型分類

圖1　骨肉瘤動物模型分類及常用動物模型　　Fig.1　Classification of animal models of osteosarcoma and commonly used animal models

目前現(xiàn)有的分類方式大致將骨肉瘤動物模型分類為兩大類：自發(fā)型、誘導(dǎo)型腫、腫瘤移植和基因工程。圖1。

1.1自發(fā)型腫瘤模型

自發(fā)腫瘤模型雖然與人類骨肉瘤的生物學(xué)性狀頗為相似，包括遺傳和環(huán)境等因素，理論上是很理想的動物模型，但是應(yīng)用極少，原因是該模型受影響因素多，成瘤時間長，均一性差，很難定時做對比研究，也存在發(fā)病率低和穩(wěn)定性差的問題。

1.2誘導(dǎo)型腫瘤模型

誘導(dǎo)型腫瘤模型雖然破壞了原始的OS誘發(fā)過程、腫瘤移植情況下也可能破壞腫瘤的微環(huán)境從而影響腫瘤的發(fā)展[4-6]，但是依然有許多利用誘導(dǎo)模型研究OS的成功例子[7, 8]，且因?yàn)檎T發(fā)腫瘤模型容易操作，靶器官和誘癌率恒定，誘發(fā)形成癌變率高等優(yōu)勢成為現(xiàn)今主要的骨肉瘤動物模型獲取方式。誘導(dǎo)型動物模型主要有以下幾種誘導(dǎo)方式。

1.2.1物理因素

放射性核素是強(qiáng)致癌物質(zhì)，幾乎所有趨骨性的放射性核素均能引發(fā)骨肉瘤。Tinkey等[9]對Sprague-Dawley大鼠后腿進(jìn)行60Co γ射線照射后4～8個月,觀察到這些大鼠發(fā)生骨肉瘤。此外還有241Am、239Pu、238Pu、237Np等放射性核素也能誘導(dǎo)OS，但成瘤率并不是100%。

1.2.2化學(xué)因子

以一定濃度并持續(xù)往動物肌肉內(nèi)注射化學(xué)物質(zhì)，也能誘導(dǎo)出惡性骨肉瘤，但往往耗時較長，一般在40周以上。這些化學(xué)物質(zhì)包括：硅酸鋅鈹、黃曲霉毒素B1、亞砷酸鹽、7,12-二甲基苯并蒽、4-羥氨基喹啉-1-氧化物、氧化鈹、甲基膽蒽、N-羥基、2-乙酰胺芴的銅蟄合物、二乙基亞硝胺等。此外，誘導(dǎo)的腫瘤模型重復(fù)性低，且化學(xué)物質(zhì)對科研人員有害，目前實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)很少使用此法構(gòu)建動物模型。

1.2.3病毒

病毒誘導(dǎo)模型相對以上兩種方式有耗時較短、重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)。因此注射病毒株也是構(gòu)建腫瘤模型常用方式之一。Olson等[10]利用 Moloney 肉瘤病毒，Shan等[11]利用SV40病毒 (Simian virus 40，SV40)都成功構(gòu)建骨肉瘤模型，且成瘤率都在80%左右。

1.3腫瘤移植

腫瘤移植是指將腫瘤組織塊或細(xì)胞株移植到動物模型體內(nèi)某個部位，形成原發(fā)腫瘤相同腫瘤，在移植到下一代構(gòu)建動物型。該法由于操作容易，動物成瘤穩(wěn)定，均一性好，成瘤率高等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)今多用于腫瘤成瘤、治療、浸潤和轉(zhuǎn)移等方面。根據(jù)腫瘤來源和接種模型將腫瘤移植分為同種移植和異種移植。

同種移植指用誘導(dǎo)得到的骨肉瘤在分離出腫瘤細(xì)胞后, 移植到同種異體或同系動物體內(nèi)。此法目前多是將鼠源性腫瘤細(xì)胞株移植到鼠上構(gòu)建腫瘤模型。常用的鼠源性細(xì)胞株包括K7M2和K12；UMR-106；Dunn和LM8等。于哲等[12]以Sprague-Dawley大鼠為動物模型，在每只大鼠右后肢局部皮下接種105、106和107cells/mL等不同數(shù)量級UMR-106骨肉瘤細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)，接種 107級大鼠腫瘤發(fā)生率達(dá)到100%，且形體較大，進(jìn)展迅猛，鏡下可見腫瘤內(nèi)血管豐富，肺轉(zhuǎn)移率達(dá)到70%。王忠良等[13]同樣利用UMR-106骨肉瘤細(xì)胞株構(gòu)建骨肉瘤模型，同樣是1×107cells/mL混懸液注入注入3 周齡SD 大鼠脛骨近端骨髓腔內(nèi)，每只0.2 mL，結(jié)果顯示 兩組大鼠原位成瘤率及肺轉(zhuǎn)移率均達(dá)100%。進(jìn)一步證實(shí)此法構(gòu)建OS大鼠模型的可行性。潘海濤等[14]將5×106cells/mL對數(shù)生長期的LM8骨肉瘤細(xì)胞的混懸液0.3 mL，注射至C3h雄性小鼠前側(cè)腋窩皮下，在第5天時可見明顯腫塊，2周時可形成1.0 cm × 1.0 cm大小的腫塊，腫瘤生成率100%。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在鼠腿部注射5 ×106cells/mL UMR106-01細(xì)胞株0.1 mL，成瘤率也可達(dá)100%[15]。值得一提的是，大鼠模型的肺轉(zhuǎn)移率相對小鼠較高，更適用于鼠骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移模型的建立。

成瘤率普遍高，模型構(gòu)建也相對容易。Floersheim等[17]在構(gòu)建小鼠骨肉瘤動物模型異種移植指腫瘤來源和移植的動物模型不是一個物種，相比同種移植多出一重免疫排斥的影響，所以多以裸鼠作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。此法目前多指將人源性腫瘤細(xì)胞株移植到裸鼠上構(gòu)建腫瘤模型。常用的人源性骨肉瘤細(xì)胞株包括MG-63、POS-1、U2-OS、HOS-58及SAOS-2等。Crnalic等[16]將人的脛骨骨肉瘤培養(yǎng)至第32代后，取組織學(xué)上完整的瘤塊兒植入31只裸鼠脛骨近端，2周內(nèi)全部致瘤，腫瘤的影像學(xué)、組織學(xué)及生物特性均與原供瘤者相似，肺轉(zhuǎn)移率更高達(dá)100%。裸鼠由于免疫系統(tǒng)缺失，時，運(yùn)用了一種短期免疫抑制，即對宿主小鼠采用甲基芐肼、環(huán)磷酰胺和抗淋巴細(xì)胞血清交替處理4～6 d 后，將人的骨肉瘤移植入小鼠皮下獲得成功，致瘤率100%，也能很好的構(gòu)建異體模型。此外，近年斑馬魚異種移植由于其骨肉瘤模型構(gòu)建迅速，也被用于研究特定基因的作用[18]。

腫瘤移植在同種移植和異種移植的基礎(chǔ)上又分為同位移植和異位移植。原位移植是將骨肉瘤細(xì)胞或組織接種到與原發(fā)部位相對應(yīng)的動物器官組織內(nèi)所構(gòu)建的骨肉瘤動物模型。異位移植是將骨肉瘤細(xì)胞或者組織塊移植于骨骼以外的部位,主要是皮下移植和靜脈移植。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相對于異位移植，原位移植骨肉瘤的潛伏期短、生長快、侵蝕性強(qiáng)，因此更適用于骨肉瘤動物模型的建立[19]。

1.4基因工程

隨著表觀遺傳學(xué)的發(fā)展，已經(jīng)證實(shí)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展伴隨多種癌基因和抑癌基因表達(dá)的改變。利用分子技術(shù)改造相關(guān)基因構(gòu)建腫瘤模型能更好地模擬人體內(nèi)生理、病理環(huán)境, 與所研究腫瘤的發(fā)生過程具有較好的一致性, 而且可模擬部分癌前病變?；蛉斯で贸颓萌朐趧游矬w內(nèi)的研究有利于揭示腫瘤的分子機(jī)制, 為人類骨肉瘤研究提供全新的途徑。此類骨肉瘤相關(guān)基因包括：p53[20]、RB[21]、C-FOS[22]、TWIST[23]、p14ARF[24]、p16INK4a[25]、TWIST[26]、NF2[27]、P27[28]PRKAR1A[29]和p21CIP[30]。其中除C-FOS、TWIST和TWIST屬于癌基因外，其他均屬于抑癌基因。沉默抑癌基因和增強(qiáng)癌基因的表達(dá)是構(gòu)建轉(zhuǎn)基因模型常用的方式。

其中沉默抑癌基因p53和RB常被用于構(gòu)建OS模型。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，鼠p53基因沉默能誘導(dǎo)OS的發(fā)生，說明p53突變在誘導(dǎo)骨肉瘤發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用[31, 32]。雖然僅沉默RB基因不會誘發(fā)OS[33, 34]。但大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)通過單獨(dú)沉默p53或協(xié)同沉默Rb證實(shí)了，在沉默p53的基礎(chǔ)上，共同沉默Rb信號通路能顯著加快腫瘤發(fā)展[35-41]。此外，p53基因沉默也成功構(gòu)建了斑馬魚轉(zhuǎn)基因模型[42]。轉(zhuǎn)基因動物模型也有自身的不足，此法誘導(dǎo)的骨肉瘤模型85%好發(fā)于中軸骨(上頜骨、下頜骨、肋骨、椎骨、頭蓋骨和胸骨等)，僅有16.3%發(fā)生于四肢骨(后足和前足)，這就與人類骨肉瘤的好發(fā)部位形成了矛盾[39]。因此，轉(zhuǎn)基因動物模型仍需進(jìn)一步研究改良，嘗試其他相關(guān)抑癌基因聯(lián)合沉默、共同增高幾種癌基因表達(dá)或者沉默抑癌基因聯(lián)合增高癌基因表達(dá)等方法，也許能提高基因骨肉瘤模型構(gòu)建的成瘤率和特異性。

2討論

理想的動物模型對了解腫瘤的發(fā)生和發(fā)展、新型藥物和治療方式的研發(fā)具有重要的意義。本文列舉了多種骨肉瘤腫瘤模型建立方式。自發(fā)型OS模型雖然對研究OS的發(fā)病機(jī)制和病理學(xué)改變具有重要的指導(dǎo)意義，但多數(shù)自發(fā)腫瘤模型多見于成年犬類，且發(fā)病迅速，這與OS常發(fā)育兒童和青少年存在矛盾。誘發(fā)型OS模型相對自發(fā)性O(shè)S容易獲取，并穩(wěn)定，因此目前作為主要的OS模型獲取方式，并適用于多種實(shí)驗(yàn)研究。但由于誘導(dǎo)方式在一定程度上影響了腫瘤的微環(huán)境，這也影響了對OS發(fā)病機(jī)制和病理特點(diǎn)的研究。相對而言，雖然轉(zhuǎn)基因模型建立技術(shù)目前仍處于初期，但是建立的動物模型能更好地模擬人體內(nèi)生理、病理環(huán)境, 與所研究腫瘤的發(fā)生過程具有較好的一致性, 而且可模擬部分癌前病變。因此轉(zhuǎn)基因動物模型在幫助了解OS的發(fā)病機(jī)制、病例變化以及藥物研發(fā)等方面都具有良好的發(fā)展前景。但，轉(zhuǎn)基因模型也存在自身的局限性，雖然多種基因與骨肉瘤的發(fā)病有關(guān)，但目前仍多以沉默p53和Rb為主要研究方向，并且誘導(dǎo)出來的骨肉瘤僅有16.3%發(fā)生于四肢骨。因此仍需更多的實(shí)驗(yàn)去研究其它骨肉瘤相關(guān)癌基因或抑癌基因的表觀遺傳學(xué)變化，嘗試聯(lián)合沉默抑癌基因、聯(lián)合增強(qiáng)癌基因表達(dá)或者沉默抑癌基因聯(lián)合增強(qiáng)癌基因表達(dá)等，從而提高骨肉瘤轉(zhuǎn)基因模型構(gòu)建的成瘤率和特異性，為骨肉瘤轉(zhuǎn)基因模型構(gòu)建打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

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關(guān)于推薦2016年度陳嘉庚科學(xué)獎

及陳嘉庚青年科學(xué)獎候選人的通知

應(yīng)陳嘉庚科學(xué)獎基金會的邀請，中國實(shí)驗(yàn)動物學(xué)會將推薦2016年度陳嘉庚科學(xué)獎和陳嘉庚青年科學(xué)獎候選人各1名,參加獎項(xiàng)評選。

陳嘉庚科學(xué)獎是以對我國科教事業(yè)發(fā)展做出杰出貢獻(xiàn)的著名愛國僑領(lǐng)陳嘉庚先生的名字命名的科學(xué)獎勵。它的前身是1988年設(shè)立的陳嘉庚獎。2003年2月，經(jīng)國務(wù)院同意，中國科學(xué)院和中國銀行共同出資成立陳嘉庚科學(xué)獎基金會，設(shè)立陳嘉庚科學(xué)獎。2010年，考慮到國際上對青年獎的重視以及我國目前青年獎的設(shè)置數(shù)量和水平與我國科技發(fā)展現(xiàn)狀不相適應(yīng)的狀況，為了激勵更多的青年科技工作者獻(xiàn)身科技事業(yè)，陳嘉庚科學(xué)獎基金會又新設(shè)立了陳嘉庚青年科學(xué)獎，獎勵獲得原創(chuàng)性成果，主要研究工作在中國境內(nèi)完成，年齡在40周歲以下的青年科技人才。

希望各單位積極組織參與，推薦2016年度陳嘉庚科學(xué)獎和陳嘉庚青年科學(xué)獎候選人合適人選。

推薦詳情請見中國實(shí)驗(yàn)動物學(xué)會網(wǎng)站發(fā)布的信息：http://www.calas.org.cn/html/zxbg/tzgg/20150413/2272.html

截止日期：2015年6月10日。

綜述·進(jìn)展

New progress in animal models of osteosarcoma

FU Ce-gang1, ZHAO Hong-wei1, LIU Yang1, HE Lu-jiao2, HE Meng-xi2, CHEN Hai-dan1

(1.Department of Spinal Surgery, the First College of Clinical Medical Sciences,

China Three Gorges University, Yichang, Hubei Province 443000, China.

2.The Medical College of China Three Gorges University, Yichang, Hubei Province 443000,)

【Abstract】Osteosarcoma (OS) is the most common primary malignant bone tumor in children and adolescents. Currently, the combination of surgical resection and chemotherapy is the main method of treatment for OS in the clinic. Although, the survival rate has been greatly improved in OS patients with localized disease, the 5-year survival rate has remained <20%. It is very important to understand the cause of disease, to develop novel drugs or therapeutics, and to learn the disease through animal models. This review will introduce the progress of animal models of osteosarcoma over the last years.

【Key words】Osteosarcoma; Animal; Models

[收稿日期]2014-11-15

Doi:10.3969/j.issn.1005-4847.2015.02.021

【中圖分類號】Q95-33，R738.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1005-4847(2015) 02-0216-05

[通訊作者]陳海丹(1982-)，男，博士，研究方向：免疫學(xué)。Email： wenquanchd@sina.com

[作者簡介]符策崗(1991-)，男，碩士研究生，專業(yè)：骨外科。Email： fucegang005@sina.com

[基金項(xiàng)目]國家自然科學(xué)基金(NO.81302346)。