MicroRNA在青光眼防治的研究進展和前景展望

王麗媛，孫 河，于天洋

MicroRNA在青光眼防治的研究進展和前景展望

王麗媛1，孫 河2，于天洋1

MicroRNA（miRNA）是一類具有調控功能的非編碼小分子RNA，主要參與基因轉錄后的表達調控，與眼部細胞的生長、發(fā)育、分化、凋亡及代謝功能的維持密切相關。青光眼是一種以眼內壓升高為主要病因，以視神經(jīng)萎縮、視野缺損為主要癥狀的眼科疾病。近年來的研究顯示，miRNA對青光眼的眼內壓，視神經(jīng)的損傷與修復，其他眼病導致的房角新生血管以及青光眼濾過性手術術后纖維增生反應都有著重要的調控作用。本文對近年來miRNA與青光眼的相關研究成果進行分析和總結，并展望miRNA防治青光眼的研究前景。

微小RNA；青光眼；研究進展

MicroRNA（miRNA）是真核生物體內的一類具有基因高度保守性小分子非編碼單鏈RNA，其長度約為18～25個核苷酸。miRNA通過與靶mRNA 3’端非編碼區(qū)特異性堿基配對結合引起靶mRNA的降解或者抑制其翻譯[1]，從而對基因進行轉錄后的表達調控，參與調節(jié)組織器官的生長發(fā)育、分化、功能維持和凋亡等重要的生理過程，與神經(jīng)突觸形成、病毒感染乃至腫瘤的轉移等密切相關[2]。同時，miRNA的表達量在生物體生長發(fā)育各個階段并不一樣，所發(fā)揮的生物效應也不盡相同，其表達水平受基因拷貝數(shù)、DNA甲基化水平及組蛋白修飾等因素影響[3]。

青光眼是一種發(fā)病機制復雜，因高眼壓引起視神經(jīng)萎縮而致視力高度障礙的眼科常見疾病，本病對患者視力危害極為嚴重，致盲性較高，是繼白內障之后的第二位致盲眼病，其占盲人總數(shù)的12%[4]。研究顯示，miRNA在人類視網(wǎng)膜、視神經(jīng)、脈絡膜、小梁網(wǎng)等結構中不等量表達，且不同發(fā)育階段和不同組織內miRNA的表達具有高度的特異性，提示不同miRNA可能在青光眼病情的發(fā)生與發(fā)展中起到不同的作用[5]。隨著miRNA在越來越多的疾病研究中取得了顯著的進展，眼科研究者們也將研究重點逐漸轉移到miRNA上來，本文將通過對近年來相關文獻的整理總結，探討miRNA與青光眼發(fā)生、發(fā)展的關系，對miRNA在青光眼防治方面的研究進展進行綜述，并展望miRNA與青光眼防治的研究前景。

1 miRNA在眼部的表達及功能

自上世紀90年代，Lee等[6]在線蟲體內首次發(fā)現(xiàn)miRNA并將其命名為lin-4以來，隨著基因測序技術水平的提高和生物信息學的發(fā)展，越來越多的miRNA被發(fā)現(xiàn)并逐漸成為臨床各學科基礎研究的重點。在2003年，LQ Mariana等[7]在對小鼠miRNA的研究中發(fā)現(xiàn)小鼠眼部至少有21種miRNAs表達。Xu等[8]在2007年通過微點陣技術再次對小鼠眼部miRNAs的種數(shù)進行分析，發(fā)現(xiàn)并確認了眼部至少78種miRNAs，其中21種miRNAs在視網(wǎng)膜優(yōu)先表達，這之中又包括6種miRNAs在大腦和其他組織中均不表達。同一時期，Wang等[9]通過對人類眼部進行當時已知的159種miRNAs的篩查中發(fā)現(xiàn)，有大約90%的miRNAs在眼部不同組織中不等量地表達，且具有高度的組織特異性和功能特異性。

1.1 miRNA在角膜的表達及功能

Ryan等[10]通過Northern印跡雜交的方法對小鼠不同部位的miRNA表達量進行比較發(fā)現(xiàn)，miR-184、miR-31、miR-204、miR-205均在鼠角膜上皮中高表達且表達量遠高于腳掌上皮，其中miR-184的表達量更是90倍高于腳掌上皮，同時，miR-184在角膜損傷后48 h顯著升高，提示其可能參與角膜的損傷修復。Jia[11]等在對受損角膜上皮細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-205的調控靶點為磷酸酶SHIP2，當miR-205表達增加時，SHIP2升高，角膜上皮細胞損傷加重，而miR-184能夠干擾miR-205從而降低SHIP2，進而控制細胞凋亡，修復受損細胞，為miRNA之間的拮抗治療提供理論支持。

1.2 miRNA在晶狀體的表達及功能

Changrui等[12]在對人類晶狀體miRNA表達的研究發(fā)現(xiàn)，約200種miRNA在晶狀體高度表達，其中在正常晶狀體特異性表達的miRNA主要有miR-7b、miR-26a、miR-184、miR-923、miR-1308等8種miRNAs，而晶狀體混濁患者miRNAs的表達則有所不同，其中miR-23a/b、miR-24表達量的差異最為明顯。Peng等[13]針對人類晶狀體細胞衰老與miRNA的研究顯示，miR-let-7通過調節(jié)高遷移率蛋白A2（HMAGA2）影響晶狀體細胞增殖、分化、衰老、凋亡，隨著年齡的增加miR-let-7表達量升高，晶狀體細胞加速老化，更新率降低，凋亡率升高，提示miR-let-7可能是調節(jié)晶狀體細胞細胞周期的靶點。

1.3 miRNA在視網(wǎng)膜的表達及功能

自2007年Xu等[8]在小鼠視網(wǎng)膜定位了miRNA的表達，有關視網(wǎng)膜內miRNA分布及作用的相關研究便不斷深入。隨后，Arora等[14]在對人類和大鼠視網(wǎng)膜的11種候選miRNA表達的檢測中發(fā)現(xiàn)miR-7、mir-124、miR-135a/b均在視網(wǎng)膜細胞中大量表達，并推測miRNA的中斷可能是視覺異常的原因。Kutty等[15]在對人類視網(wǎng)膜色素上皮細胞ARPE-19細胞系miRNAs的表達譜進行了分析研究中發(fā)現(xiàn)，miR-125b、miR-24、miR-23b等miRNAs表達更為豐富，而miR-210、miR-193b、miR-423等miRNAs的表達相對較低。Jeffrey等[16]在對人視網(wǎng)膜上皮細胞miRNA的研究中發(fā)現(xiàn)，小眼球相關轉錄因子（Microphthalmia-associated transcription factor, MITF）與視網(wǎng)膜miR-204/211的表達呈正相關，其中MITF敲除與視網(wǎng)膜上皮細胞去分化的發(fā)生有關，而當MITF增高或注入miR-204/211前體時，視網(wǎng)膜上皮細胞分化加快，視網(wǎng)膜色素上皮表型恢復，說明miR-204/211是調控視網(wǎng)膜上皮增殖分化的重要物質。同時，研究者們還發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜內部分miRNA的表達隨年齡增長而變化[17]，提示miRNA可能參與調節(jié)視網(wǎng)膜的凋亡與老化，對miRNA進行適當干預可能成為治療視網(wǎng)膜病變的新方法。

2 miRNA與青光眼的防治

青光眼是一種以眼內壓升高為主要病因，以視神經(jīng)萎縮、視野缺損為主要癥狀的眼科疾病。青光眼的發(fā)病機制雖復雜，各類青光眼的臨床表現(xiàn)特點也具有一定的差異，但其癥狀都與各種病理因素造成的長期眼內壓的升高、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（retinal ganglion cells,RGCs）的損傷、凋亡密切相關。因此控制眼內壓及造成眼內壓的相關并發(fā)癥，保護并修復視神經(jīng)損傷是防治青光眼的重點。青光眼濾過術是治療青光眼的常見手術，術后纖維細胞增生可能導致手術的失敗，所以青光眼術后還需注意控制纖維增生反應[18]。

2.1 miRNA與眼內壓

眼內壓升高是青光眼發(fā)生的最主要原因，小梁網(wǎng)的結構功能異常能夠導致房水循環(huán)障礙，進而引起眼內壓的升高。轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是維持并改變小梁網(wǎng)結構、調節(jié)小梁細胞細胞外基質（extra cellular matrix,ECM）表達的重要物質，通過降低ECM的調節(jié)作用，TGF-β使ECM大量堆積于小梁網(wǎng)，導致房水循環(huán)障礙，引起眼內壓的升高[19]。2009年，Luna等[20]通過觀察人類小梁細胞在慢性氧化應激條件下miRNA的表達發(fā)現(xiàn)，miR-29b能夠抑制小梁細胞產生ECM，減輕小梁細胞損傷，減少ECM在小梁網(wǎng)的堆積，改善房水循環(huán)，控制眼內壓，其起作用靶點可能為p85α和CDC42，通過激活p53而起到保護小梁網(wǎng)細胞的作用。在其之后的研究中發(fā)現(xiàn)，向人類小梁細胞添加1 mg/L濃度的TGF-β2，24 h后經(jīng)過Rt-PCR檢測，miR-29a、miR-29b、miR-29c表達量均有所降低，證實miR-29家族能夠通過與TGF-β2相互影響，調節(jié)房水循環(huán)[21]。Fuchshofer等[22]認為，TGF-β2在小梁細胞ECM的表達中起到了關鍵作用，與房水循環(huán)受阻，眼壓升高有間接關系，同時可能與視神經(jīng)軸突的損傷有關。而在早期的研究已經(jīng)證實，TGF-β家族的另一個成員TGF-β1能夠影響小梁細胞的代謝功能，抑制小梁細胞生長，增加ECM堆積，進而導致了房水流出受阻[23]。研究顯示[24]miRNA能夠影響小梁網(wǎng)受到的循環(huán)機械應力來降低小梁細胞的損傷，其中miR-24能夠影響直接調節(jié)TGF-β1的FURIN蛋白酶，下調二者的表達使大多數(shù)TGF-β1處于休眠狀態(tài)，調控其對小梁網(wǎng)的影響。

小梁細胞肌動蛋白系統(tǒng)是調節(jié)小梁細胞收縮、影響細胞間隙、控制小梁細胞滲透率的重要系統(tǒng)，能夠調整房水的流出量進而調節(jié)眼內壓[25]。研究顯示[26]，miR-200c能夠影響小梁細胞的肌動蛋白系統(tǒng)，通過向小鼠眼內注射miR-200c發(fā)現(xiàn)，小梁細胞的收縮牽引力下降，眼壓顯著降低，而應用miR-200c抑制劑的小鼠眼內壓顯著升高，提示miR-200c具有作為改善小梁細胞肌動蛋白系統(tǒng)，降低眼內壓藥物的潛力。小梁細胞的衰老也會影響小梁細胞的滲透率，Li等[27-28]通過對衰老小梁組織進行Rt-PCR檢測發(fā)現(xiàn)，其中miR-146a、miR-493的表達量顯著增加，這兩種miRNA能夠降低炎癥因子的表達，進而抵抗小梁細胞的衰老。

2.2 miRNA與視神經(jīng)的損傷與修復

視神經(jīng)損害是青光眼患者視野損害的重要原因，許多青光眼患者，雖然眼內壓得到了控制，但視神經(jīng)的損害仍在繼續(xù)，這使得保護并修復視神經(jīng)成為青光眼防治的重點[29]。視神經(jīng)屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，起源于胚胎的外胚層，研究顯示，miRNA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育的重要調節(jié)物質，能夠控制并調整中樞神經(jīng)發(fā)育的時間空間順序，與神經(jīng)細胞形態(tài)結構正常與否關系密切[30]。目前，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中已檢測到有許多不同種類miRNAs的表達，Krichevsky等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在miR-9功能抑制的前提下，信號轉導和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3,STAT3）磷酸化增加，其磷酸化后被激活，誘導了神經(jīng)細胞的分化。而Thanos等[32]早已證實，STAT3的表達量隨著慢性青光眼模型大鼠視神經(jīng)損傷的時間的延長而增加，揭示了STAT3對青光眼大鼠視神經(jīng)的保護與修復作用。Mellios等[33]研究顯示，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表達受到miR-103，miR-107、miR-30a-5p等多個miRNA的調控。Domenici等[34]對青光眼模型小鼠的研究顯示，BDNF能夠有效減少RGCs的損傷和凋亡，保護模型小鼠的視力功能，維持視覺皮層誘發(fā)電位。Silva等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在RGCs受損凋亡時，miR-29b間接調節(jié)依賴RNA的蛋白激酶關聯(lián)蛋白（RNA-dependent protein kinase associated protein X,RAX）的表達，從而保護凋亡的RGCs及細胞內核層（inner nuclear layer,INL）。

2.3 miRNA與房角新生血管

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等40多種疾病以及眼科手術術后導致的眼部缺血缺氧均能引發(fā)新生血管性青光眼，患者眼壓迅速升高加重原有視神經(jīng)、視網(wǎng)膜細胞的損害，使視力嚴重下降，治療難度較大[36]。近年來發(fā)現(xiàn)的與促進血管內皮細胞生長發(fā)育，調節(jié)血管內皮細胞結構功能的相關miRNA包括miR-let-7、miR-27b、和miR-130a等[37]。

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）與眼科新生血管性疾病的形成具有密切的關系。Fish等[38]研究發(fā)現(xiàn)，miR-126與血管內皮細胞對VEGF的應答有關，研究證實miR-126能夠直接抑制VEGF通路中的負調節(jié)蛋白，進而加強血管內皮細胞對VEGF的應答，而敲除miR-126基因能夠影響胚胎血管的完整性和穩(wěn)定性。miRNA能夠一定程度上抑制眼內血管的生成，Shen等[39]發(fā)現(xiàn)在小鼠缺血視網(wǎng)膜組織中，有3種miRNAs的表達特異性減少，分別為miR-31、miR-150以及miR-184，其中miR-31和miR-184大量表達于無血管的眼部組織中，如角膜、晶狀體，提示其可能具有抑制新生血管的作用，為證實這一作用，研究者將miR-31、miR-150、microR-184的前體分別注入眼球內，發(fā)現(xiàn)這三種miRNA能夠有效減少缺血性視網(wǎng)膜新生血管的形成，其中miR-31和miR-150還能夠有效減少脈絡膜新生血管，提示眼內注射某些特定的miRNA前體可能具有治療眼科新生血管性疾病的潛力。McArthur等[40]通過研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病鼠視網(wǎng)膜及高糖環(huán)境下培養(yǎng)的RGCs中miR-200b的表達量明顯減少，而VEGF表達水平明顯增加，通過向玻璃體腔內注射以及向RGCs內轉染miR-200b激動劑后發(fā)現(xiàn)，VEGF的表達受到抑制，新生血管形成減少。Grundmann等[41]通過向血管平滑肌細胞中轉染miR-100，減少雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）信號通路的表達，有效控制了新生血管的生成，這可能為新生血管性青光眼及其他血管增生性眼科疾病提供新的治療方法和治療靶點。

2.4 miRNA與纖維增生反應

目前，對于藥物和激光不能控制眼壓的青光眼患者，濾過性手術是治療的主要手段，研究顯示術后能否保持良好的濾過通道是青光眼手術成功與否的關鍵，手術創(chuàng)口過度修復導致纖維細胞過度增生、濾過泡瘢痕化是青光眼手術失敗的重要原因，因此抑制術后纖維增生十分重要[42]。結締組織生長因子（connective tissue growth factor,CTGF）是術后刺激成纖維細胞增殖和膠原沉積的主要物質，Duisters等[43]研究發(fā)現(xiàn)miR-133和miR-30c靶向作用于CTGF的3’UTR位點，具有沉默CTGF基因表達的作用，從而抑制纖維蛋白的形成，減少術后纖維增生，同時這兩種miRNAs還能夠調節(jié)細胞外基質（ECM），有效阻止濾過性手術術后濾過道的瘢痕形成。Li等[44]研究發(fā)現(xiàn)，miR-29b通過抑制Tenon囊成纖維細胞的PI3K/Akt/Sp1通路，進而減少I型膠原蛋白的合成，提高miRNA-29b的表達可以減少結膜下組織抗膠原的生成和纖維化，這項研究對控制青光眼術后濾過泡的纖維瘢痕化具有一定的指導意義，可為日后防止青光眼濾過性手術術后纖維增生反應提供新的思路。

3 前景展望

近年來，miRNA逐漸成為眼科學的研究重點，隨著對miRNA研究的深入，學者們認為，由于眼部組織結構的特殊性，miRNA在眼科的研究有著光明的前景[45]。miRNA的檢測與分析為青光眼的發(fā)病機制、診斷方法、治療途徑的研究開辟了新的研究方向，為日后揭示青光眼的分子生物學和遺傳學機制帶來可能。由于不同病理因素能夠導致不同miRNAs的差異性表達，miRNA檢測有助于確定不同青光眼患者的發(fā)病原因，使治療更具有針對性，提高青光眼患者的治愈率。筆者認為，未來基于miRNA的防治青光眼策略主要可分為2個方向：（1）通過miRNA或其類似物沉默高表達的疾病相關基因；（2）利用抗miRNA分子沉默引起疾病的高表達miRNA。因此，miRNA不但能夠指導著醫(yī)生的臨床治療，也能夠幫助設計高效的miRNA靶向藥物。

目前防治青光眼的miRNA研究仍處于初級階段，大多數(shù)miRNA與青光眼有關的靶基因和調控通路尚未研究清楚，miRNA技術應用于青光眼的治療尚處于實驗階段，miRNA在青光眼的發(fā)生、發(fā)展、轉歸、治療中起到的確切作用還有待進一步的研究。但鑒于microRNA檢測技術的快速發(fā)展和其基于基因和染色體水平調控的生物學特點，日后miRNA的研究必將為青光眼的防治帶來新的突破。

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Research progress and future prospect of micro RNA in prevention and treatment of glaucoma

WANG Liyuan,SUN He,YU Tianyang.
Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040,China

Micro RNAs(miRNAs)is a class of non-coding small RNAs with regulating functions,mainly involved in regulating the expression after gene transcription regulation,and is closely related to the growth,development,differentiation,apoptosis and maintenance metabolism of eye cells.Glaucoma is a kind of eye disease with elevated intraocular pressure as the main cause,optic nerve atrophy and visual field defect as main symptoms.According to recent studies,miRNAs plays an important role in regulating intraocular pressure, optic nerve damage and repair,neovascularization in anterior chamber caused by other eye diseases and fibroplasia response after glaucoma filtration surgery in glaucoma.In this paper,we analyzed and summarized the achievements of related research of miRNAs in glaucoma in recent years,and prospects of future research of miRNAs in prevention and control of glaucoma.

microRNA;glaucoma;research progress

R775

A

1002-4379（2016）06-0409-05

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.06.017

2016年國家自然科學基金支撐面上項目（81674029）

1.黑龍江中醫(yī)藥大學，哈爾濱150040

2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，哈爾濱150001

孫河，E-mail：hesun2111401@sina.com