B淋巴細(xì)胞在糖尿病、肥胖中作用的研究進(jìn)展

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B淋巴細(xì)胞在糖尿病、肥胖中作用的研究進(jìn)展

樊麗莎，劉煜

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長(zhǎng)春130041)

1型糖尿病和2型糖尿病的發(fā)病過程中存在明顯的細(xì)胞免疫和體液免疫異常，提示糖尿病的發(fā)病機(jī)制及病情進(jìn)展與免疫應(yīng)答密切相關(guān)。B淋巴細(xì)胞不僅介導(dǎo)體液免疫，還在細(xì)胞免疫中同樣起到重要作用。它可通過多種不同機(jī)制參與誘導(dǎo)胰島炎和糖尿病的發(fā)生，同時(shí)促使肥胖相關(guān)性胰島素抵抗在患者體內(nèi)的發(fā)生與發(fā)展。此外，在肥胖患者體內(nèi)，可檢測(cè)到B淋巴細(xì)胞存在明顯的數(shù)量及功能異常。機(jī)體內(nèi)糖代謝與脂代謝密切相關(guān)且相互影響，明確B淋巴細(xì)胞在糖代謝及脂代謝中的作用機(jī)制以及影響途徑有助于了解糖尿病、脂代謝紊亂、肥胖的發(fā)生、發(fā)展，并有望為治療機(jī)體免疫相關(guān)的代謝紊亂性疾病提供新的治療思路及靶點(diǎn)。本文主要探討現(xiàn)階段針對(duì)B淋巴細(xì)胞與糖尿病及脂代謝紊亂、肥胖之間的相互作用關(guān)系的研究進(jìn)展。

1B淋巴細(xì)胞在1型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用

1型糖尿病(T1DM)的基本特征為體內(nèi)胰島素的絕對(duì)缺乏，屬于慢性自身免疫性疾病，通常根據(jù)有無胰島細(xì)胞的自身免疫和局部損傷將其分為2種亞型：自身免疫型(1A)，特發(fā)型(1B)。目前認(rèn)為，1A型糖尿病在遺傳、環(huán)境等多種因素的相互影響下，在體內(nèi)引發(fā)由T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞共同參與的自身免疫反應(yīng)，胰島為淋巴細(xì)胞所浸潤(rùn)，引起胰島β細(xì)胞的進(jìn)行性破壞進(jìn)而出現(xiàn)功能衰竭，最終使體內(nèi)胰島素出現(xiàn)絕對(duì)缺乏，血糖持續(xù)升高而導(dǎo)致糖尿病[1-3]。T1DM發(fā)病過程的中心環(huán)節(jié)是T淋巴細(xì)胞對(duì)胰島的浸潤(rùn)和破壞，此外，B淋巴細(xì)胞、 自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells,NK)等也在其發(fā)病機(jī)制中起到重要作用[4,5]。

B淋巴細(xì)胞能夠遞呈抗原并分泌抗體。機(jī)體免疫缺陷暴露胰島β細(xì)胞自身抗原，使得B淋巴細(xì)胞自身激活，并分泌胰島細(xì)胞抗體(ICA)、胰島素自身抗體(IAA)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)以及鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體-8抗體(ZnT8A)等自身抗體。Wenzlau等研究了223例新發(fā)TlDM患者，檢測(cè)其IA-2A、GADA、IAA和ZnT8A四種抗體，陽性率為98．2%[6]。由此可見對(duì)于胰島素相關(guān)自身抗體的檢測(cè)對(duì)于預(yù)測(cè)和診斷T1DM具有重要價(jià)值和意義。但自身抗體在T1DM中的作用機(jī)制十分復(fù)雜，目前對(duì)于其本身是否存在致病性尚無定論。

B淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的加工遞呈以及共刺激在T1DM的發(fā)病過程中起到重要作用。Tian等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在T1DM中由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)其決定簇?cái)U(kuò)增過程中B淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的遞呈作用起到關(guān)鍵作用。Dai等[8]也發(fā)現(xiàn)，自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞能夠加工遞呈自身抗原以促進(jìn)T細(xì)胞自身免疫反應(yīng)決定簇的擴(kuò)增，從而調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞對(duì)于自身抗原的免疫應(yīng)答。Wong等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在mIg轉(zhuǎn)基因鼠中，若B淋巴細(xì)胞不能產(chǎn)生自身抗體而僅能遞呈抗原，則其胰島炎及糖尿病的發(fā)生率明顯高于IgM(μMT-/-)NOD鼠，其存在B淋巴細(xì)胞功能缺陷，但仍較普通NOD鼠的發(fā)病率要低，該研究結(jié)果提示，具有抗原遞呈功能B淋巴細(xì)胞可誘發(fā)糖尿病的發(fā)生，相關(guān)自身抗體則進(jìn)一步加重糖尿病進(jìn)程。Noorchashm 等[10]發(fā)現(xiàn)，NOD小鼠體內(nèi)由于B淋巴細(xì)胞減少而出現(xiàn)單核細(xì)胞對(duì)胰島浸潤(rùn)程度的明顯減輕，從而使胰島細(xì)胞受損程度降低，而B淋巴細(xì)胞缺陷型小鼠則不出現(xiàn)自發(fā)性糖尿病，當(dāng)體內(nèi)出現(xiàn)B淋巴細(xì)胞功能衰竭，胰島炎的進(jìn)展則被完全抑制。

此外，B淋巴細(xì)胞還使其它炎癥細(xì)胞聚集并促進(jìn)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)分泌，進(jìn)而直接殺傷胰島細(xì)胞[11]。

B淋巴細(xì)胞的抗原遞呈功能在由T細(xì)胞介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞自身免疫破壞過程中有重要意義。前文已提到，已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[9,10]證實(shí)，B淋巴細(xì)胞缺失可抑制NOD鼠胰島炎和糖尿病的發(fā)生?？笴D20單克隆抗體是一種特異性的B淋巴細(xì)胞清除劑，它可以下調(diào)B淋巴細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，減少對(duì)T淋巴細(xì)胞提呈的自身抗原，從而削弱毒性T淋巴細(xì)胞對(duì)胰島的損傷，減輕自身免疫破壞胰島β細(xì)胞，使得糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能的衰竭得到延緩。

現(xiàn)今抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗(rituximab)已成為治療T1DM的新措施之一。Pescovitz等[12]在進(jìn)行利妥昔單抗的臨床試驗(yàn)中，分別給予年齡8-40歲新診斷為T1DM的患者利妥昔單抗或者安慰劑，發(fā)現(xiàn)與基線相對(duì)比，第1次給藥后12個(gè)月時(shí)治療組的混合餐后2 h C-P釋放曲線下面積的下降率明顯比對(duì)照組低，且HbA1c以及應(yīng)用胰島素的治療劑量均低于對(duì)照組，結(jié)果提示應(yīng)用利妥昔單抗治療能夠短期保留胰島β細(xì)胞的部分功能。

2B淋巴細(xì)胞在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用

傳統(tǒng)觀念普遍認(rèn)為2型糖尿病(T2DM)主要屬于代謝性疾病，其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗以及胰島素分泌減少，主要發(fā)病機(jī)制則可能涉及這幾個(gè)方面：胰腺類淀粉沉積，糖毒性，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，氧化應(yīng)激，異位脂質(zhì)沉積以及脂毒性[13-17]。而上述應(yīng)激均可由機(jī)體營養(yǎng)過剩導(dǎo)致，并可誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥應(yīng)答或炎癥反應(yīng)的加重[18-20]。

近年來，越來越多的研究表明[21-23]，T2DM及其慢性并發(fā)癥中存在明顯的細(xì)胞免疫和體液免疫異常。此病理病生過程中受到免疫調(diào)節(jié)功能的影響[24,25]。而胰島自身免疫反應(yīng)與慢性炎癥反應(yīng)、肥胖的發(fā)生與進(jìn)展密切相關(guān)，提示胰島自身免疫反應(yīng)也存在于T2DM的發(fā)病過程中。Donath等[26]研究認(rèn)為，T2DM的發(fā)病過程中可能有慢性炎癥反應(yīng)以及免疫系統(tǒng)活化的參與?；颊叩拿庖哒{(diào)節(jié)系統(tǒng)失衡導(dǎo)致糖代謝紊亂，體內(nèi)大量累積的代謝產(chǎn)物又引起機(jī)體免疫功能的異常，此外代謝應(yīng)激使得白細(xì)胞介素(IL)-1信號(hào)調(diào)控途徑紊亂，天然免疫系統(tǒng)出現(xiàn)病理性活化，胰島內(nèi)出現(xiàn)多種炎性反應(yīng)，如胰島β細(xì)胞、免疫細(xì)胞以及促炎因子的淀粉樣沉積、纖維化和凋亡等。免疫應(yīng)答異?？蓽p少功能正常的胰島β細(xì)胞數(shù)量進(jìn)而出現(xiàn)胰島素分泌減少，導(dǎo)致病情加重。因此，病理性免疫反應(yīng)可能也是T2DM的發(fā)病機(jī)制之一。

已有研究提示T2DM存在自身免疫性以及低度炎癥性[27]。Lee MS.[28]通過研究也認(rèn)為慢性炎性反應(yīng)是自身免疫性疾病的危險(xiǎn)因素之一。T2DM發(fā)病過程中出現(xiàn)的慢性炎性反應(yīng)可誘導(dǎo)胰島自身免疫應(yīng)答的發(fā)生，最終導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷，且T2DM的發(fā)病中還存在由多種不同細(xì)胞因子所介導(dǎo)的急性相反應(yīng)。

英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)結(jié)果則顯示，臨床診斷為2型糖尿病的患者中有10%-15%檢測(cè)胰島自身抗體陽性。Syed等[29]研究發(fā)現(xiàn)，部分2型糖尿病患者出現(xiàn)急性期反應(yīng)，該過程在胰島自身抗體被顯著激活，這表示2型糖尿病中存在胰島細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)。Akirdade等[30]對(duì)于尼日利亞糖尿病患者進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者的IgM、補(bǔ)體成分C3c、C4以及循環(huán)免疫復(fù)合物(CIcs)較正常對(duì)照組明顯偏高。Winer等[31]研究則發(fā)現(xiàn)，B淋巴細(xì)胞缺陷型小鼠的胰島素抵抗程度以及血糖水平均低于野生型小鼠。

近年來雖然對(duì)于T淋巴細(xì)胞亞群在糖尿病發(fā)病機(jī)制及病理進(jìn)展中作用的研究較多，但針對(duì)B淋巴細(xì)胞作用機(jī)制的研究仍存在明顯不足。B淋巴細(xì)胞通過多種機(jī)制加劇肥胖相關(guān)性胰島素抵抗的發(fā)生與進(jìn)展，包括調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞因子以及相關(guān)自身抗體等，同時(shí)介導(dǎo)體液和細(xì)胞免疫。而B淋巴細(xì)胞的過度活化或功能受損均會(huì)導(dǎo)致各類免疫疾病的發(fā)生。

3B淋巴細(xì)胞在脂代謝過程中的影響

高血脂可以通過多種途徑影響機(jī)體體液免疫正常功能。血漿中膽固醇濃度增高時(shí)細(xì)胞膜膽固醇合成受抑制，從而使B淋巴細(xì)胞增殖和對(duì)抗原信息的識(shí)別功能受到限制，進(jìn)而導(dǎo)致免疫球蛋白分泌減少。高脂肪酸血癥可促進(jìn)前列腺素的生成，前列腺素E2作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑可抑制T淋巴細(xì)胞的功能，T輔助細(xì)胞被抑制則又可影響B(tài)淋巴細(xì)胞的活性，使IgG的合成減少，進(jìn)而降低機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體的能力[32,33]。成熟脂肪細(xì)胞調(diào)節(jié)幼稚淋巴前體細(xì)胞的形成及增殖已經(jīng)有所報(bào)道。研究證明[34-36]由脂肪細(xì)胞分泌的前列腺素(PGs)、瘦素(Leptin)等特異性細(xì)胞因子作用于非成熟的淋巴前體細(xì)胞可調(diào)節(jié)淋巴-造血系統(tǒng)功能，由成熟脂肪細(xì)胞分泌的脂聯(lián)素(adiponectin)則可對(duì)B淋巴細(xì)胞的前體細(xì)胞(B lineage precursors)進(jìn)行選擇性抑制。

Nieman 等[37,38]發(fā)現(xiàn)肥胖者體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞的增殖作用較體重正常者明顯降低，且淋巴細(xì)胞種類也與體重正常者有所不同。肥胖者白細(xì)胞總數(shù)、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞總數(shù)、T淋巴細(xì)胞總數(shù)、輔助T淋巴細(xì)胞(細(xì)胞毒性/抑制T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞除外)數(shù)目明顯高于體重正常者。且肥胖者體內(nèi)單核細(xì)胞和粒細(xì)胞的吞噬作用以及氧化破裂活動(dòng)更加顯著。所有受試者BMI與白細(xì)胞總數(shù)顯著相關(guān)。此外，研究發(fā)現(xiàn)遺傳性肥胖大鼠體內(nèi)均存在B淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少的現(xiàn)象。

有研究顯示B淋巴細(xì)胞對(duì)白色脂肪組織的浸潤(rùn)早于T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞分泌促炎性細(xì)胞因子，可明顯加重胰島素抵抗程度，推動(dòng)肥胖相關(guān)的代謝性疾病的發(fā)展[30,39]。

然而，對(duì)于肥胖者骨髓B淋巴細(xì)胞增殖狀況的研究出現(xiàn)了不同結(jié)果。Trottier等[40]將C57BL/6小鼠以高脂飲食喂養(yǎng)180天，自喂養(yǎng)90天開始成熟及不成熟B淋巴細(xì)胞出現(xiàn)顯著增加，并持續(xù)整個(gè)實(shí)驗(yàn)階段。而在另一項(xiàng)研究中，Claycombe 等[41]將C57BL/6小鼠以高脂飲食喂養(yǎng)210天，統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)52%的小鼠骨髓中B淋巴細(xì)胞數(shù)量減少。結(jié)合其研究過程，考慮不同結(jié)果的出現(xiàn)可能與采用的高脂飲食種類和喂養(yǎng)持續(xù)時(shí)間以及所應(yīng)用的B淋巴細(xì)胞量化方法有關(guān)。此外，也可能由于機(jī)體存在T淋巴細(xì)胞功能受損，使得B淋巴細(xì)胞無法得到足夠的由T淋巴細(xì)胞發(fā)出的輔助信號(hào)，導(dǎo)致能夠生成抗體的B淋巴細(xì)胞的數(shù)量減少。亦有可能因?yàn)樽匀粴?xì)胞異常增生抑制了B淋巴細(xì)胞的增生分化，最終導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞生成減少。而B淋巴細(xì)胞升高的原因可能因?yàn)榉逝謺r(shí)機(jī)體存在明顯慢性炎癥，或機(jī)體免疫功能紊亂，從而引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞的相對(duì)升高?？傊?，為進(jìn)一步明確B淋巴細(xì)胞在代謝性疾病中的作用，尚需要更加深入系統(tǒng)的研究。

綜上所述，B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。肥胖患者中B淋巴細(xì)胞存在明顯數(shù)量及功能異常。但目前對(duì)于B淋巴細(xì)胞在糖尿病、肥胖等代謝性疾病中的作用機(jī)制的研究尚不完善，多數(shù)研究結(jié)論來自于小鼠實(shí)驗(yàn)，而B淋巴細(xì)胞在人體中的影響是否相同尚不清楚。B淋巴細(xì)胞免疫治療糖尿病已有一定發(fā)展,但對(duì)其長(zhǎng)期作用、療程等尚無明確結(jié)論?？梢?，對(duì)于B淋巴細(xì)胞在糖尿病、脂代謝紊亂及肥胖的相關(guān)作用機(jī)制和影響、尋找合適的治療靶點(diǎn)以及最終如何將有效療法進(jìn)行臨床運(yùn)用還需要更多更深入的探索研究。而如何調(diào)控糖尿病、脂代謝紊亂及肥胖患者免疫平衡、改善機(jī)體的免疫狀態(tài)、提高機(jī)體的免疫功能或有望成為治療機(jī)體免疫相關(guān)性代謝紊亂疾病的新思路之一。

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(收稿日期：2015-02-27)