甘草次酸及其衍生物在肝靶向載藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

魏田田，周洪偉，鄔瑞光*

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100102；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700)

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綜 述

甘草次酸及其衍生物在肝靶向載藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

魏田田1，周洪偉2，鄔瑞光1*

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100102；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700)

目前臨床上肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝癌等肝臟疾病已成為多發(fā)病和常見(jiàn)病。開(kāi)發(fā)肝靶向載藥系統(tǒng)是肝病治療的研究熱點(diǎn)。甘草次酸(GA)是甘草的主要有效成分之一，研究表明肝細(xì)胞膜上存在能夠與甘草次酸特異性結(jié)合的位點(diǎn)。對(duì)以甘草次酸及其衍生物為載體的靶向前藥、脂質(zhì)體、納米粒等肝靶向載藥系統(tǒng)的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

甘草次酸及其衍生物；肝靶向；靶向前藥；脂質(zhì)體；納米粒

靶向給藥系統(tǒng)(TDDS)誕生于20世紀(jì)70年代，具有將藥物選擇性的傳輸并釋放于靶組織、靶器官或靶細(xì)胞，使靶區(qū)藥物濃度增大，降低其他非靶部位濃度以減少毒副作用的特性[1]。目前，肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝癌等肝臟疾病屬于多發(fā)病和常見(jiàn)病，臨床用于治療此類疾病的的藥物雖多，但是治療效果卻大都不理想，并且伴有對(duì)其他臟器的毒副作用，使得臨床應(yīng)用受到很多限制[2]，究其原因則是藥物缺乏選擇性，不能有選擇的、高效的到達(dá)病變部位發(fā)揮作用[3]，因此開(kāi)發(fā)肝靶向載藥系統(tǒng)成為研究重點(diǎn)。20世紀(jì)90年代，Negishi等[4]首次證實(shí)大鼠肝細(xì)胞膜組分中含有大量甘草次酸特異結(jié)合位點(diǎn)，甘草次酸與這些位點(diǎn)的結(jié)合呈可飽和性、高度特異性，且這些位點(diǎn)具有蛋白質(zhì)性質(zhì)。國(guó)內(nèi)學(xué)者顧云娣[5]等人也證明了甘草次酸和甘草酸對(duì)大鼠離體肝細(xì)胞具有明顯的生物膜效應(yīng)，肝細(xì)胞膜上有與甘草次酸、甘草酸相結(jié)合的位點(diǎn)，且以甘草次酸更為顯著。從此，對(duì)以甘草次酸為載體的肝靶向載藥系統(tǒng)的研究逐漸升溫。本文對(duì)以甘草次酸及其衍生物為載體的肝靶向給藥系統(tǒng)的最新研究成果進(jìn)行綜述。

1 甘草次酸及其衍生物介導(dǎo)的肝靶向前藥

靶向前藥可以提高藥物在病變部位的局部濃度，降低全身性毒副作用和耐藥性，從而成為新藥研究的熱點(diǎn)[6]。肝臟具有甘草次酸特異性結(jié)合位點(diǎn)，以甘草次酸為載體，可使藥物準(zhǔn)確作用于病變部位，減少藥物對(duì)其他器官的損傷，因此，采用拼合原理將甘草次酸與抗癌藥物制成靶向前藥近年來(lái)受到廣泛的關(guān)注。

木合布力·阿布力孜等[7]將甘草次酸與環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物二氯磷酰氮芥偶聯(lián)制得18β-甘甲磷氮芥和18α-甘甲磷氮芥，以順鉑為陽(yáng)性對(duì)照物，其中18α-甘草次酸、18α-甘甲磷氮芥和18β-甘甲磷氮芥等3種化合物對(duì)人肝癌細(xì)胞株BEL-7402的增殖具有明顯的抑制作用。該課題組[8]又將甘草次酸與順鉑偶聯(lián)制成前藥，其對(duì)細(xì)胞增殖的抑制活性優(yōu)于順鉑，表現(xiàn)出增效作用。張娜等[9]將甘草次酸與抗腫瘤中藥苦參堿拼合制得甘草次酸-苦參堿復(fù)合物，其抗腫瘤活性高于母體甘草次酸及苦參堿，優(yōu)于對(duì)照品美法侖，尤其對(duì)肝癌細(xì)胞增長(zhǎng)具有較好的抑制作用。

2 甘草次酸及其衍生物修飾脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成的封閉囊泡，它具有細(xì)胞親和性、靶向性、緩釋性和降低藥物毒性等很多優(yōu)良性質(zhì)。脂質(zhì)體經(jīng)常用作被動(dòng)靶向的載體，進(jìn)入機(jī)體后，主要被肝臟等器官的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞吞噬，從而將藥物帶到肝臟等器官。然而，許多肝臟病變發(fā)生在肝臟的實(shí)質(zhì)細(xì)胞，因此提高藥物在肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的靶向性成為肝靶向給藥系統(tǒng)研究的關(guān)鍵[10]。甘草次酸表面修飾脂質(zhì)體成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。

2.1 甘草次酸及其衍生物修飾脂質(zhì)體的體外評(píng)價(jià)

體外評(píng)價(jià)是藥物靶向性常用評(píng)價(jià)方法之一。Mao等[11]以鈣黃綠素(Cal)為模型藥，制備甘草次酸修飾的藥物脂質(zhì)體(Cal-LP-GLA)和未經(jīng)修飾的藥物脂質(zhì)體(Cal-LP)，二者均成規(guī)則的球形，Cal-LP-GLA的粒徑、載藥量、包封率與Cal-LP相比均無(wú)顯著差異。通過(guò)體外細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)對(duì)其靶向性進(jìn)行考察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明大鼠肝細(xì)胞對(duì)Cal-LP-GLA的攝取率明顯高于Cal-LP，并且呈劑量依賴性和飽和性，當(dāng)添加多余游離的GLA時(shí)，Cal-LP-GLA的細(xì)胞攝取率存在競(jìng)爭(zhēng)抑制，而Cal-LP則不受影響，充分證明Cal-LP-GLA是通過(guò)與肝細(xì)胞表面的GLA位點(diǎn)結(jié)合而進(jìn)入肝細(xì)胞，表明GLA可以作為肝靶向制劑的載體。肖璐等[12]制備馬錢(qián)子堿普通脂質(zhì)體(LP)和新型高分子材料膽固醇-聚乙二醇-甘草次酸(Chol-PEG-GA)修飾的馬錢(qián)子堿脂質(zhì)體(CPGL)，以單位蛋白攝取量作為評(píng)定指標(biāo)，選用人肝癌SMMC-7721細(xì)胞株對(duì)CPGL進(jìn)行攝取特性的研究，結(jié)果表明CPGL可以顯著提高馬錢(qián)子堿脂質(zhì)體在肝癌細(xì)胞中的攝取率，并且攝取率隨著溫度的降低而降低，隨著甘草次酸的加入而被顯著抑制，證實(shí)了CPGL是通過(guò)甘草次酸受體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝細(xì)胞，為甘草次酸修飾的載藥脂質(zhì)體可提高肝癌細(xì)胞的攝取率提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。通過(guò)體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)研究表明[13-14]，經(jīng)甘草次酸修飾的藥物脂質(zhì)體的體外抑瘤率隨著濃度的增加而增加，并且高于普通藥物脂質(zhì)體。

2.2 甘草次酸及其衍生物修飾脂質(zhì)體的體內(nèi)評(píng)價(jià)

吳超等[15]制備甘草次酸衍生物修飾去甲斑蝥素脂質(zhì)體，并與去甲斑蝥素水溶液比較去甲斑蝥素在小鼠肝腎中濃度隨時(shí)間的變化。結(jié)果顯示修飾組在所考察時(shí)間點(diǎn)內(nèi)，肝臟組織中藥物濃度均明顯高于溶液組，腎臟組織藥物濃度則明顯下降；以靶向指數(shù)TI判斷靶向性，肝的靶向指數(shù)大于1，而腎的靶向指數(shù)小于1，表明該脂質(zhì)體具有肝靶向性。為直接檢測(cè)藥物在體內(nèi)的分布情況，陳志鵬等[16]采用活體成像系統(tǒng)觀察小鼠活體及離體器官中藥物熒光強(qiáng)度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明尾靜脈注射馬錢(qián)子堿普通脂質(zhì)體后藥物隨循環(huán)系統(tǒng)迅速分布到各器官，肝靶向性較差；尾靜脈注射膽固醇-聚乙二醇-甘草次酸(Chol-PEG-GA)修飾的馬錢(qián)子堿脂質(zhì)體(CPGL)后藥物主要聚集于肝臟，并且滯留時(shí)間延長(zhǎng)，證明了CPGL在體內(nèi)有明顯的長(zhǎng)循環(huán)性和肝靶向性。Li等[13]對(duì)甘草次酸修飾的多西紫杉醇脂質(zhì)體(GA-DX-Lip)和普通脂質(zhì)體(DX-Lip)在體內(nèi)的抑瘤效果進(jìn)行考察，結(jié)果表明甘草次酸修飾組的腫瘤體積、相對(duì)腫瘤增殖率都明顯小于未修飾組，表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果。Tian等[14]對(duì)比甘草次酸修飾漢黃芩素脂質(zhì)體(GA-WG-Lip)與普通脂質(zhì)體(WG-Lip)的體內(nèi)抑瘤率，發(fā)現(xiàn)GA-WG-Lip的抑瘤率明顯高于WG-Lip，抑瘤效果良好。Chen等[17]對(duì)給藥后大鼠的組織形態(tài)進(jìn)行考察，結(jié)果顯示，甘草次酸修飾奧沙利鉑脂質(zhì)體給藥后的大鼠的心、肝、脾、肺、腎等組織均未出現(xiàn)異常，表明該藥毒副作用小，對(duì)組織器官無(wú)損傷作用。

甘草次酸具有強(qiáng)疏水性，并且可以導(dǎo)致鈉潴留、水腫、血壓升高，抑制腎素、血管緊張素和醛固酮系統(tǒng)[18]。為了克服這些困難，已有學(xué)者使用半乳糖和聚乙二醇對(duì)甘草次酸進(jìn)行進(jìn)一步修飾，并且通過(guò)體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對(duì)甘草次酸修飾后制成的脂質(zhì)體的肝靶向性明顯強(qiáng)于未修飾的脂質(zhì)體，具有治療肝臟疾病的潛力[19-20]。

3 甘草次酸及其衍生物修飾納米粒

納米粒是利用天然或合成高分子材料為載體的固體載藥微粒，粒徑界定在1～1000 nm，包括聚合物納米囊、納米球、藥質(zhì)體、脂質(zhì)納米粒、納米乳和聚合物膠束等，具有靶向性、緩釋性、提高療效及降低毒性等特點(diǎn)，其中靶向性是其最突出的優(yōu)點(diǎn)[21-22]。納米?？梢宰鳛楸粍?dòng)靶向的載體, 為了提高靶向性和選擇性，將其制備成主動(dòng)靶向制劑則是更佳的選擇。

殼聚糖(CTS)來(lái)源廣泛、廉價(jià)易得且具有很好的生物相容性和可降解性，作為一種新型藥用輔料在緩控釋給藥系統(tǒng)，特別是在微球中得到了廣泛的應(yīng)用。張亞會(huì)等[23]制備甘草次酸-殼聚糖納米粒，并通過(guò)單因素、正交實(shí)驗(yàn)對(duì)工藝及處方進(jìn)行優(yōu)化，制得的納米粒形態(tài)完整，粒徑分布均勻，包封率穩(wěn)定，為進(jìn)一步研究提供了方法學(xué)和相關(guān)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。徐宏智等[24]合成甘草次酸修飾的殼聚糖( GA-CTS)納米材料，并對(duì)抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶(5-Fu)包封，制成GA-CTS/5-Fu納米粒。GA-CTS/5-Fu納米粒在原位肝癌模型中的藥物分布及其對(duì)肝癌細(xì)胞的體外抑制作用的研究結(jié)果顯示，肝臟中5-Fu濃度最高。GA-CTS/5-Fu納米粒體外對(duì)肝癌細(xì)胞有殺傷作用，且對(duì)肝癌細(xì)胞有效作用時(shí)間明顯比5-Fu長(zhǎng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)GA-CTS納米粒對(duì)肝癌耐藥細(xì)胞株具有明顯的抑制作用。Cheng等[25]同樣制備了GA-CTS/5-Fu納米粒，通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明了該納米粒進(jìn)入體內(nèi)后主要聚集在肝臟，在一定范圍內(nèi)，其抗癌療效呈現(xiàn)劑量-時(shí)間依賴性，并能改善5-Fu的耐藥問(wèn)題，可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)壽命。

海藻酸鈉(ALG)具有優(yōu)良的生物相容性和生物可降解性，并且來(lái)源豐富，價(jià)格低廉，是理想的載體材料。張闖年等[26]將甘草次酸與海藻酸鈉偶聯(lián)得到甘草次酸改性的海藻酸鈉，并對(duì)廣譜抗癌藥物阿霉素(DOX)進(jìn)行包封，制備成肝靶向載藥納米粒(DOX/GA-ALG NPs)。DOX/GA-ALG NPs在模擬生理?xiàng)l件下(pH 7.4)可持續(xù)釋藥長(zhǎng)達(dá)20天，具有良好的藥物緩釋作用，對(duì)7703肝癌細(xì)胞具有明顯的殺傷作用。之后該課題組[27]采用單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層成像技術(shù)(SPECT)和藥物體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)對(duì)DOX /GA-ALG NPs肝靶向性進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估結(jié)果顯示99 mTc標(biāo)記的GA-ALG空白納米粒子主要在肝臟聚集；DOX在體內(nèi)主要被運(yùn)送到肝臟，對(duì)肝臟和心臟有明顯的區(qū)分，顯著降低了DOX對(duì)心臟的毒副作用，說(shuō)明DOX /GA-ALG NPs具有良好的肝靶向性。郭華等[28]為降低海藻酸鈉的黏度，提高甘草次酸的負(fù)載量，采用寡聚聚乙二醇單甲醚(mOEG)對(duì)海藻酸鈉進(jìn)行修飾，以ALG-mOEG 為載體材料，制備了載藥納米粒DOX-ALG-mOEG/GA-ALG-mOEG NPs，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明甘草次酸的負(fù)載量顯著提高，并具有更高的肝細(xì)胞靶向性及抑瘤活性。

人血清白蛋白是一種內(nèi)源性物質(zhì)，具有能裝載疏水性藥物和有良好生物降解性的特點(diǎn)，作為納米粒的載體有其特殊的優(yōu)勢(shì)，其中由美國(guó)Abraxis BioScience Inc公司開(kāi)發(fā)的紫杉醇人血清白蛋白納米粒注射劑獲得FDA批準(zhǔn)上市[29]，成為首個(gè)白蛋白納米粒給藥系統(tǒng)的成功案例。Qi等[30]利用甘草次酸修飾人血清白蛋白納米粒，提高了其對(duì)肝癌細(xì)胞的靶向性。此外，還有以甘草次酸修飾的透明質(zhì)酸[31]、聚谷氨酸芐酯[32]、聚天冬氨酸芐酯[33]為載體的肝靶向載藥納米粒，均顯示出良好的緩釋性和肝靶向性。

肝靶向納米粒載體有多種選擇，載體與藥物的組合可能將影響甘草次酸的負(fù)載量及藥物到達(dá)靶部位的有效濃度，因此載體和藥物的搭配將成為這一劑型研發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)之一。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞表面具有甘草次酸的結(jié)合位點(diǎn)，使得甘草次酸成為肝靶向制劑載體的候選對(duì)象，因此甘草次酸載藥系統(tǒng)是目前肝靶向制劑領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。雖然以甘草次酸及其衍生物為載體的靶向前藥、脂質(zhì)體、納米粒等劑型已經(jīng)得到了廣泛的、深入的研究，但對(duì)甘草次酸修飾的肝靶向制劑的穩(wěn)定性、毒理學(xué)等的研究還不夠深入；其次，目前這一領(lǐng)域的研究多以單一藥物為主，對(duì)甘草次酸修飾的肝靶向復(fù)方制劑的研究還比較少；再次，因?yàn)楦什荽嗡岜旧硪彩潜８嗡幬?，因此在甘草次酸修飾的肝靶向載藥系統(tǒng)中甘草次酸和其他藥物之間可能存在協(xié)同作用，目前對(duì)于這一問(wèn)題的研究也比較少。

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北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.7153171)

魏田田(1991-)，女，北京中醫(yī)藥大學(xué)2015級(jí)碩士研究生。

鄔瑞光*(1975-)，男，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：物理藥劑學(xué)與新型給藥系統(tǒng)。

2016-06-02

R28

A

1002-2406(2016)06-0109-03

修回日期：2016-07-01