內質網應激在2型糖尿病發(fā)病機制中的研究進展

劉向榮,樸春麗,米　佳,劉揚揚,王　璞

(1.長春中醫(yī)藥大學，吉林 長春130117;2.長春燒傷醫(yī)院;3.吉林大學臨床醫(yī)學院2013屆)

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內質網應激在2型糖尿病發(fā)病機制中的研究進展

劉向榮1,2,樸春麗1*,米佳1,劉揚揚1,王璞3

(1.長春中醫(yī)藥大學，吉林 長春130117;2.長春燒傷醫(yī)院;3.吉林大學臨床醫(yī)學院2013屆)

糖尿病是由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用而引起的一組以糖代謝紊亂、體液失衡為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，有著極高的致殘率和死亡率[1-3]。糖尿病的患病人數(shù)正逐年增加，目前全世界約有糖尿病病人2億，預計十年后患病人數(shù)將增加1億，而新增加的患病人口約2/3-3/4集中在發(fā)展中國家。在糖尿病的患病人群中，2型糖尿病發(fā)病尤為廣泛，約占患病人數(shù)的90%，給人類健康造成了極大的危害，并且?guī)砹藝乐氐慕洕摀?。深入闡述及研究其疾病發(fā)生機制意義重大[4-6]。我們一般認為：2型糖尿病的發(fā)生是以胰島素的抵抗和胰島Β細胞功能障礙為特征的。脂毒性，高血糖和炎癥反應與這一疾病密切相關[7]。1995年Unger[8]等研究發(fā)現(xiàn)組織的慢性炎癥反應是導致糖尿病發(fā)病的關鍵環(huán)節(jié)。血糖和脂質升高，尤其是飽和脂肪酸的升高，是胰島素抵抗的特征性改變。在此基礎上2002年[9]Harding提出了2型糖尿病通過內質網應激而發(fā)病，到2004年 science發(fā)表文章顯示內質網應激(endoplasmic recticulum stress)是導致糖尿病、胰島素抵抗和肥胖發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，由此ERS成為治療糖尿病的一個新的并具有強大潛力的新靶點[10]。

1內質網和未折疊蛋白

內質網(endoplasmic reticulum,ER)是哺乳動物最重要的細胞器，是蛋白質合成，折疊和轉運的重要場所，參與脂質合成和維持鈣離子的儲存。它的主要功能是確保蛋白質具有正常生理結構和功能。當未折疊或錯誤折疊的蛋白質數(shù)量增加時，這些畸變蛋白就會被細胞漿內的內質網相關降解酶所降解，然而,當未折疊或者錯誤折疊的蛋白質的數(shù)量超過內質網所能承受的能力，內質網自身的負擔加重，內質網穩(wěn)態(tài)被打破，產生一系列氧化應激反應。我們把這種內質網穩(wěn)態(tài)的改變稱為內質網應激(endoplasmic reticulum stress,ERS)，即各種原因導致的未折疊或錯誤折疊蛋白質在內質網的堆積[11]。Han Liu[12]等報道很多原因可以導致內質網應激的發(fā)生，如代謝性因素(高血脂，高血糖)，鈣離子的失衡，炎癥反應，氧化應激等，內質網的穩(wěn)態(tài)一旦被打破，細胞凋亡隨即發(fā)生。內質網應激初早期，細胞的內質網通過擴張體積，提高蛋白質折疊能力，調節(jié)蛋白質轉錄和翻譯，清除未折疊蛋白質和錯誤折疊蛋白質等方式降低蛋白質的合成，這一系列復雜的通路反應即未折疊蛋白質反應(unfolded protein response,UPR)。UPR的最終目的是減輕內質網應激與重建內質網穩(wěn)態(tài)。越來越多的研究表明，如果內質網應激時間延長或超過自身處理能力時，內質網會啟動程序性細胞凋亡過程[13]。

內質網應激的發(fā)生主要依賴于內質網膜上的3種跨膜蛋白，它們分別是肌醇依賴酶IRE1(inositol-requiring kinase-1)、存在α和Β兩種亞型，RNA依賴的蛋白激酶樣激酶PERK(PER-related endoplasmic reticulum eukaryotic initiation factor 2αkinase)、活化轉錄因子ATF6(activating transcription factor 6)，內質網通過這3種蛋白感受未折疊或錯誤折疊蛋白質信號并將此信號傳遞到細胞基質。生理狀態(tài)下，這3種蛋白與內質網分子伴侶Bip(immunoglobulin binding protein)/Grp78(78-kDa glucose-regulated protein)穩(wěn)定結合。當內質網腔內未折疊或錯誤折疊蛋白質發(fā)生堆積或鈣離子平衡發(fā)生紊亂時，Bip解離出來，作為分子伴侶與未折疊蛋白或者錯誤結合蛋白結合，最終一個由IRE-1，ATF6和PERK參與的信號轉導系統(tǒng)被激活[14]。

2UPR信號轉導機制

IRE-1是一種跨膜蛋白，它具有內在激酶活性和核糖核酸酶活性，對未折疊和錯誤折疊的蛋白質敏感，生理情況下，IRE-1α與Bip結合，然而應激發(fā)生時，IRE-1α與Bip/Grp78分離，在Ser724點位上發(fā)生磷酸化及寡聚化反應[15]，從而激活IRE-1αRNA的活性，使其中的26個核苷酸從X盒結合蛋白1( X-box binding protein 1，XBP1)的 mRNA中解離出來，最終這種未剪切的mRNA(即XBP1u)轉變成XBP1片段，即XBP1s[16]， XBP1s經過翻譯后作為轉錄因子進入細胞核，XBP1s的作用就是提高UPR基因、脂肪生成基因、脂質代謝和炎癥基因的轉錄[17]。除此之外，在調節(jié)IRE-1依賴的核衰減mRNA(它可以分裂包括脂質代謝基因的底物)的過程中，通過IRE-1核糖核酸內切酶活性，IRE-1可以產生適應性的信號或者死亡信號，從而誘導IRE-1依賴的mRNA的凋亡(regulated IRE-1 dependent decay of mRNA RIDD)[18]。 Ghosh等[19]研究發(fā)現(xiàn)IRE1α的RNA酶的變構抑制可以保護在內質網應激過程中胰島β細胞的活力與功能。β細胞XBP1基因突變小鼠可表現(xiàn)出高血糖與葡萄糖耐量異常表明IRE1α-XBP1信號通路對于β細胞至關重要[20]。

ATF6的細胞質域和內質網域對蛋白折疊的狀態(tài)極為敏感，當感受到未折疊或錯誤折疊蛋白質信號后，N端就會被剪切，與Βip解離，轉移至高爾基體，經過1型蛋白酶(site-1 protease)S1P和2型蛋白酶(site-2 protease)S2P水解加工后，細胞質的部分被釋放出來并且作為轉錄因子調控以XBP1為主的相關降解因子表達，蛋白的折疊/成熟和分泌[21]，它們是具有活性的轉錄因子，可以誘導CHOP基因的表達， CHOP的過度累積可誘導細胞發(fā)生凋亡。

當發(fā)生內質網應激時，PERK與GRP78解離，發(fā)生自身二聚化和磷酸化，催化下游真核起始因子2(eukaryotic initiation factor 2，eIF2)的磷酸化，引起活化轉錄因子4(activating transcription factor4，ATF4) 的高表達，ATF4可以上調氨基酸代謝以及增強子CCAAT結合蛋白同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP) 的轉錄和DNA損傷誘導的基因34(GADD34)的表達[22]。PERK同時磷酸化和激活Nrf2(nuclear factor erythroid related factor 2)的表達。ATF6和PERK都是通過增加CHOP的基因表達而誘導細胞凋亡的。研究表明PERK在胰.島中存在高表達[23]，當與Bip發(fā)生解離后，PERK通過而激活?；罨腜ERK通過使下游eIF2α磷酸化下調蛋白質合成過程，但是可以提高ATF4 mRNA的翻譯水平[24]。IRE1α-XBP1與PERK-eIF2α信號通路共同作用調節(jié)胰島素的分泌，再次說明UPR在胰島β細胞中發(fā)揮重要作用。ATF6和PERK通路都是通過CHOP的轉錄誘導細胞凋亡的。

以上3條是處理未折疊蛋白經典的信號通路，通過這3條通路的協(xié)同作用，對堆積未折疊或錯誤蛋白質進行處理，從而維持細胞穩(wěn)態(tài)，若損傷嚴重，穩(wěn)態(tài)不能及時恢復，則會啟動細胞凋亡程序。

另有研究表明，除了Bip，IRE-1β本身也是UPR(Unfolded protein response)感受器，它不通過Bip，而直接干預未折疊蛋白的級聯(lián)反應；當發(fā)生內質網應激時，糖基化的ATF6就會極大的妥協(xié)；而硫氧還原蛋白(TXNIP thioredoxin-interacting protein )則會通過二硫化物異構酶(PDI protein disulfide isomerase)調節(jié)內質網應激[25]。

3胰腺β細胞與內質網應激

胰腺β細胞是體內唯一有胰島素分泌功能的細胞，具有高度發(fā)達的內質網，在β細胞中PERK、IRE1α和Bip均高表達，因此，β細胞成為對內質網應激最敏感的組織細胞之一。生理狀態(tài)下，胰島β細胞不斷地分泌胰島素，其內含有大量成熟的高爾基體，胰島素的前體在內質網腔內定位、剪切掉其標志序列，從而形成胰島素原，β細胞內質網能高度敏感地控制胰島素原的折疊，胰島素原完成氧化折疊、成熟變構并轉運至高爾基體，最終以分泌顆粒的形式出胞發(fā)揮功能[26]。在病理狀態(tài)下，當進入內質網腔內的胰島素量超過內質網折疊能力、或者內質網的鈣耗竭時，內質網應激就發(fā)生了。內質網應激與胰島素抵抗、炎癥反應、脂質堆積、胰島素生物合成、β細胞的凋亡密切相關，研究內質網穩(wěn)態(tài)改變的機制將會為2型糖尿病的預防和治療提供新的藥理學靶點。在2型糖尿病的發(fā)展過程中，胰島素抵抗可以由胰島β細胞分泌增加補充，然而，體內的胰島素需求量最終會超越β細胞的分泌能力，由此就不可避免的加重內質網的負擔，內質網中未折疊蛋白的增加最終啟動細胞凋亡[27,28]。

內質網應激參與的胰島β細胞凋亡的信號通路，較經典的主要包括：c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號通路--未折疊或者是錯誤折疊蛋白的過度累積誘發(fā)內質網應激，活化IRE1α，與腫瘤壞死因子受體相關因子2(TRAF2)及凋亡信號調節(jié)激酶(ASK1)結合,而通過IRE-1激活，Yamaguchi[29]等證明ASK1本身可以通過ASK-p38路徑促進細胞凋亡，同時IRE-TRAF2-ASK1復合體，通過激活JNK，進而激活線粒體依賴的細胞凋亡[30]。JNK被激活后可促進胰島素受體底物絲氨酸的磷酸化，阻礙胰島素的信號轉導，最終促使炎癥細胞的表達，引起內質網的應激，導致胰島素抵抗[50]。當發(fā)生ERS時，JNK活化，JNK導致胰島素受體底物1發(fā)生絲氨酸磷酸化，IRS1的絲氨酸磷酸化使IRS1的酪氨酸磷酸化受到抑制，同時激活PI3K，使胰島素受體的信號轉導受抑制，細胞對胰島素的敏感性下降，導致IR[51]；CHOP( C/EBP homologous protein-10)信號通路--CHOP屬于C/EBP轉錄因子家族成員，是內質網應激特異的轉錄因子，正常情況下表達水平很低，內質網應激發(fā)生時表達水平升高。研究發(fā)現(xiàn)，內質網應激可以介導游離脂肪酸(FFA)誘導的細胞凋亡，且隨著β細胞凋亡增加，CHOP基因表達增加[31];caspase 凋亡通路 內質網應激情況下 ,由于Ca2+平衡紊亂而激活的鈣蛋白激酶可以直接剪切并激活 caspase -12[32]。近年來，隨著研究的深入，Mig6信號通路-mig6被確定為負反饋表皮生長因子調節(jié)信號，通過與表皮生長因子受體(epidemal growth factor receptor EGFR)結合，Mig6控制表皮生長因子受體信號通路的時間和空間連續(xù)性[33]，Yi-ChunChen[34]等證實Mig6可以通過誘導Caspase3的表達促進B細胞凋亡，持續(xù)大量的Mig6表達還會加重內質網應激。

4脂肪細胞與內質網應激

肥胖導致脂肪組織中慢性內質網應激的發(fā)生。事實上，肥胖患者脂肪組織的肌醇需要酶IRE-1a和c-Jun氨基末端激酶(JNK)以及X盒結合蛋白1(XBP1s)表達均上調[35]。Gregor[36]等證實，因為胃部手術體重減輕的肥胖患者XBP1S和BIP及eIF2a和JNK的表達下調。而運動訓練減少內質網應激和胰島素抵抗在肥胖鼠白色脂肪組織中的發(fā)生[37]。飽和脂肪酸通過PERK依賴機制增加腫瘤壞死因子TNF-α和白細胞介素IL-6的表達[38]。這些因子的表達增加可以誘導內質網應激的負反饋調節(jié)，同時活化的PERK也可以調節(jié)脂肪組織的胰島素反應[39]。除了飽和脂肪酸，暴露于脂多糖或葡萄糖的人體脂肪細胞增加激活轉錄因子ATF-6和IRE-1a依賴的伴侶表達[40]，激活的IRE-1a可以活化JNK，這反過來可以磷酸化絲氨酸殘基上的胰島素受體底物，從而促進胰島素抵抗的發(fā)生[41]。

內質網應激的發(fā)生有諸多誘發(fā)因素：脂毒性，糖毒性，炎癥，胰島素原和淀粉樣蛋白的積累。其中脂毒性是胰腺β細胞發(fā)生內質網應激的重要誘因，飽和脂肪酸(例如，棕櫚酸)激活UPR的PERK、IRE-1通路，從而分別誘導eIF2α的磷酸化和XBP的拼接；反之，不飽和脂肪酸(如油酸)則顯示出保護作用。錯誤折疊的胰島素原和人胰島淀粉樣多肽hIAPP(human islet amyloid polypeptide)的積累也引起內質網應激，因此，參與細胞功能障礙和細胞凋亡[42]。來自于IL-23,24,33的炎癥細胞通過活化ATATS(signal transducers and activators of transcription)和NF-kB( nuclear factor-kB)誘導內質網應激的發(fā)生[43]。相比之下，IL-22，抑制活性氧和亞硝酸鹽的累積，防止細胞因子誘導的內質網應激或糖脂毒性，即IL-22下調促氧化基因的表達，同時上調抗氧化基因的表達[44]。高血糖引起內質網應激傳感器TXNIP表達，它是另一個相關的促凋亡β細胞因子。同樣地，ASK1(apoptosis signal regulating kinase)，被IRE-1激活后，促進β細胞的破壞和凋亡。飽和脂肪酸通常具有細胞毒性，而不飽和脂肪酸一直內質網應激的發(fā)生從而減少細胞凋亡[45]。

胰島素的合成開始于內質網，胰島素原須在此正確折疊，有效運輸至高爾基體，經過進一步的加工過程，形成成熟的胰島素發(fā)揮作用。錯誤折疊的蛋白質(例如，胰島素原)在內質網中蓄積通過PERK介導的eIF2磷酸化和轉錄誘導ATF4和凋亡基因CHOP的表達導致β細胞死亡[46]。由于胰島素原合成的不斷增加，錯誤折疊的胰島素原在胰腺β細胞內質網中積累，從而導致UPR通路的激活[47]。在90%的2型糖尿病患者中，錯誤折疊的人胰島淀粉樣多肽(hIAPP)不斷累積，形成胰島淀粉樣蛋白，激活UPR是參與β細胞功能障礙。值得注意的是，ER伴侶衰減使細胞表達hIAPP增加，從而進一步加重內質網應激[48]

胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病危險因素之一，在疾病的臨床前期，胰島的β細胞通過提高β細胞的數(shù)量和胰島素的分泌量來對抗胰島素抵抗，當這種平衡被打破，胰島素的相對不足就會隨之出現(xiàn)，2型糖尿病隨之發(fā)生[49]。最近的研究結果表明，內質網中錯誤折疊的蛋白及隨后激活未折疊蛋白應答信號在IR和T2DM發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，靶向蛋白質折疊和UPR信號轉導可能是一個可行的用于治療2型糖尿病的治療方法。此外，一些對藥物代謝存在有利影響的治療2型糖尿病的臨床用藥，其作用機理可能來源于這些藥物調節(jié)內質網應激和未折疊蛋白應答信號的能力。然而，仍需要更多的研究來闡述內質網應激，因為矛盾的是，參與UPR的一些關鍵蛋白的激活可能對T2DM的治療有益。因此，仍需不斷探索及闡明內質網應激與胰島Β細胞功能損傷及凋亡的確切機制。

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基金項目：國家自然科學基金項目(項目編號：81273686)

*通訊作者

文章編號：1007-4287(2016)07-1193-05

(收稿日期：2016-03-25)