阿托伐他汀在臨床治療過程中引起轉(zhuǎn)氨酶升高、乏力等副作用病例分析

鄒大巍

·臨床案例·

阿托伐他汀在臨床治療過程中引起轉(zhuǎn)氨酶升高、乏力等副作用病例分析

鄒大巍

目前冠心病屬內(nèi)科多發(fā)慢性疾病,臨床上應(yīng)用他汀類藥物越來越普遍。阿托伐他汀鈣片是他汀類血脂調(diào)節(jié)藥,屬羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA) 還原酶抑制劑。對冠心病及動脈粥樣硬化有治療作用,在臨床應(yīng)用方面越來越廣泛。本文就阿托伐他汀鈣片在臨床使用中引起轉(zhuǎn)氨酶升高、乏力的案例進(jìn)行分析,旨在提醒醫(yī)師在臨床使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把握用藥適應(yīng)證,注意和預(yù)防副作用的發(fā)生。

阿托伐他汀鈣片；高血脂；副作用；轉(zhuǎn)氨酶升高

1 臨床資料

患者,女, 74歲,出現(xiàn)反復(fù)頭痛和頭昏6年,2016年6月12日因發(fā)作性頭暈超過1周,以高血壓Ⅲ級(極高危)收入住院,血壓(BP)最高達(dá)到209/120mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa),入院后進(jìn)行相關(guān)檢查,確診為高血壓Ⅲ級、左心室肥厚；雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死；右側(cè)頸總動脈斑塊形成。臨床給予阿司匹林腸溶片,0.1 g/晚,抗血小板、阿托伐他汀鈣片,40mg/晚,調(diào)脂、依那普利片10mg/d,尼莫地平片30mg/次,3次/d降壓;給予倍他司汀口服液10ml/次,3次/d,地芬尼多片(眩暈停)25mg/次,3次/d進(jìn)行抗眩暈治療?；颊咴诮邮軐ΠY治療后,BP控制在132～140/83～90mm Hg,無頭暈、頭脹等癥狀,病情平穩(wěn),于2016年7月10日出院。出院前查體：尿素氮(BUN)：4.4mmol/L、尿酸(UA)：401 μmol/L、肌酐(Cr)：74 μmol/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)：25 U/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)：24 U/L,各指標(biāo)水平均正常。膽固醇(CHOL)：5.82mmol/L,有輕微升高。在出院當(dāng)晚,患者服藥,次日清晨患者再次出現(xiàn)無明顯誘因的眩暈、乏力癥狀,并且伴有手顫和心慌,BP：160/70mm Hg,血壓顯著增高,于7月11日再次住院,入院查體,血生化報(bào)告：BUN：4.6mmol/L、CHOL：3.67mmol/L、UA：358 μmol/L、Cr：77 μmol/L,各個(gè)指標(biāo)處于正常水平,但ALT：72 U/L、AST：78 U/L均明顯升高；化驗(yàn)結(jié)果回報(bào)當(dāng)天,對藥物劑量進(jìn)行調(diào)整,阿托伐他汀鈣片劑量由40mg/晚減至20mg/晚口服,同時(shí)予硝苯地平片10mg/d聯(lián)合降壓和丹參注射液靜脈滴注改善循環(huán),其余藥物的使用劑量和方法不變,對患者的病情變化進(jìn)行觀察；7月11日進(jìn)行查房,患者自述乏力得到明顯的改善,無頭暈癥狀,對患者肝功能進(jìn)行復(fù)查,觀察轉(zhuǎn)氨酶的變化；于7月14日復(fù)查化驗(yàn)相關(guān)指標(biāo),ALT：24 U/L、AST：26 U/L均回到正常水平；在患者乏力癥狀消失后繼續(xù)給予降壓、抗血小板以及改善循環(huán)治療,控制血壓穩(wěn)定在120～130/70～80mm Hg,于7月16日批準(zhǔn)患者出院。

2 討論

2.1 阿托伐他汀為脂溶性他汀類藥物,吸收后在體內(nèi)可以與蛋白高度結(jié)合,其結(jié)合率為80%～98%［1］；其主要通過肝細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)同工酶代謝,代謝后經(jīng)膽汁排泄,糞便排出體外［2］,任何抑制CYP3A4同工酶的藥物或食物都會影響阿托伐他汀鈣在體內(nèi)的代謝,從而增加其副作用,包括西藥(如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、地高辛、貝特類調(diào)脂藥、地爾硫卓、氯吡格雷、維拉帕米、華法林、甲硝唑、氟西汀、克拉霉素、氟伏沙明、利托那韋、諾氟沙星、胺碘酮、西咪替丁等)［3］。

2.2 阿托伐他汀鈣片作為他汀類藥物,其降脂作用是通過抑制HMG-CoA 還原酶、膽固醇合成途徑的限速酶達(dá)到膽固醇合成的抑制效果,從而降低血液中的總膽固醇(TC)與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的含量。他汀類藥物使用中,嚴(yán)重副作用包括肌病(橫紋肌溶解),如肌痛、肌炎等,肌炎患者伴有肌痛癥狀和磷酸肌酸激酶(CK)升高,若CK升高超過10倍正常上限,需停藥,因?yàn)橛锌赡苷T發(fā)肌紅蛋白升高的急性腎功能衰竭,甚至導(dǎo)致死亡；其導(dǎo)致出現(xiàn)肌病的機(jī)制可能為［4］：①他汀類藥物對膽固醇的合成可進(jìn)行有效抑制,減少羥甲戊二酸鹽含量,進(jìn)而造成胞膜喪失穩(wěn)定性,而細(xì)胞毒性增加；②膽固醇合成受抑制,導(dǎo)致羥甲戊二酸鹽合成輔酶Q10(Co-Q10)缺乏,造成線粒體功能紊亂,作為呼吸鏈中的重要組成部分,能量的產(chǎn)生被抑制,細(xì)胞能量耗竭,最終導(dǎo)致肌病的發(fā)生［5］。

2.3 人體內(nèi)的膽固醇超過50%屬于內(nèi)源性膽固醇,而肝臟是該物質(zhì)的主要合成器官,他汀類藥物則主要作用于肝臟；他汀類藥物在肝臟內(nèi)主要通過肝細(xì)胞色素P450同工酶代謝,臨床上報(bào)道的病例當(dāng)中約有0.5%～2.0%發(fā)生ALT與AST等肝臟轉(zhuǎn)氨酶的升高,并且表現(xiàn)出對劑量的依賴性,ALT、AST水平升高低于正常值3倍用藥可繼續(xù),高于正常值3倍及以上需停藥［6］。阿托伐他汀鈣片作為他汀類藥物,其主要通過肝臟CYP3A4同工酶代謝,同樣存在使肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的可能。

2.4 影響他汀類藥物出現(xiàn)肝損害與肌病的因素可能包括：①藥物因素：藥物的使用劑量、藥物本身的毒性、聯(lián)合用藥等；②患者因素：患者年齡、免疫情況、病理狀態(tài)、對藥物敏感性等都可能在其中起作用。他汀類藥物發(fā)生時(shí)間一般為用藥1周～6個(gè)月以內(nèi),也有可能終生不發(fā)生［7］。

本次研究中,患者為74歲老年女性、初始使用阿托伐他汀鈣片劑量為40mg/晚,連續(xù)用藥后出現(xiàn)乏力,入院檢測CK正常,但轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT 78 U/L、AST 80 U/L),這些都證明該患者出現(xiàn)乏力和轉(zhuǎn)氨酶升高應(yīng)該是由阿托伐他汀鈣片導(dǎo)致的副作用。他汀類藥物作為臨床上用于降低膽固醇的藥物,其療效明顯,能很好降低總膽固醇、低密度脂蛋白,同時(shí)能明顯減輕炎癥反應(yīng),改善血管內(nèi)皮功能,防止斑塊破裂；但其副作用(橫紋肌溶解和肝功能損害)同樣明顯,雖然發(fā)生率不高,但一旦發(fā)生,嚴(yán)重者甚至可能危及生命(橫紋肌溶解導(dǎo)致肌紅蛋白升高堵塞腎小管,最終導(dǎo)致急性腎衰竭而死亡)。因他汀類藥物療效確切,在臨床使用上該藥仍作為抗動脈硬化及調(diào)脂的首要藥物,但在用藥期間,針對不同患者,一般用藥后1～3周開始監(jiān)測CK和轉(zhuǎn)氨酶,如果患者轉(zhuǎn)氨酶(ALT或AST)升高>3倍正常值上限或CK>10倍正常值上限,患者必須停服該藥；在日常生活中,如果患者用該藥后感覺肌肉酸痛或乏力時(shí),應(yīng)當(dāng)立即到正規(guī)醫(yī)院作實(shí)驗(yàn)室檢查,盡量排除是由于該藥引起的副作用。

［1］張熙穆.阿托伐他汀——一種新的HMG-CoA還原酶抑制劑.中國藥師,2000,3(2):83-86.

［2］梁茂本.他汀類藥物的不良反應(yīng)及其防治.山西醫(yī)藥雜志,2007,36(5):438-439.

［3］朱斌,蔡映云,陸國平,等.他汀類藥物合理應(yīng)用的臨床思維.中國藥師,2009,12(3):321-323.

［4］金有豫.他汀類調(diào)脂藥的藥理學(xué)基礎(chǔ).臨床藥物治療雜志,2005,3(3):1-4.

［5］鄧建偉,郭棟,周宏灝.他汀類降血脂藥物的藥代動力學(xué)研究進(jìn)展.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2007,12(8):55.

［6］徐國華,李慶,李良露.合理應(yīng)用他汀類藥物,促進(jìn)血脂異常達(dá)標(biāo).中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2009,6(2):158-159.

［7］朱惠,但菊開.藥源性肝損害及其防治.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2009,28(9): 1231-1233.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.24.089

2016-10-13］

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