亞砷酸聯(lián)合地塞米松治療老年復發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤的有效性和安全性研究

宋洋 孫瑩 鄭煒 邱麗丹 楊瑛 王賀雙 練詩梅

亞砷酸聯(lián)合地塞米松治療老年復發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤的有效性和安全性研究

宋洋 孫瑩 鄭煒 邱麗丹 楊瑛 王賀雙 練詩梅

目的觀察亞砷酸(ATO)聯(lián)合地塞米松治療老年復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的有效性和安全性。方法22例復發(fā)或難治性NHL患者,給予亞砷酸和地塞米松治療,觀察治療效果。結果10例患者獲得治療反應。其中完全緩解(CR)1例,部分緩解(PR)5例,病情平穩(wěn)(SD)4例,病情進展(PD)12例。3例骨髓累及患者獲得治療反應。最大治療反應獲得時間在2～3個療程化療后。中位疾病進展時間(TTP)9.5個月(4～17個月)；中位總生存時間(OS)15個月(6～23個月)。血管免疫母性細胞T細胞淋巴瘤(AITL)亞型治療反應最佳,總反應率(ORR)為83.3%(5/6)；其中CR+PR率為66.7%,中位TTP 11個月(7～17個月)。其次為彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)亞型,ORR為50.0%(5/10),中位TTP 6個月(4～11個月)。而濾泡型淋巴瘤(FL)、邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)、NK/T細胞淋巴瘤(NK/TCL)病理類型無患者獲得治療反應。血液學不良反應為Ⅰ～Ⅲ級骨髓抑制,包括中性粒細胞減少5例(22.7%)、貧血2例 (9.1%)、血小板減少1例(4.5%)。非血液學不良反應常見為水腫7例(31.8%)、谷草轉氨酶(AST)升高6例(27.3%)、皮疹3例(13.6%)、納差腹脹2例(9.1%)、乏力1例(4.5%)。無一例患者繼發(fā)嚴重感染和臟器功能損傷；無治療相關死亡。結論亞砷酸聯(lián)合地塞米松治療對于部分老年復發(fā)或難治性NHL有效,且安全性好；AITL亞型治療反應率高。

亞砷酸；地塞米松；非霍奇金淋巴瘤；復發(fā)/難治

復發(fā)/難治性NHL患者預后差。高劑量化療序貫自體或異基因造血干細胞移植可使部分患者獲得長期無病生存；但老年患者難以耐受高強度治療,迫切需要新的治療手段。研究報導亞砷酸對NHL可能存在治療作用［1-4］；但相關研究較少,亞砷酸在NHL治療中的地位不明確。本研究回顧性分析本院應用亞砷酸聯(lián)合地塞米松治療老年復發(fā)或難治性NHL患者的有效性和安全性,評估該方案的臨床可行性。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年1月～2014年12月本院診治的復發(fā)/難治性NHL患者22例。其中B細胞NHL 15例,包括DLBCL 10例,2級FL 3例,MZL 2例；T細胞NHL 7例,包括AITL 6例,NK/TCL 1例。年齡57～83歲,平均年齡(65±7)歲,男13例,女9例。Ann Arbor分期 均為Ⅲ/Ⅳ期,預后指數(shù)均為高中危/高危；骨髓累及患者4例?；颊呔±碓\斷為NHL,并簽署知情同意書。

1.2 治療方案 所有患者采用亞砷酸氯化鈉注射液(黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司,國藥準字H20030347)0.15mg/(kg·d)靜脈輸注,第1～14天；地塞米松10mg/d靜脈輸注,第1～10天。間歇期14 d。每2個療程化療后評估病情,病情平穩(wěn)患者繼續(xù)亞砷酸方案治療；擬完成共計8個周期化療。

1.3 療效和不良反應評估 療效評估根據(jù)《血液病診斷及療效標準》第3版,分為CR、PR、SD和PD,ORR=CR率+PR率+SD率。不良反應根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)(1981)抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)及分級標準進行評估。研究以治療反應為主要觀察終點；以藥物不良反應、TTP和OS為次要觀察終點。

2 結果

2.1 治療反應 共10例患者獲得治療反應,ORR為45.5%。其中CR 1例(4.5%),PR 5例(22.7%),SD 4例(18.5%),PD 12例(54.5%)。3例骨髓累及患者獲得治療反應。最大治療反應獲得時間在2～3個療程化療后。中位TTP 9.5個月(4～17個月)；中位OS 15個月(6～23個月)。AITL亞型治療反應最佳,ORR為83.3%(5/6)；其中CR+PR率為66.7%,中位TTP 11個月(7～17個月)。其次為DLBCL亞型,ORR為50.0%(5/10),中位TTP 6個月(4～11個月)。而FL、MZL、NK/TCL病理類型無患者獲得治療反應。

2.2 藥物不良反應 血液學不良反應為Ⅰ～Ⅲ級骨髓抑制,包括中性粒細胞減少5例(22.7%)、貧血2例 (9.1%)、血小板減少1例(4.5%)。非血液學不良反應常見為水腫7例(31.8%)、AST升高6例(27.3%)、皮疹3例(13.6%)、納差腹脹2例(9.1%)、乏力1例(4.5%)。無一例患者繼發(fā)嚴重感染和臟器功能損傷；無治療相關死亡。

3 討論

本研究中亞砷酸方案使45.5%患者獲得治療反應,反應持續(xù)時間9.5個月；表明亞砷酸對于NHL存在治療作用。既往數(shù)個小樣本Ⅱ期臨床研究報導了亞砷酸治療淋巴瘤的有效性；但治療反應率差異很大［1,3,4］。原因考慮與亞砷酸方案(用量、用法、聯(lián)合用藥)的差異,以及所治療NHL病理類型不同相關。

亞砷酸用于NHL治療的最佳方案不明確。本研究方案是基于藥代動力學顯示亞砷酸 0.15mg/(kg·d)靜脈輸注,于第8～15天達最大血藥濃度；且治療耐受性好。地塞米松作為淋巴瘤化療方案中的常用藥物,聯(lián)合應用以增強亞砷酸作用。本研究的亞砷酸方案在獲得治療反應的同時；無嚴重并發(fā)癥發(fā)生,體現(xiàn)了其臨床可行性。亞砷酸對于不同病理類型NHL可能存在選擇性作用。AITL患者的ORR高達83.3%,反應時間最長達17個月；而FL、MZL和NK/TCL類型無患者獲得治療反應。提示亞砷酸療效可能與淋巴瘤病理類型相關；AITL患者可能更能從中獲益。亞砷酸在淋巴瘤中的作用機制尚不明確。研究報道亞砷酸可抑制NF-κ B通路的激活,而NF-κ B通路異常激活是AITL的顯著病理學特征［5,6］。亞砷酸對NK-κ B通路抑制與其抗淋巴瘤作用間的相關性值得深入研究。

綜上所述,亞砷酸聯(lián)合地塞米松方案對于部分老年復發(fā)/難治性NHL患者有效,且安全性好；AITL亞型治療反應率高。鑒于樣本量較小,研究結果尚需較大樣本的臨床研究以驗證。亞砷酸對于AITL亞型的治療作用值得進一步研究。

［1］沈潤.三氧化二砷聯(lián)合化療治療難治性惡性淋巴瘤的效果觀察.廣東醫(yī)學院學報,2014,32(5):646.

［2］孫建群,張輝,張冬華,等.三氧化二砷注射液治療復發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤療效觀察.醫(yī)學臨床研究,2008,25(11): 1980-1982.

［3］楊寧蓉,秦叔逵,錢軍.亞砷酸治療B細胞非霍奇金淋巴瘤獲緩解3例.白血病·淋巴瘤,2005,14(2):104-105.

［4］黃勇,秦叔逵,王琳,等.三氧化二砷注射液治療復發(fā)難治性惡性淋巴瘤的臨床研究.臨床腫瘤學雜志,2007,12(8):598-600.

［5］丁富強,喬紅梅,李曉霞,等.亞砷酸聯(lián)合GDP方案治療難治性或復發(fā)性非霍奇金淋巴瘤的療效觀察.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2011,19(10):2076-2078.

［6］王杰松,楊瑜,何鴻鳴,等.GemOX聯(lián)合地塞米松方案治療老年復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤.海峽藥學,2012,24(9):179-180.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.24.052

2016-11-09］

大連市衛(wèi)生計劃生育委員會基金資助(項目編號：2011年)

116033 大連醫(yī)科大學附屬大連市中心醫(yī)院血液內科