不同亞型α干擾素抗病毒作用研究進展

李盛綜述　宋景嬌　楊東亮審校

430022 武漢，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院感染科(李盛，楊東亮)；430030 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院實驗醫(yī)學研究中心(宋景嬌)；512000 韶關(guān)，汕頭大學醫(yī)學院附屬粵北醫(yī)院消化內(nèi)科(李盛)

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不同亞型α干擾素抗病毒作用研究進展

李盛綜述宋景嬌楊東亮審校

430022 武漢，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院感染科(李盛，楊東亮)；430030 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院實驗醫(yī)學研究中心(宋景嬌)；512000 韶關(guān)，汕頭大學醫(yī)學院附屬粵北醫(yī)院消化內(nèi)科(李盛)

【摘要】I 型干擾素(IFN)是病毒感染后宿主體內(nèi)產(chǎn)生的一類多功能細胞因子，它們屬于多基因家族，到目前為止，已發(fā)現(xiàn)7種I型IFN 即IFN-α、β、ε、κ、ω、δ、τ，具體的分型原因不清楚，推測可能是各型IFN性能不同或者各型IFN產(chǎn)生的時間順序和細胞種類不同。IFN-α因具有多種生物學效應而被廣泛應用，醫(yī)學上常用外源性IFN-α進行抗病毒、抗腫瘤、抗增殖等治療，其中尤以抗病毒治療最為重要。IFN-α包括多種亞型，文獻報道各種亞型的抗病毒作用具有亞型和病毒特異性，但是其詳細機制尚未完全明了。本文僅就不同亞型IFN-α抗病毒作用的研究現(xiàn)狀進行綜述。

Fund programs: National major special projects for the prevention and treatment of infectious diseases (2008ZX10002-011、2012ZX10004-503); International Science and technology cooperation project of Ministry of science and technology (2011DFA31030);The National Natural Science Foundation of China(81201289)

1IFN-α的分類、結(jié)構(gòu)和功能

IFN-α在基因水平上因非對稱性交叉或基因轉(zhuǎn)換而形成不同的亞型。IFN-α在人類基因組定位于9號染色體，至少含有13種亞型[1-3]，包括IFN-α1、α2、α4、α5、α6、α7、α8、α10、α13、α14、α16、α17和α21，因α1和α13表達的蛋白結(jié)構(gòu)一致，故在蛋白水平上只有12種亞型；而鼠IFN-α基因定位于基因組4號染色體，含有14種亞型，包括IFN-α1、α2、α4、α5、α6T、α7/10、α8/6、α9、α11、α12、α13、α14和αB。不同亞型IFN-α的結(jié)構(gòu)特點極為相似，它們均由161-167個氨基酸組成，在氨基酸水平具有80-95%的同源性。各亞型之間的結(jié)構(gòu)差異包括5’-糖基化位點不同或缺失、酸穩(wěn)定性差異、表達的氨基酸不同等，然而這些差異似乎并不是導致功能差異的主要原因[1, 4, 5]。

IFN-α通過自分泌或旁分泌發(fā)揮廣泛的生物學效應，這些效應的發(fā)揮要通過和細胞膜上特異性IFN-α的受體(IFNAR)的結(jié)合來完成，通過誘導效應細胞中多條信號途徑(JAK—STAT途徑、IRF—S1途徑111、P38、MAPK途徑等[6]) 發(fā)揮抗病毒，抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。IFNAR由IFNAR1和IFNAR2兩個亞基組成。IFN-α與IFNAR結(jié)合后，使JAK1和非受體酪氨酸激酶2(TYK2)磷酸化，激活下游的信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)異源二聚體(STAT1和STAT2)磷酸化，轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)與IFN調(diào)節(jié)因子(IRF9)結(jié)合形成IFN刺激基因因子3(ISGF3)復合體，ISGF3與特異性IFN刺激反應元件(ISREs)結(jié)合，促進IFN刺激基因(ISGs)的轉(zhuǎn)錄。部分ISGs編碼模式識別受體(PRRs)，下調(diào)信號分子或轉(zhuǎn)錄分子，反饋調(diào)節(jié)IFN-α的產(chǎn)物；另一部分ISGs表達多種抗病毒蛋白，如雙鏈RNA依賴性蛋白激酶(PKR)、寡腺苷酸合成酶(2’-5’OAS)及Mx蛋白等[7]，IFN-α除了通過產(chǎn)生抗病毒蛋白發(fā)揮直接的抗病毒效應以外還具有免疫調(diào)節(jié)功能，IFN-α可以刺激自然殺傷(NK)細胞、NKT細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞(DCs)調(diào)節(jié)天然免疫反應[2]；還能誘導T細胞、B細胞和克隆性CD8+T細胞增殖[8]，啟動適應性免疫應答。因此，病毒感染后使用外源性IFN-α進行抗病毒治療具有十分重要的意義。

2不同亞型IFN-α對不同病毒的作用及機制差異

盡管不同亞型IFN-α具有高度的序列和結(jié)構(gòu)同源性，且通過與共同的I型IFN受體結(jié)合發(fā)揮抗病毒作用，但是對于不同的病毒，不同亞型IFN-α的抗病毒作用效果不盡相同，且作用機制也存在差異。

2.1不同亞型IFN-α與IFNAR親和性的強弱對抗病毒效果的影響研究發(fā)現(xiàn)，雖然不同亞型IFN-α均與相同的受體結(jié)合，但它們與受體結(jié)合的親和程度存在差異。有研究者通過在不同細胞系對水皰性口炎病毒(VSV)和腦心肌炎病毒(EMCV)研究發(fā)現(xiàn)，IFN-α1抗病毒效果最弱，因為IFN-α1與IFNAR1和IFNAR2的結(jié)合能力均為納摩爾(nm)級，而其余亞型的IFN-α與IFNAR1結(jié)合能力為微摩爾(μm)級，與IFNAR2結(jié)合能力為nm級，因此，這些亞型的IFN-α的抗病毒作用均強于IFN-α1[9]。由此提示，不同亞型IFN-α與IFNAR1和IFNAR2亞基的親和力不同可能導致了它們抗病毒效應的差異。這點在 Jacob Piehler’s 組研究中同樣得到了證實，他們發(fā)現(xiàn)人IFN-α1、α8、α21與IFNAR1的親和力顯著高于IFNAR2，但IFN-α1與IFNAR2親和力明顯低于IFN-α2、α8、α21，該現(xiàn)象可能與ISGF3的表達有關(guān)[10]。

2.2不同亞型IFN-α對JAK-STAT信號通路激活能力的強弱對抗病毒效果的影響法國學者的研究發(fā)現(xiàn)，IFN-α17抗丙型肝炎病毒(HCV)能力是IFN-α2a的三倍，因為IFN-α17激活JAK-STAT信號通路的能力較IFNα-2a更強[11]。類似的研究表明，在肝癌細胞系(Huh7)和人宮頸癌細胞系(HeLa)中，IFN-α1、α2、α5、α8、α10對HCV的抑制呈劑量依賴性，其中IFN-α8的抑制效果最好，而IFN-α1的抑制效果最差，該作用機制可能也與JAK-STAT信號通路有關(guān)，而與IFN刺激受體(ISRE、GAS、AP1, NF-kappa B, CRE、SRE)的激活無關(guān)[12]。以上兩項研究表明，不同亞型IFN-α對JAK-STAT信號通路激活能力的強弱影響了IFN-α各種亞型的抗病毒能力。

2.3不同亞型IFN-α誘導ISGs表達的強弱對抗病毒效果的影響B(tài)rostjan等[13]研究發(fā)現(xiàn)，IFNα1誘導ISG表達產(chǎn)物的能力最弱，IFN-α4a、α4b、α16和α21中等，IFN-α2b、α6、α7、α8、α10和α14最強，這種誘導ISG表達產(chǎn)物能力的強弱與不同亞型IFN-α保護晶狀體上皮細胞免受流感A病毒感染能力的強弱呈正相關(guān)。Barbara等用IFN-α1、α2、α4、α5預處理小鼠后再感染呼腸弧病毒T3D，結(jié)果顯示IFN-α1、α2的保護效果顯著弱于IFN-α4、α5，研究認為其機制與IRF7和ISG56有關(guān)[14]。這提示ISGs在不同亞型IFN-α的抗病毒作用中發(fā)揮了重要作用。

2.4不同亞型IFN-α誘導抗病毒蛋白表達的差異對抗病毒效果的影響已有研究表明，不同亞型IFN-α的抗病毒效果與其誘導的抗病毒蛋白表達的差異相關(guān)。Yamamoto 等研究發(fā)現(xiàn)IFN-α1、α2、α5、α8、α10在7個肝細胞肝癌細胞系(KIM-1, KYN-1, KYN-2, KYN-3, HAK-1B, HAK-2和HAK-3)和肝膽管上皮癌細胞系(KMCH-1)中抗VSV的效果存在差異，其中IFN-α8的抗病毒作用最強，IFN-α2、α5、α10則表現(xiàn)為中等，而IFN-α1的抗病毒效果最差，不同IFN-α的抗病毒效果的差異與2′-5′OAS抗病毒蛋白的產(chǎn)生有關(guān)[15]。Carr等研究發(fā)現(xiàn)，不同亞型IFN-α對單純皰疹病毒(HSV-1)的抗病毒效果的差異與PKR的表達密切相關(guān)，當PKR表達缺陷時，各種亞型的IFN-α均無抗病毒效應[16]。中國香港的He Mingliang所在的研究小組發(fā)現(xiàn)IFN-α14和IFN-α16抗腸道病毒71(EV71)的能力顯著強于傳統(tǒng)的IFN-α2a，這是因為前者誘導表達Mx1和OASL水平顯著高于后者[17]。

2.5不同亞型IFN-α激活的免疫應答類型對抗病毒效果的影響此外，IFN-α激活的天然免疫和適應性免疫應答的不同，導致不同亞型IFN-α抗病毒效果的差異。Ulf 教授在不同亞型IFN-α在小鼠體內(nèi)抗白血病病毒(FV)作用的研究中發(fā)現(xiàn)，IFN-α1、α4、α9均能抑制FV的復制，IFN-α6則無明顯抗病毒效應。IFN-α1處理組小鼠脾內(nèi)FV特異性CD8+T細胞和NK細胞的數(shù)量明顯增加，而IFN-α4、α9處理組小鼠脾內(nèi)僅NK細胞的數(shù)量增加[18]。該研究表明，天然免疫和適應性免疫應答在IFN-α1的抗病毒過程中發(fā)揮了重要的作用，而僅有天然免疫在IFN-α4、α9處理組中發(fā)揮了重要作用，這可能是這3種亞型的IFN-α抗病毒效果不同的主要原因。此外，Ulf等人還發(fā)現(xiàn)，IFN-α2、α5、α11均與相同的IFNAR結(jié)合，但只有IFN-α11能顯著活化NK細胞而對FV有明顯的抑制作用[19]。而不同亞型IFN-α對其他病毒的抗病毒作用機制卻與FV有所不同。用不同亞型IFN-α和IFN-β預處理實驗小鼠后，各實驗組小鼠子宮腔內(nèi)HSV-2的復制有明顯的差異，IFN-α1、α5 和IFN-β 可以使HSV-2介導的致死率下降2.5-3倍，IFN-α4、α6、α9則無明顯效果，進一步的研究發(fā)現(xiàn)IFNα1作用機制與CD8+T細胞有關(guān)而與CD4+T細胞關(guān)系不大[20]。在IFN DNA免疫的鼠巨細胞病毒(MCMV)感染的小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，IFN-α9在治療MCMV引起的心肌炎急性期可以使心臟組織內(nèi)CD8+T細胞減少[21]，提示IFN-α9功能可能與CD8+T細胞相關(guān)。以上兩項研究均顯示適應性免疫應答參與其中，與Ulf教授的研究結(jié)果不盡相同，提示相同亞型的IFN-α，對于不同的病毒，其抗病毒機制是存在差異的。

2.6不同亞型IFN-α通過多重途徑影響抗病毒效果還有研究發(fā)現(xiàn)，在某些病毒中，IFN-α亞型是通過多重機制發(fā)揮抗病毒效應的。James等研究IFN-α亞型在體內(nèi)抗流感病毒的效果發(fā)現(xiàn)，IFN-α5和IFN-α6抑制流感病毒的效果最強，而IFN-α1效果最弱。其中IFN-α6不僅能降低病毒滴度和減輕臨床癥狀，還能通過增加IgG2a滴度而上調(diào)IFNγ的抗病毒效應，推測IFN-α6具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的雙重抗病毒作用[22]。Ulf和Oliver的研究表明，在疫苗保護性實驗中，用能夠編碼FV包膜、糖胺聚糖和IFN-α亞型的質(zhì)粒免疫小鼠后，只有IFN-α2、α4、α6、α9能夠極大提高小鼠對FV感染的抵抗性，其機制是增強了病毒特異性CD4+T細胞反應和提高了抗體滴度[23]。

3IFN-α 的臨床應用

IFN-α有普通干擾素和長效干擾素兩種劑型。普通干擾素包括IFN-α1b、α2a和α2b；長效干擾素有聚乙二醇干擾素(PegIFN-α2a和PegIFN-2b)、糖基化干擾素、白蛋白干擾素、乳酸和羥基乙酸共聚物干擾素及多囊脂質(zhì)體干擾素等[24]。但目前臨床廣泛使用的只限于普通干擾素α及聚乙二醇干擾素α。IFN-α1b、α2a和α2b三種亞型之間的結(jié)構(gòu)區(qū)別在于第23和34氨基酸的不同。PegIFN-α2a和PegIFN-2b在分子量、血漿半衰期、給藥劑量及代謝途徑等方面存在差異[25]。在抗病毒方面，IFN-α對于丙肝病毒、乙肝病毒、艾滋病病毒、流感病毒、皰疹病毒、人乳頭瘤病毒、巨細胞病毒、呼吸道合胞病毒等一些常見病毒的感染均具有一定療效。在國際上，IFN-α最常用于慢性丙型肝炎(CHC)和慢性乙型肝炎(CHB)患者的治療。

3.1不同亞型IFN-α抗丙型肝炎病毒PegIFN-α聯(lián)合利巴韋林(RBV)方案被公認為CHC抗病毒治療的“標準方法”。有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，PegIFN-α2a方案使患者獲得持續(xù)病毒學應答(SVR)的概率明顯高于PegIFN-α2b方案(分別為68.8%和54.4%)[26]，最近的一份Meta分析也認為，不管HCV何種基因型別，PegIFN-α2a方案的SVR率均高于PegIFN-α2b方案[27]。盡管如此，大多數(shù)的研究均認為這兩種PegIFN-α方案的SVR率差異無統(tǒng)計學意義。一份針對1 121名CHC患者的研究顯示，PegIFN-α2a聯(lián)合RBV治療48周，停藥隨訪24周，患者獲得SVR率為56%[28]。另一份對1530位CHC患者的研究表明，PegIFN-α2b聯(lián)合RBV標準治療后，SVR率為54%[29]，這兩份研究比較顯示，PegIFN-α2a方案與PegIFN-α2b方案使患者獲得SVR的效果相似，這點同樣在美國一份超大型臨床實驗[30]中得到了有力證實。因此，目前研究更支持PegIFN-α2a和PegIFN-α2b對CHC的抗病毒治療效果無差異。

長效IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎病毒效果明顯優(yōu)于普通IFN-α方案，因此，在治療CHC方面，普通IFN-α越來越少被使用。

3.2不同亞型IFN-α抗乙型肝炎病毒Dogan UB等用PegIFN-α2a或PegIFN-2b治療CHB 48周后停藥，觀察24周檢測兩組SVR率分別為25%和29%(P=0.75)，HBV DNA水平小于最低檢出限率分別為20.8%和22.2%(P=0.82)，兩組差異無統(tǒng)計學意義[31]。另一份研究同樣證實，在HBeAg陰性的CHB患者中，PegIFN-α2a和PegIFN-2b的療效無差異[32]。

目前，尚無關(guān)于IFN-α1b、2a和2b抗CHB療效比較的外文文獻報道，國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，從ALT復常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率等比較，國產(chǎn)IFN-α1b和2b療效無差異[33]。但另一份研究顯示，IFN-α2b治療CHC療效優(yōu)于IFN-α2a[34]。但因為這兩份研究的病例數(shù)均不多，因此，有待大規(guī)模多中心的臨床實驗論證IFN-α1b、2a和2b抗HBV療效的差異。

3.3IFN-α抗病毒治療的副作用雖然IFN-α在臨床普遍用于抗病毒治療，但在治療過程中難免存在一定的副作用。IFN-α抗病毒治療過程中常見的副作用包括①流感樣癥狀，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭疼、乏力等，大部分可耐受；②骨髓抑制，表現(xiàn)為粒細胞及血小板計數(shù)減少，停藥可自行恢復；③神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，如焦慮、抑郁、興奮、精神病等；④誘發(fā)自身免疫性疾??；⑤循環(huán)系統(tǒng)、腎、眼部病變等[35]。因此，在臨床使用IFN-α進行抗病毒治療時需同時考慮并監(jiān)測其產(chǎn)生的副作用。

4總結(jié)和展望

以上多研究提示，病毒感染時，不同亞型IFN-α的抗病毒效應具有病毒特異性。不同亞型IFN-α與IFNAR的親和力、對JAK-STAT信號通路的激活能力、誘導干擾素刺激基因表達的能力和類型、以及啟動免疫應答的類型等均可能與IFN-α抗病毒效應的差異有關(guān)。

目前批準用于臨床治療的IFN-α有IFN-α1b、α2a、α2b和PegIFN-α2a、PegIFN-2b，其療效雖然得到了一定的認可，但形成了標準化治療方案的只有慢性丙型肝炎，對于其他病毒的治療方案，如乙型病毒性肝炎、艾滋病、單純皰疹病毒等反面，還須大量的研究以優(yōu)化治療方案。

此外，IFN-α有多種亞型，而目前主要應用的是α2亞型，其他亞型IFN-α的抗病毒效果還不是很清楚，因此，研究不同亞型IFN-α對特定病毒的抗病毒療效，將有助于刷選出具有病毒特異性療效最佳的IFN-α亞型。

目前的研究都是以IFN-α的某種單一亞型進行抗病毒效果的研究，但是，由于各種IFN-α亞型的作用機制不盡相同，聯(lián)合使用兩種或者多種不同亞型IFN-α是否具有協(xié)同的抗病毒作用是一個值得深入和系統(tǒng)研究的問題。

總之，IFN-α亞型家族成員眾多，各種亞型對不同病毒的抗病毒效果和機制存在差異。對IFN-α各亞型的深入研究，將有助于研發(fā)臨床治療效果顯著的新的IFN-α亞型，為特定病毒的抗病毒治療提供可選擇性治療方案。

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通信作者：宋景嬌，Email: jjsong@tjh.tjmu.edu.cn

DOI：10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.01.025

基金項目：國家傳染病防治科技重大專項(2008ZX10002-011、2012ZX10004-503)；科技部國際科技合作專項(2011DFA31030)；國家自然科學基金(81201289)

(收稿日期：2013-10-12)

【Abstract】Type I interferon (IFN) is an important pleiotropic cytokine produced after pathogen infection. Type I IFN belongs to multigene family. So far, there are seven type I IFN were identified, including IFN-α、β、ε、κ、ω、δ and τ. The principle used to define different type I IFN is not clear. It is presumably according to the different biological function or the different production time and production cell type. IFN-α have been widely used in clinical treatment due to its variety of biological functions. The most important application of IFN-α is antiviral therapy. Moreover, IFN-α also could be used for antitumor and anti-proliferation treatments. However, IFN-α includes several subtypes and the antiviral effect of IFNα treatment depends strictly on the used subtype as well as the type of infected virus. The mechanism of the antiviral effects of different IFN-α subtype is not completely understood. This paper will summarize the current research progress about the antiviral effects of different IFNα subtypes.