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    用于減肥的新型藥物Contrave

    2016-01-26 11:05:55劉海燕張四喜徐靜波趙健琦
    中國(guó)生化藥物雜志 2016年1期
    關(guān)鍵詞:雙盲血藥濃度安慰劑

    劉海燕,張四喜,徐靜波,趙健琦

    (吉林大學(xué)第一醫(yī)院 藥學(xué)部,吉林 長(zhǎng)春 130021)

    用于減肥的新型藥物Contrave

    劉海燕,張四喜,徐靜波,趙健琦Δ

    (吉林大學(xué)第一醫(yī)院 藥學(xué)部,吉林 長(zhǎng)春 130021)

    Contrave是FDA新批準(zhǔn)的用于肥胖患者減肥的口服緩釋藥物,是由2種藥物成分納曲酮和安非他酮組合而成,每片包含鹽酸納曲酮8 mg、鹽酸安非他酮90 mg,2者合用對(duì)激動(dòng)阿片促黑激素皮質(zhì)素原 (pro-opiomelanocortin,POMC)神經(jīng)元具有互補(bǔ)和協(xié)同效應(yīng),能顯著減輕肥胖患者體質(zhì)量,并且無(wú)嚴(yán)重不良事件報(bào)道。本文對(duì)Contrave的臨床前研究、臨床試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)以及不良反應(yīng)等方面作一綜述。

    Contrave;肥胖;臨床前研究;臨床試驗(yàn);藥代動(dòng)力學(xué);不良反應(yīng)

    Contrave是美國(guó)加利福尼亞Orexigen Therapeutics公司開發(fā)的減肥產(chǎn)品,由現(xiàn)有的2種藥物成分納曲酮和安非他酮組成,發(fā)揮增加飽感和降低食欲的“雙刃劍”作用。2014年9月10日,美國(guó)FDA批準(zhǔn) Contrave(鹽酸納曲酮與鹽酸安非他酮的緩釋片)作為一款輔助治療藥物結(jié)合低熱量飲食及體育鍛煉,用于慢性體質(zhì)量管理。這款藥物獲批用于體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為30或更大(肥胖)的成人患者;或BMI為27或更大(超重),并且至少患有一種體質(zhì)量相關(guān)病癥如高血壓、2型糖尿病或高膽固醇(血脂異常)的成人患者[1-2]。

    1 臨床前研究

    納曲酮是一種酒精依賴癥藥物,也可用于治療鴉片類成癮癥。研究表明納曲酮對(duì)動(dòng)物攝食行為也有影響。納曲酮腦室注射(icv) 20 μg能抑制夜間攝食以及高脂肪食物和2-脫氫-D葡萄糖(2-dehydro-D-glucose,2DG)誘發(fā)的飲食過(guò)多,尤其是對(duì)美味、刺激食欲的食物(如高脂肪、葡萄糖、巧克力)引起的攝食增多有抑制作用,而且在抑制攝食的同時(shí),又使動(dòng)物體質(zhì)量增長(zhǎng)減慢,改變動(dòng)物能量代謝情況,減少胰島素的釋放[3]。

    安非他酮是葛蘭素史克公司作為抗抑郁藥(商品名Wellbutrin)和戒煙藥(商品名Zyban)上市的產(chǎn)品,大多人戒煙后由于食欲改善,體質(zhì)量會(huì)增加2.3~4.5 kg,主要解決方法就是增加體育鍛煉和控制飲食。但是Hurt等和Hays等在臨床試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)安非他酮可減少體質(zhì)量的增加,而且對(duì)于那些連續(xù)戒煙的個(gè)體,安慰劑治療末(52周)平均體質(zhì)量增加7.9 kg,而安非他酮組增加4.7 kg(P<0.001)。相似的,對(duì)于隨訪1年末的戒煙者,安慰劑組平均體質(zhì)量增加8.6 kg,安非他酮增加6.9 kg[4]。

    因此研究者預(yù)測(cè)納曲酮合并安非他酮會(huì)是一種有效、持續(xù)的減肥方案。Greenway等[5]認(rèn)為其機(jī)制可能是2者合用對(duì)神經(jīng)元前阿片黑皮質(zhì)素原和可卡因/苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽(POMC/CART)有激動(dòng)作用,而POMC/CART是中樞食欲調(diào)節(jié)的關(guān)鍵[6]。隨后Greenway等通過(guò)體外細(xì)胞試驗(yàn)表明了2者合用對(duì)激動(dòng)POMC神經(jīng)元具有互補(bǔ)和協(xié)同效應(yīng),然后又通過(guò)動(dòng)物模型試驗(yàn)證明對(duì)于肥胖大鼠,BUP+NAL組較單用BUP和單用NAL都表現(xiàn)出了明顯的體質(zhì)量減輕效果。這一理論為人體試驗(yàn)提供了一定的理論依據(jù)。

    2 臨床試驗(yàn)

    Ⅰ期臨床試驗(yàn):由60例健康肥胖患者進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,受試者隨機(jī)分組服用納曲酮SR/安非他酮SR 25/200 mg和納曲酮IR/安非他酮SR25/200 mg,數(shù)據(jù)分析得出結(jié)論:SR組受試者最大血藥濃度要比IR組下降25%,而藥-時(shí)曲線下面積基本相同。并且納曲酮SR組與納曲酮IR組比較,胃腸道不良反應(yīng)分別占受試者的10.3%和16.7%,CNS不良反應(yīng)分別占10.3%和23.3%[7-9]。

    Ⅱ期臨床試驗(yàn):一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的Ⅱb期臨床試驗(yàn)通過(guò)419個(gè)志愿者經(jīng)過(guò)24周口服給藥對(duì)3個(gè)劑量進(jìn)行了評(píng)估,分別是納曲酮/安非他酮(NB)16/400 mg、納曲酮/安非他酮(NB)32/400 mg、納曲酮/安非他酮(NB)48/400 mg,同時(shí)設(shè)立了安慰劑組,以及納曲酮、安非他酮單劑量組,復(fù)合主要終點(diǎn)為體質(zhì)量變化百分比和體質(zhì)量下降≥5%。次要終點(diǎn)包括HbA1c<7%,體質(zhì)量下降≥10%和HbA1c、腰圍、空腹血糖、以及血脂的變化。該研究結(jié)果表明,與安慰劑相比,NB治療引起體質(zhì)量下降的幅度更大,而且體質(zhì)量下降≥5%的患者比例更高。與納曲酮/安非他酮16/400 mg、納曲酮/安非他酮48/400 mg相比在降低空腹血糖和增加胰島素敏感性方面,納曲酮/安非他酮32/400 mg組有明顯的優(yōu)勢(shì)[10-11]。

    Ⅲ期臨床試驗(yàn):4組隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)包括COR-I、COR-II、COR-BMOD以及COR-Diabetes,目的是評(píng)估伴隨其他疾病的肥胖患者應(yīng)用Contrave治療的有效性。

    COR-I研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn),入選的患者年齡在18~65歲,BMI在30~45 kg/mg或BMI為27~45 kg/mg,伴血脂異常或高血壓共1742例,分3組服用鹽酸納曲酮/鹽酸安非他酮32/360 mg、16/360 mg或安慰劑治療56周,結(jié)果4組患者的體質(zhì)量分別自基線平均下降6.1%、5.0%和1.3%(均P<0.0001),減重幅度≥5%的患者有84例,鹽酸納曲酮/鹽酸安非他酮32/360 mg、16/360 mg和安慰劑所占比例分別為48%、39%和16%(P均<0.0001)[12-13]。

    COR-II研究是一項(xiàng)56周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn),入選的患者年齡在18~65歲,BMI在30~45 kg/mg或BMI為27~45 kg/mg,伴血脂異?;蚋哐獕?,共1496例。按2:1隨機(jī)分到NB32組(納曲酮/安非他酮32/360 mg)或安慰劑組,結(jié)果2組患者28周內(nèi)體質(zhì)量分別平均下降6.5%和1.9%,56周內(nèi)分別下降6.4%和1.2%,28周內(nèi)減重幅度≥5%的患者比例分別占55.6%和17.5%,56周內(nèi)減重幅度≥5%的患者比例分別占50.5%和17.1%[14-15]。

    COR-BMOD研究:793例肥胖患者,按3:1比例分成兩組,分別接受Contrave(32/360 mg)和安慰劑56周,并進(jìn)行相同的行為矯正(疏導(dǎo)、節(jié)食、鍛煉),數(shù)據(jù)顯示減重幅度≥5%的患者比例,Contrave組和安慰劑組分別為66.4%和42.5%,減重幅度≥10%的患者比例,2組分別占41.5%和20.2%,減重幅度≥15%的患者比例分別占29.1%和10.9%。研究結(jié)果表明Contrave(32/360 mg)組引起體質(zhì)量下降的幅度更大,能更好的的降低了肥胖患者對(duì)食物的渴望[16-17]。

    COR-Diabetes研究:為了評(píng)估納曲酮/安非他酮32/360 mg在有和沒有服用口服降血糖藥物的超重/肥胖2型糖尿病患者中的有效性和安全性,來(lái)自美國(guó)德克薩斯州貝勒醫(yī)學(xué)中心的Priscilla 等進(jìn)行了一項(xiàng)56周的雙盲安慰劑對(duì)照研究,505例接受規(guī)范化生活方式干預(yù)的患者按2:1隨機(jī)分到NB組或安慰劑組。復(fù)合主要終點(diǎn)為體質(zhì)量變化百分比和體質(zhì)量下降≥5%。次要終點(diǎn)包括HbA1c<7%,體質(zhì)量下降≥10%和HbA1c、腰圍、空腹血糖、以及血脂的變化[18]。該研究結(jié)果表明,與安慰劑相比,NB治療引起體質(zhì)量下降的幅度更大,而且體質(zhì)量下降≥5%患者的比例更高。同時(shí),與安慰劑相比,NB導(dǎo)致HbA1c有更多下降,達(dá)到HbA1c<7%患者的比例更高,該研究發(fā)現(xiàn),NB治療可誘導(dǎo)超重/肥胖的2型糖尿病患者體質(zhì)量下降,可能與血糖控制和心血管危險(xiǎn)因素的改善有關(guān),NB治療一般耐受性良好,安全性與在非糖尿病患者中使用相似[19]。

    3 藥代動(dòng)力學(xué)

    健康成人一次口服Contrave(納曲酮/安非他酮8/90 mg)2片,血漿中納曲酮21%與血紅蛋白結(jié)合,最大血藥濃度為1.4 ng/ml,最快達(dá)峰時(shí)間為2 h,生物利用度為8.4 ng·hr/mL。納曲酮主要經(jīng)腎臟代謝,半衰期為5 h,在正常成人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物是納曲酮的葡萄糖醛酸苷、β-納曲醇、以及β-納曲醇的葡萄糖醛酸苷,3種代謝產(chǎn)物的血漿濃度均高于納曲酮,消除速度也慢于納曲酮,其中納曲醇的消除半衰期約為13 h[20]。自愿者連續(xù)7 d口服納曲酮的逐日藥-時(shí)曲線及藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程都相似,其代謝產(chǎn)物納曲醇的濃度變化表明2者均能及時(shí)消除,在體內(nèi)無(wú)蓄積作用[21]。

    安非他酮84%與血紅蛋白結(jié)合,最大血藥濃度為168 ng/ml,最快達(dá)峰時(shí)間為3 h,生物利用度為1.607 ng·hr/mL,通過(guò)CYP2B6和肝微粒酶立體選擇性代謝,半衰期為21 h,在正常成人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物為羥基安非他酮、threohydrobupropion和erythrohydrobupropion,較安非他酮半衰期更長(zhǎng)[22]。劉袁媛等[23]采用3劑量3周期(3×3)拉丁方實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究了12名健康志愿者口服安非他酮緩釋片之后的血藥濃度,說(shuō)明給藥獲得的Cmax和AUC與給藥劑量呈線性相關(guān)。而消除半衰期(t1/2)和CL沒有明顯改變,在300~450 mg范圍內(nèi)可以安全耐受。

    食物影響:在高脂肪飲食下服用Contrave,血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示,納曲酮的生物利用度和最大血藥濃度分別增加2.1和3.7,安非他酮的生物利用度和血藥濃度分別增加1.4和1.8,而在正常飲食狀態(tài)下,納曲酮的生物利用度和最大血藥濃度分別增加1.7和1.9,安非他酮的生物利用度和血藥濃度分別增加1.1和1.3,因此在服用Contrave期間應(yīng)忌高脂肪的油膩食物。

    4 不良反應(yīng)

    常見不良反應(yīng):5組為期56周的雙盲安慰對(duì)照試驗(yàn)對(duì)conrave的安全性進(jìn)行了評(píng)估,3239例肥胖患者接受Contrave治療,1515例患者接受安慰劑治療,研究結(jié)果顯示,排在前5名的不良反應(yīng)為惡心、便秘、頭痛、嘔吐、頭暈,具有以上癥狀的Contrave組患者比例分別為32.5%,19.2%,17.6%,10.7%,9.9%,安慰劑組為6.7%,7.2%,10.4%,2.9%,3.4%[24]。

    發(fā)生率<2%的不良反應(yīng):雖然以下反應(yīng)發(fā)生率小于2%,但與安慰劑組比較,發(fā)生率卻是安慰劑組的2倍。比如:心臟過(guò)速和心肌梗死等心臟異常,腹痛、呃逆、便血、疝氣等消化道異常,膽囊炎等肝膽異常,脫水等代謝及營(yíng)養(yǎng)異常,抑郁、自殺等[25]。

    以上反應(yīng)均為輕至中度,而且可能與本身的基礎(chǔ)疾病或肥胖有關(guān),另外應(yīng)該注意的是單獨(dú)使用納曲酮或安非他酮的所有不良反應(yīng),在使用Contrave過(guò)程中都有可能發(fā)生,但抑郁或自殺與聯(lián)合治療無(wú)關(guān)。可見,Contrave可視為肥胖的一種有效的治療選擇[26]。

    5 結(jié)論

    Contrave是由納曲酮和安非他酮2種藥物聯(lián)合應(yīng)用的緩釋片劑,藥效學(xué)資料表明Contrave具有較好的減肥和控制食欲的作用[27],臨床試驗(yàn)證明Contrave用于BMI為 30 或更大(肥胖)的成人患者;或BMI為27或更大(超重),并且至少患有一種體質(zhì)量相關(guān)病癥的成人患者的體質(zhì)量管理,是安全有效的,并且很少有與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。FDA藥物評(píng)價(jià)與研究中心代謝及內(nèi)分泌學(xué)部門主任、醫(yī)學(xué)博士Guettier稱:“Contrave結(jié)合一種健康生活方式(低熱量飲食、鍛煉),能為肥胖或超重患者及至少有一種與健康相關(guān)病癥的肥胖患者提供一種慢性體質(zhì)量管理及治療方案”。

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    (編校:王儼儼)

    A drug used for weight loss: Contrave

    LIU Hai-yan, ZHANG Si-xi, XU Jing-bo, ZHAO Jian-qiΔ

    (Department of Pharmacy, The First Hospital of Jilin University, Changchun 130021, China)

    Contrave is approved by FDA as an oral extended-release drug used in obese patients’ weight loss. Each tablet contains 8 mg of naltrexone hydrochloride and 90 mg of bupropion hydrochloride. And BUP+NAL stimulated hypothalamic pro-opiomelanocortin (POMC) neurons with a complementary and synergy effect. Contrave could reduce obese patients’ body weight and has no serious adverse events. Contrave preclinical studies, clinical research, pharmacokinetics characteristics, adverse reactions are summaried in the article.

    Contrave; obesity; preclinical studies; clinical trail; pharmacokinetics characteristics; adverse reactions

    劉海燕,女,碩士,藥師,研究方向:醫(yī)院藥學(xué),E-mail:liuhaiyan1007@126.com;趙健琦,通信作者,女,本科,主管藥師,研究方向:醫(yī)院藥學(xué),E-mail:zhaojianqizjq@163.com。

    R589.2

    A

    1005-1678(2016)01-0183-03

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