抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的研究進(jìn)展

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*為通訊作者

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的研究進(jìn)展

高豐，張雷，閆偉*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130041)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis,NMDAR)腦炎，即抗NMDAR腦炎，是一種抗體介導(dǎo)的腦炎，屬于邊緣性腦炎的一種常見類型。邊緣性腦炎(1imbic encephalitis，LE)，首先由Corsellis等[1]提出，是一種亞急性起病的以短時記憶喪失、精神障礙、癇性發(fā)作為主要表現(xiàn)的炎癥性腦病，主要累及邊緣系統(tǒng)。最初的病例大多合并腫瘤，故又稱之為副腫瘤性邊緣性腦炎(paraneoplastic limbic encephalitis，PLE)，當(dāng)時普遍認(rèn)為PLE的發(fā)病機(jī)制[2]為腫瘤的抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生可同時與腫瘤及腦組織發(fā)生免疫反應(yīng)的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗體。隨著免疫技術(shù)的發(fā)展，LE患者中很多新的抗體被發(fā)現(xiàn)，研究較多的主要是電壓門控鉀離子通道(VGKC)和神經(jīng)元胞膜抗體-NMDA抗體。美國賓夕法尼亞大學(xué)教授Dalmau[3]等于2007年正式提出了“抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎”的概念，系由機(jī)體針對NMDAR產(chǎn)生特異性IgG抗體導(dǎo)致的一種邊緣性腦炎(LE)。此后，對該類型腦炎的臨床病例報道陸續(xù)增多，據(jù)目前現(xiàn)有臨床報道顯示，該類型腦炎已成為臨床最常見、發(fā)病率最高的自身免疫性腦炎。

1病因與發(fā)病機(jī)制

1.1病因

1.1.1腫瘤目前普遍認(rèn)為，腫瘤為該病的主要病因。該病主要合并卵巢畸胎瘤，除此之外，還有合并其他腫瘤的報道，如霍奇金淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤等。近年來，

對于該病是否全部合并腫瘤，存在爭議，很多研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在發(fā)病時未發(fā)現(xiàn)腫瘤，但發(fā)病數(shù)周到數(shù)月后才發(fā)現(xiàn)腫瘤。因此，某些人提出，對于未發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者，可能是由于身體某種免疫機(jī)制消除了腫瘤，或者腫瘤太小而未被發(fā)現(xiàn)。

1.1.2感染在患者血清中發(fā)現(xiàn)有肺炎支原體、帶狀皰疹、H1N1流感病毒感染的證據(jù)，提示該病的發(fā)生可能與感染有關(guān)。近年來，發(fā)現(xiàn)單純性皰疹腦炎(HSE)與抗NMDAR關(guān)系極其密切。國外相繼有文獻(xiàn)報道[4，5]，在HSE患者中,尤其在復(fù)發(fā)性單純皰疹病毒性腦炎患者體內(nèi)，可檢測到抗NMDAR抗體，該發(fā)現(xiàn)可以解釋抗病毒藥與激素聯(lián)合治療HSE可以取得較好治療效果的原因。

1.1.3胚胎及胎盤因素近年來，有國外學(xué)者相繼報道了數(shù)例妊娠期抗NMDAR腦炎[6，7]的病例，這些病例經(jīng)治療后，抗NMDAR抗體下降，至分娩后完全消失，并且產(chǎn)下胎兒體內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)抗NMDAR抗體?？梢酝茰y，妊娠期抗NMDAR的產(chǎn)生與胎兒及母體無關(guān)，更大可能與胎盤有關(guān)，具體發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究明確。

1.1.4其他因素Suzuki[8]等報道的1例硬腦膜損傷患者，在其血液和腦脊液中檢測到了抗NMDAR抗體，并于后期行顱腦核磁發(fā)現(xiàn)了邊緣葉病變，因此，硬腦膜損傷可能會導(dǎo)致抗NMDAR腦炎，但此類病例缺乏病例報道，兩者是否有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

1.2發(fā)病機(jī)制

抗NMDAR腦炎的發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全闡明，目前，國內(nèi)外學(xué)者大部分認(rèn)為該病是抗NMDAR抗體介導(dǎo)的免疫損傷所致。NMDAR是一種谷氨酸離子型受體，由多種亞基組成的異四聚體，屬電壓門控通道，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要集中在邊緣系統(tǒng)，功能主要是調(diào)節(jié)突觸傳遞及促發(fā)突觸重塑[9]，過度激活常導(dǎo)致癲癇發(fā)作、癡呆等臨床表現(xiàn)，也可使腦卒中的發(fā)生率增高，功能降低則可出現(xiàn)幻覺、妄想等精神分裂樣癥狀[10，11]?？筃MADR腦炎多數(shù)合并畸胎瘤，此類腫瘤富含可表達(dá)NMDAR的神經(jīng)組織，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗NMDAR抗體。抗NMDAR抗體通過結(jié)合、交聯(lián)、帽化和內(nèi)化NMDAR使其可逆性減少缺失，且與抗體滴度成正相關(guān)，從而導(dǎo)致受體功能降低，影響神經(jīng)元細(xì)胞代謝，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。該發(fā)現(xiàn)可以解釋抗NMDAR腦炎通過切除原發(fā)腫瘤及激素治療致抗體滴度下降后病情也隨之改善的原因[12，13]。腫瘤性的抗NMDAR腦炎大多可在腫瘤中發(fā)現(xiàn)含有NMDAR亞單位的神經(jīng)組織，推測該病是因受體異位表達(dá)誘發(fā)自身免疫系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致，但未合并腫瘤的患者抗NMDAR抗體如何產(chǎn)生，目前尚不清楚?；蛟S抗NMDAR腦炎患者都合并腫瘤，只是因?yàn)殡S訪時間較短，或者腫瘤太小而未被發(fā)現(xiàn)，又或者是某種自身免疫機(jī)制清除了腫瘤，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探究。

2臨床表現(xiàn)

抗NMDAR腦炎可見于任何年齡，以年輕女性多見，兒童次之，男性少見。起病方式以亞急性多見。資料表明約70%患者有類似上呼吸道感染的前驅(qū)癥狀，如頭痛、低熱、盜汗及消化道癥狀等，持續(xù)數(shù)天，一般不超過3周[14，15]?，F(xiàn)將抗NMDAR腦炎的臨床經(jīng)過及其癥狀體征的主要特點(diǎn)歸納如下：

2.1精神癥狀

最常見且?guī)缀跛谢颊叩氖装l(fā)癥狀，易被誤診為原發(fā)性精神疾病，主要表現(xiàn)為：(1)精神分裂樣癥狀，如思維聯(lián)想障礙、不協(xié)調(diào)的情志活動、幻覺、妄想、思維貧乏、情感淡漠等。(2)抑郁癥狀，如情緒低落、思維遲緩、意志活動減退。(3)躁狂癥狀，如情感高漲、思維奔逸、活動增多。(4)緊張性精神障礙癥狀，如緘默、木僵等。

2.2癲癇樣發(fā)作

Dalmau等[15]對100名抗NMDAR腦炎患者的研究表明，約76%患者并發(fā)癇樣發(fā)作，且多發(fā)生在疾病較早階段，其中45%表現(xiàn)為全面性大發(fā)作，10%表現(xiàn)為復(fù)雜性部分性發(fā)作，30%表現(xiàn)為其他類型的癲癇發(fā)作。Viaccoz[16]等發(fā)現(xiàn)61.5%青年男性患者以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，多數(shù)表現(xiàn)為全面性大發(fā)作，少數(shù)發(fā)生在精神癥狀出現(xiàn)后12天左右，幾乎均表現(xiàn)為部分性發(fā)作。相比之下，青年女性則較少首發(fā)癲癇發(fā)作。

2.3運(yùn)動障礙

形式多樣，主要包括口舌面-肢體運(yùn)動障礙、手足徐動癥、肌張力障礙、肌強(qiáng)直、動眼神經(jīng)危象等，其中最具特征性的為口舌面-肢體運(yùn)動障礙[15]，如擠眉弄眼、反復(fù)磨牙動作、反復(fù)咀嚼、用力張閉口等，容易造成舌唇咬傷導(dǎo)致嚴(yán)重后果。

2.4自主神經(jīng)功能紊亂

高熱、發(fā)熱及多涎[17]較常見，也可出現(xiàn)高血壓、低血壓、尿失禁和性功能障礙等。一些患者會出現(xiàn)心律失常，最嚴(yán)重甚至出現(xiàn)心臟停搏，需暫時給予起搏器治療。

2.5其他

少數(shù)患者會出現(xiàn)中樞性肺通氣不足[18]。合并腫瘤者可能合并腫瘤相關(guān)癥狀，如合并崎胎瘤女性出現(xiàn)男性化改變[19]。

3輔助檢查

3.1腦脊液檢查

3.1.1壓力和外觀抗NMDAR腦炎患者腰椎穿刺壓力多正常，腦脊液外觀無色透明。

3.1.2生化腦脊液中發(fā)現(xiàn)抗NMDAR抗體具有診斷意義。并且腦脊液中抗體水平與癥狀有平行關(guān)系，治療前抗體呈強(qiáng)陽性，經(jīng)治療后其滴度下降直至轉(zhuǎn)陰，所以抗體滴度可用于判斷病情變化及治療效果[7,18]。

3.1.3IgG鞘內(nèi)合成IgG寡克隆帶常陽性[20]。IgG寡克隆帶是指腦脊液電泳時在γ球蛋白區(qū)形成數(shù)條狹窄的不連續(xù)條帶，對判定IgG鞘內(nèi)合成具有重要價值。檢測寡克隆帶時應(yīng)將腦脊液和血清同時進(jìn)行。腦脊液中存在寡克隆帶而血清中缺如，提示其是鞘內(nèi)合成。

3.1.4細(xì)胞學(xué)腦脊液中淋巴細(xì)胞常增多，最多可達(dá)(9-219)×106/L[3]。

3.2腦電圖

大多數(shù)患者有異常表現(xiàn)，一般情況下主要表現(xiàn)為彌漫性慢波背景和不規(guī)則的電活動，癲癇發(fā)作時可記錄到相應(yīng)的癲癇波，無反應(yīng)期，腦電圖表現(xiàn)為持續(xù)慢波活動[21]。約1/3的患者可出現(xiàn)特異性的δ刷狀波，其出現(xiàn)機(jī)制尚不明確，但有報道[22]表明其高度提示抗NMDAR腦炎。

3.3磁共振成像

文獻(xiàn)報道約一半患者頭顱MRI僅表現(xiàn)為非特異性灰白質(zhì)改變[23]，有異常者主要表現(xiàn)在T2WI或T2 Flair序列異常高信號影[24]。近年還發(fā)現(xiàn)有些患者M(jìn)RI表現(xiàn)為可逆性腦皮質(zhì)萎縮[25]。

4診斷及鑒別診斷

4.1診斷要點(diǎn)

目前國際上尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本病的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)及腦脊液檢查結(jié)果(抗NMDAR抗體陽性)，同時結(jié)合顱腦核磁(多無特異性病灶，約半數(shù)患者T2WI或T2 Flair表現(xiàn)為異常高信號影)、腦電圖(彌漫性慢波，多不規(guī)則，特異性的δ刷狀波)。此外，多數(shù)患者合并腫瘤，尤其是崎胎瘤，這對診斷也有重要意義。

4.2鑒別診斷

4.2.1精神分裂癥與以精神癥狀為首發(fā)癥狀的抗NMDAR腦炎鑒別較困難。精神分裂癥患者，多無類似上呼吸道感染的前驅(qū)表現(xiàn)，并且一般不會出現(xiàn)神經(jīng)運(yùn)動功能障礙及癲癇發(fā)作，多見于青壯年，多有遺傳家族史。同時腦脊液檢查抗NMDAR抗體陰性，此為兩者最重要的鑒別點(diǎn)。

4.2.2癲癇該病多數(shù)患者并發(fā)癲癇發(fā)作，但腦電圖主要表現(xiàn)為持續(xù)性慢波活動，一般無癇樣放電。

4.2.3病毒性腦炎最重要的鑒別仍是腦脊液抗體檢測。此外，抗NMDAR腦炎腦脊液中漿細(xì)胞出現(xiàn)率較高，中性粒細(xì)胞及激活的單核吞噬細(xì)胞較少見，此現(xiàn)象[26]可作為兩者的重要鑒別點(diǎn)。

5治療及預(yù)后

目前尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，治療抗NMDAR腦炎的方法主要是依據(jù)個案報道或者小樣本系列研究所得經(jīng)驗(yàn)確定。治療主要包括切除腫瘤，免疫抑制治療及對癥支持治療等。研究表明[27]，合并腫瘤的患者腫瘤切除和免疫治療后，80%患者癥狀得以緩解，但無腫瘤患者僅48%患者癥狀緩解。因此治療應(yīng)首選一線免疫療法，如糖皮質(zhì)激素、靜注免疫球蛋白和血漿置換，對一線療法反應(yīng)較差者選用二線免疫療法，如利妥昔單抗，環(huán)磷酰胺等。對于合并腫瘤患者應(yīng)及早切除腫瘤。對于出現(xiàn)的精神異常、運(yùn)動障礙、癲癇發(fā)作等癥狀主要行對癥支持治療。預(yù)后取決于早診斷、早治療。本病多合并腫瘤，雖臨床癥狀嚴(yán)重，但經(jīng)腫瘤切除和免疫治療，多數(shù)患者可完全康復(fù)，僅很少一部分患者留有后遺癥?；颊卟∷缆蔥12]低于10%，主要死于顱內(nèi)感染和呼吸循環(huán)衰竭。此外，該病復(fù)發(fā)率較高，主要發(fā)生在未合并腫瘤及免疫治療不規(guī)范的患者中。

6總結(jié)

目前，我們對抗NMDAR腦炎的了解還不夠，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，標(biāo)準(zhǔn)化的診斷和評估流程還沒有建立，目前治療還沒有明確的指南。此外，其原因和危險因素也都不明確，復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后主要取決于早診斷、早治療，因此，盡早規(guī)范該病的診斷與治療、降低臨床誤診率、提高治療水平及改善預(yù)后已迫在眉睫。

參考文獻(xiàn)：

[1]Brierley JB，Corsellis JA，Hierons R，et al．Subacutc encephalitis of later adult life mainly affecting the limbic areas[J].Brain，1960，83：357.

[2]Bakheit AM，Kennedy PG．Behan PO．Paraneoplastic limbic encephalitis：clinico—pathological correlations[J]．Neurol Neurosurg Psychiatry，1990，53(12)：1084．

[3]Dalmau J，Tuzun E，Wu HY，et al．Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J]．Ann Neurol，2007，6l：25.

[4]Pruss H，F(xiàn)inke C，Ho1tje M，et al.N-methyl—D—aspartate receptor antibodies in herpes simplex encephalitis[J]．Ann Neurol，2012，72：902.

[5]Armangue T，Leypoldt F，Malaga I，et al．Herpes simplex virus encephalitis is a trigger of brain autoimmunity[J]．Ann Neurol，2014，75：317.

[6]Kumar MA，Jain A，Dechant VE，et al．Anti-N—methyl-Daspartate receptor encephIitis during pregnancy[J].Arch Neurol，2010，67：884.

[7]Ito Y，Abe T，Tomioka R，et al．Anti-NMDA receptor encephalitis during pregnancy[J]．Rinsho Shinkeiqaku，2010，50(2)：103.

[8]Suzuki H,Kitada M,Ueno S,et al.Anti-NMDAR encephalitis preceded by dura materlesions[J].Neurol Sci 2013,34(6):1021.

[9]Gunduz-Bruce H.The acute effects of NMDA antagonism:from the rodent to the human brain[J].Brain Res Rev，2009,60：279.

[10]Waxman EA,Lynch DR.N-methyl -D-aspartate receptor subtypes:multiple roles in excitotoxicity and neurological disease.[J].Neuroscientist，2005,11:37.

[11]Coyle JT.Glutamate and schizophrenia:beyond the dopamine hypothesis[J].Cell Mol Neurobiol,2006,26:365.

[12]Dalmau J，Lancaster E，Martinez-Hernandez E，et al．Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J]．Lancet Neurol，2011，10：63.

[13]Hughes EG，Peng X，Gleichman AJ，et al．Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis[J]．Neurosci，2010，30：5866.

[14]Dalmau J,Gleichman AJ,Hughes EG,et al.Anti-NMDA receptor encephalitis:case series and analysis of the effects of antibodies[J].Lancet Neurol，2008,7：1091.

[15]Irani SR,Bera K,Waters P,et al.N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis:temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes[J].Brain,2010,133(Pt 6):1655.

[16]Viaccoz A,Desestret V,Ducray F,et al.Clinical specificities of adult male patients with NMDR receptor antibodies encephalitis [J].Neurology 2014 ：82(7)：556.

[17]Seki M，Suzuki S，lizuka T，el al．Neurological response to early removal of ovarian tetatoma in anti-NMDAR encephalitis [J].Neurol Neurosurg Psychiatry,2008，79(3)：324.

[18]Suzuki Y，Kurita T，Sakurai,et al．A case report of anti-NMDA receptor encephalitis suspected of schizophrenia[J]．Seishin Shinkeigaku Zasshi，2009，111(12)：1479.

[19]Poduval A．Antal Z，Lee T,et al.Immune-mediated encephalitis and virilization in association with a mature cystic ovarian teratoma in all adolescent girl[J].Horm Res，2009，72：252.

[20]Kurian M，Lalive PH，Dalmau JO，et al．Opsoclonus-myoclonus syndrome in anti-N-methyl—D-aspartate receptor encephalitis[J]．Arch Neurol，2010，67(1)：118.

[21]楊云鶴.抗NMDAR腦炎患者的臨床特征和預(yù)后隨訪觀察[J].Medical Information，2015,28(5)：34.

[22]Wang J，Wang K．Extreme delta brush guides to the diagnosis of anti-NMDAR encephalitis paraneoplastic limbic encephalitis in a teenage girl with an immature ovarian teratoma[J].Neurol Sci，2015，353(1/2)：81.

[23]Kattepur AK，Patil D.Anti-NMDAR limbic encephalitis-a clinical curiosity[J].World J Surg Oncol，2014,12(9)：256.

[24]Florance NR，Davis RL，Lam C，et al．Anti-N-methyl-D-aspartate receptor(NMDAR) encephalitis in children and adolescents[J].Ann Neurol，2009,66：11.

[25]Bravo OA，Acosta YD.Reversible cortical atrophy secondary to anti-NMDA receptor antibody encephalitis[J].Rev Neurol，2015,60(10)：447.

[26]黃磊.48 例臨床擬診為病毒性腦炎的抗NMDAR腦炎10例回顧性診斷分析[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2015,32(9)：793.

[27]Seki M，Suzuki S.Neurological response to early removal of ovarian teratoma in anti-NMDAR encephalitis[J].Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79(3)：324.

(收稿日期：2015-10-14)

文章編號：1007-4287(2016)03-0521-03