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    高效液相色譜法測定含對乙酰氨基酚、氫溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的軟膠囊有關(guān)物質(zhì)

    2022-04-19 00:39:10邱科先劉曉芬
    關(guān)鍵詞:美沙氫溴酸西拉

    邱科先 劉曉芬

    感冒作為一種常見的呼吸道疾病,其主要臨床表現(xiàn)為頭疼、發(fā)熱、咳嗽、鼻塞、流鼻涕、過敏等。通常用于治療這些癥狀的藥物包括解熱鎮(zhèn)痛藥(對乙酰氨基酚)、鎮(zhèn)咳藥(氫溴酸右美沙芬)、抗組胺藥(琥珀酸多西拉敏)[1-4]。美國Vicks的感冒藥有DayQuil和NyQuil兩種,其中NyQuil的主成分是對乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氫溴酸右美沙芬。據(jù)此,采用明膠制成一種含對乙酰氨基酚、氫溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的軟膠囊的復(fù)方口服固體制劑,其制備方法如中國專利201310359375.2所述[5],目前對于該產(chǎn)品的研究仍有待改進(jìn)。

    美國藥典43版中,琥珀酸多西拉敏的有關(guān)物質(zhì)測定采用高效液相色譜法(HPLC)[6];《中華人民共和國藥典》2020年二部中,對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬的有關(guān)物質(zhì)測定采用HPLC[7-8],但色譜條件不同?,F(xiàn)有技術(shù)中還沒有能夠同時測定含對乙酰氨基酚、氫溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的軟膠囊有關(guān)物質(zhì)的方法[6-10]。為節(jié)約時間和人力,方便生產(chǎn)檢驗,將上述3種物質(zhì)的有關(guān)物質(zhì)測定方法進(jìn)行統(tǒng)一,本研究采用同一種色譜條件測定含對乙酰氨基酚、氫溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的軟膠囊有關(guān)物質(zhì),并進(jìn)行方法驗證。

    1 材料與方法

    1.1 藥品與試劑

    一種含對乙酰氨基酚、氫溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的軟膠囊(規(guī)格對乙酰氨基酚325 mg;琥珀酸多西拉敏6.25 mg;氫溴酸右美沙芬15 mg);對乙酰氨基酚內(nèi)部對照品(批號RS-18099,純度99.0%)購自安丘市魯安藥業(yè)有限責(zé)任公司;氫溴酸右美沙芬(批號100201-201204,純度94.8%)購自中國食品藥品檢定研究院;琥珀酸多西拉敏(批號R08200,純度99.9%,USP對照品)購自赫淳生物科技(上海)有限公司;右美沙芬雜質(zhì)Ⅰ(批號38400,純度99.7%)、右美沙芬雜質(zhì)Ⅱ(批號145192,純度98.7%)、右美沙芬雜質(zhì)Ⅲ(批號35952,純度99.7%)、右美沙芬雜質(zhì)Ⅳ(批號32441,純度98.1%)購自英國LGC公司。

    1.2 儀器

    Agilent 1260型高效液相色譜儀(美國Agilent-Technologies公司)和Thermo Fisher Ultimate3000型高效液相色譜儀(賽默飛世尓科技有限公司),包括在線脫氣機(jī)、四元泵、自動進(jìn)樣器、二極管陣列檢測器;電子天平Secura255D、酸度計(賽多利斯科學(xué)儀器(北京)有限公司);超聲波清洗儀(深圳德瑞超聲波設(shè)備有限公司);多功能振蕩器(常州國華電器有限公司);電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海一恒科學(xué)儀器有限公司);藥品強(qiáng)光穩(wěn)定性試驗箱(北京蘭貝石恒溫技術(shù)有限公司)

    1.3 方法

    1.3.1 溶液的制備 1)稀釋液:0.01 mol/L鹽酸-甲醇(8∶2)。2)雜質(zhì)對照品溶液:取右美沙芬雜質(zhì)Ⅰ、右美沙芬雜質(zhì)Ⅱ、右美沙芬雜質(zhì)Ⅲ、右美沙芬雜質(zhì)Ⅳ對照品各適量,精密稱定,用稀釋液溶解并稀釋,制成含各已知雜質(zhì)為40 μg/ml的混合溶液,作為雜質(zhì)對照儲備溶液;取上述雜質(zhì)對照儲備溶液2 ml,用稀釋液稀釋至20 ml,作為雜質(zhì)對照品溶液。3)工作對照溶液:取對乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氫溴酸右美沙芬對照品適量,精密稱定,用稀釋液溶解并稀釋,制成含對乙酰氨基酚91 μg/ml、琥珀酸多西拉敏1.75 μg/ml和氫溴酸右美沙芬4.2 μg/ml的溶液,作為工作對照溶液。4)供試品溶液:取含對乙酰氨基酚、氫溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的軟膠囊,置于250 ml量瓶中,加約120 ml稀釋液,加熱使囊殼崩解,震搖使混合均勻,用稀釋液稀釋,制成含對乙酰氨基酚9 100 μg/ml、琥珀酸多西拉敏175 μg/ml和氫溴酸右美沙芬420 μg/ml的溶液,濾過,作為供試品溶液。5)自身對照溶液:取“4)”項下供試品溶液1 ml,置于100 ml量瓶中,用稀釋液稀釋至刻度,搖勻,作為自身對照溶液。6)系統(tǒng)適用性溶液:取“2)”項下雜質(zhì)對照儲備溶液1 ml,置于10 ml量瓶中,用“3)”項下工作對照溶液稀釋至刻度,搖勻,作為系統(tǒng)適用性溶液。

    1.3.2 色譜條件 色譜柱:Phenomenex Luna C18(250×4.6 mm,5 μm);流動相A:多庫酯鈉和乙酸銨的水溶液(取多庫酯鈉4.45 g和乙酸銨1.54 g,加水2 000 ml,溶解,調(diào)節(jié)pH至4.5);流動相B:乙腈-冰醋酸(2∶1),梯度洗脫見表1;流速:1.0 ml/min;柱溫:30 ℃;檢測波長:280 nm;進(jìn)樣量:50 μl。

    表1 梯度洗脫程序

    1.3.3 系統(tǒng)適用性試驗 取系統(tǒng)適用性溶液50 μl,按“1.3.2”項下色譜條件進(jìn)樣測定,記錄色譜圖。

    1.3.4 強(qiáng)降解試驗 取含對乙酰氨基酚、氫溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的軟膠囊適量,置于一次性塑料培養(yǎng)皿,分別置于高溫(60 ℃烘箱12 d),光照(4 500 Lux和400 μW/cm2,12 d)條件下進(jìn)行強(qiáng)制破壞,破壞結(jié)束后按照供試品溶液的配制方式配制溶液;取含對乙酰氨基酚、氫溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的軟膠囊適量,置于100 ml量瓶中,分別酸降解(加0.5 mol/L鹽酸溶液5 ml,60 ℃水浴中放置2 h)、堿降解(加0.5 mol/L氫氧化鈉溶液5 ml,60 ℃水浴中放置2 h)、氧化降解(加入20 ml稀釋液置于50 ℃水浴中加熱使囊殼崩解,加30%過氧化氫溶液室溫放置2 h),破壞后取出溶液,冷卻至室溫,堿降解溶液通過加0.5 mol/L鹽酸溶液5 ml中和溶液,酸降解溶液通過加0.5 mol/L氫氧化鈉溶液5 ml中和溶液,再分別用稀釋液稀釋至刻度,濾過,取濾液按“1.3.2”項下色譜條件進(jìn)樣測定,記錄色譜圖。

    1.3.5 線性研究 取對乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏、氫溴酸右美沙芬和各已知雜質(zhì)對照品適量,精密稱定,加稀釋液稀釋,制成各成分濃度相對于樣品中主成分濃度0.05%、0.25%、0.50%、1.00%和2.00%水平的溶液,作為線性溶液。取上述溶液按“1.3.2”項下色譜條件進(jìn)樣測定,記錄峰面積。以峰面積為縱坐標(biāo)(y)、進(jìn)樣質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)(x)進(jìn)行線性回歸,獲得相關(guān)系數(shù)和計算相對響應(yīng)因子。

    1.3.6 檢測限和定量限 取各雜質(zhì)線性溶液的最低濃度溶液,用稀釋液稀釋成一系列溶液,按“1.3.2”項下色譜條件進(jìn)樣測定,記錄色譜圖。以能檢測的最低濃度作為檢測限濃度,以能定量的最低濃度作為定量限濃度。

    1.3.7 精密度試驗 1)重復(fù)性 取含對乙酰氨基酚、氫溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的軟膠囊,置于250 ml量瓶中,加入相對于樣品溶液的0.28%水平的雜質(zhì),加約150 ml稀釋液,加熱使囊殼崩解,震搖使混合均勻,用稀釋液稀釋,濾過,配制6份,按“1.3.2”項下色譜條件進(jìn)樣測定,記錄色譜圖。采用加校正因子的主成分自身對照法計算雜質(zhì)的含量(未知雜質(zhì)校正因子按1.0計算),采用不加校正因子的主成分自身對照法計算未知雜質(zhì)的含量。2)中間精密度 由另一試驗員于不同測試日期按重復(fù)性項下配制6份溶液,用不同的HPLC系統(tǒng),不同的對照溶液和不同批號的柱子,按“1.3.2”項下色譜條件進(jìn)樣測定,記錄色譜圖,并按重復(fù)性項下計算各雜質(zhì)的含量。

    1.3.8 加樣回收率試驗 取含對乙酰氨基酚、氫溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的軟膠囊,置于250 ml量瓶中,分別加入相對于樣品溶液的0.05%、0.24%、0.95%和1.43%水平的雜質(zhì),加約150 ml稀釋液,加熱使囊殼崩解,震搖使混合均勻,用稀釋液稀釋,濾過,每個水平配制3份,按“1.3.2”項下色譜條件進(jìn)樣測定,記錄色譜圖。采用加校正因子的主成分自身對照法計算各已知雜質(zhì)的測得濃度,再計算回收率。

    1.3.9 穩(wěn)定性試驗 將“1.3.7”項下重復(fù)性樣品溶液分別放置室溫條件和冰箱(2~8 ℃)條件下儲存4 d,4 d后按“1.3.2”項下色譜條件進(jìn)樣測定,記錄色譜圖。

    1.3.10 耐用性試驗 1)改變流動相初始比例 按“1.3.7”項下重復(fù)性樣品溶液的配制方式配制一份樣品溶液,按“1.3.2”項下條件以不同流動相初始比例(46∶54、48∶52)進(jìn)樣,記錄峰面積,并按“1.3.7”項下計算各雜質(zhì)的含量。2)改變流動相A的pH“1.3.7”項下重復(fù)性樣品溶液的配制方式配制一份樣品溶液,按“1.3.2”項下條件以不同流動相A pH(4.45、4.55)進(jìn)樣,記錄峰面積,并按“1.3.7”項下計算各雜質(zhì)的含量。

    2 結(jié)果

    2.1 系統(tǒng)適用性試驗

    結(jié)果表明系統(tǒng)適用性溶液中,各已知雜質(zhì)間的分離度均大于1.5。見圖1。

    圖1 系統(tǒng)適用性溶液的高效液相色譜

    2.2 強(qiáng)降解試驗

    結(jié)果表明,在上述破壞條件下,各主成分的純度角均小于純度閾值,對乙酰氨基酚與最近的峰的分離度在1.0~1.4,氫溴酸右美沙芬與最近的峰的分離度均為2.4,琥珀酸多西拉敏與最近的峰的分離度在8.2~8.5。各已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)與主成分的分離度均大于1.0,均能較好分離。

    2.3 線性研究

    結(jié)果顯示各待測成分的相關(guān)系數(shù)均為1.00,右美沙芬雜質(zhì)Ⅰ、右美沙芬雜質(zhì)Ⅱ、右美沙芬雜質(zhì)Ⅲ和右美沙芬雜質(zhì)Ⅳ相對于右美沙芬的相對響應(yīng)因子分別為1.22、0.79、4.99和1.05。

    2.4 檢測限和定量限

    結(jié)果表明主成分和各雜質(zhì)的檢測限在0.000 2%~0.024%范圍內(nèi),定量限在0.000 4%~0.043%范圍內(nèi),低于0.05%。

    2.5 精密度試驗

    結(jié)果表明,重復(fù)性和中間精密度的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)在0%~8%范圍內(nèi),均小于10%。

    2.6 加樣回收率試驗

    結(jié)果表明,右美沙芬雜質(zhì)Ⅰ、右美沙芬雜質(zhì)Ⅱ、右美沙芬雜質(zhì)Ⅲ和右美沙芬雜質(zhì)Ⅳ的平均回收率在91%~114%范圍內(nèi),RSD均小于10%。

    2.7 穩(wěn)定性試驗

    結(jié)果表明,各已知雜質(zhì)的差值在0.01%~0.08%范圍內(nèi),對乙酰氨基酚總雜質(zhì)的差值均為0.01%,均未檢出琥珀酸多西拉敏雜質(zhì),氫溴酸右美沙芬總雜質(zhì)的差值在0.1%~0.2%范圍內(nèi)。

    2.8 耐用性試驗

    結(jié)果表明,在色譜條件輕微變動情況下,各已知雜質(zhì)的差值在0.01%~0.02%范圍內(nèi),對乙酰氨基酚總雜質(zhì)的差值為0.00%~0.01%,均未檢出琥珀酸多西拉敏雜質(zhì),氫溴酸右美沙芬總雜質(zhì)的差值在0.02%~0.03%范圍內(nèi)。

    3 討論

    本研究所建方法擬檢測的是含對乙酰氨基酚、氫溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的軟膠囊中對乙酰氨基酚有關(guān)物質(zhì)、氫溴酸右美沙芬有關(guān)物質(zhì)(右美沙芬雜質(zhì)Ⅰ、右美沙芬雜質(zhì)Ⅱ、右美沙芬雜質(zhì)Ⅲ、右美沙芬雜質(zhì)Ⅳ和未知雜質(zhì))、琥珀酸多西拉敏有關(guān)物質(zhì)。通過驗證試驗,結(jié)果表明該色譜條件下能有效分離各已知雜質(zhì)和主成分,上述色譜條件對雜質(zhì)的測定無影響,同時本方法能滿足雜質(zhì)檢測靈敏度的要求,精密度和準(zhǔn)確度均良好。此外,樣品溶液在室溫條件和冰箱(2~8 ℃)條件可穩(wěn)定儲存至少4 d,本方法在改變一定流動相初始比例、流動相A的pH變動情況下耐用性良好。

    通過原輔料和成品的強(qiáng)降解研究,確認(rèn)未知雜質(zhì)是輔料峰或是來源于各主成分的有關(guān)物質(zhì),進(jìn)而采用HPLC峰保留時間對比法進(jìn)行各個主成分的有關(guān)物質(zhì)的定性歸屬[11]。

    對乙酰氨基酚降解會產(chǎn)生雜質(zhì)——對氨基酚,因帶有苯胺結(jié)構(gòu),具有潛在的基因毒性。本研究色譜采集時間長,而對氨基酚需避光,且穩(wěn)定性較其他雜質(zhì)差,因此不采用本研究方法進(jìn)行對氨基酚的測定。

    3.1 測定波長的選擇

    對乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏、氫溴酸右美沙芬和右美沙芬雜質(zhì)Ⅰ、右美沙芬雜質(zhì)Ⅱ、右美沙芬雜質(zhì)Ⅲ、右美沙芬雜質(zhì)Ⅳ對照品,以“1.3.1”項下稀釋液作為溶劑進(jìn)行紫外光譜掃描,氫溴酸右美沙芬、右美沙芬雜質(zhì)Ⅰ、右美沙芬雜質(zhì)Ⅳ結(jié)果在280 nm的波長處有1個較強(qiáng)的吸收峰,其他雜質(zhì)和主成分也有較大吸收,因此選用280 nm作為有關(guān)物質(zhì)的測定波長。

    3.2 流動相水相的選擇

    在本研究中,以不同pH的多庫酯鈉和乙酸銨的水溶液(pH為4.3~4.7)分別作為流動相水相,按照一定比例組成流動相梯度洗脫,從各主成分及其有關(guān)物質(zhì)的分離度、拖尾因子和信噪比綜合考慮,選擇pH 4.5的多庫酯鈉和乙酸銨的水溶液作為流動相水相[12]。

    3.3 洗脫方式的選擇

    在本研究中,以“1.3.2”項下色譜條件中流動相A∶流動相B不同比例的流動相進(jìn)行梯度洗脫,從洗脫時間、各雜質(zhì)的分離情況、各主成分和各雜質(zhì)的信噪比、基線平穩(wěn)情況等方面綜合考慮,最終確定了有關(guān)物質(zhì)的梯度洗脫方式[12]。

    3.4 進(jìn)樣體積的選擇

    在本研究中,以25 μl和50 μl分別作為進(jìn)樣體積,從各雜質(zhì)的分離情況、各主成分和各雜質(zhì)的信噪比等方面綜合考慮,最終確定了50 μl作為進(jìn)樣體積[12]。

    3.5 柱溫箱溫度的選擇

    在本研究中,以25 ℃、30℃、35℃分別作為柱溫,從各雜質(zhì)的分離情況、主成分的拖尾因子和運(yùn)行時間等綜合考慮,最終確定了30 ℃作為柱溫箱的溫度[12]。

    綜上所述,本研究所建方法能同時測定對乙酰氨基酚、琥珀酸多西拉敏和氫溴酸右美沙芬有關(guān)物質(zhì),簡便高效,靈敏度高,準(zhǔn)確度、精密度、穩(wěn)定性和耐用性良好。各已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)能與主成分和輔料峰有效分離,可用于含對乙酰氨基酚、氫溴酸右美沙芬和琥珀酸多西拉敏的軟膠囊有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量控制。

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