急性腦梗死與血漿B型鈉尿肽

馬　科(綜述)　王文敏(審校)

1)云南彌勒市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　彌勒　652399　　2)昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科　昆明　650023

急性腦梗死與血漿B型鈉尿肽

馬科1)(綜述)王文敏2)(審校)

1)云南彌勒市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科彌勒6523992)昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科昆明650023

【摘要】隨著急性腦梗死(cerebral infarction)的神經(jīng)解剖學(xué)、病理生理學(xué)、體液代謝學(xué)及神經(jīng)定位學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)的發(fā)展，國內(nèi)外越來越多的研究已證明血BNP除參與急性腦梗死的病因、病理生理及肢體功能康復(fù)等外，也參與了不同部位的記憶、語言、執(zhí)行、情緒等前、后循環(huán)皮質(zhì)下認(rèn)知過程。文章根據(jù)近年來血BNP與腦梗死的粥樣硬化病因、大腦前、后循環(huán)不同分布的臨床神經(jīng)功能缺損及認(rèn)知障礙[1-2]，結(jié)合頭MRI/CT技術(shù)、電解質(zhì)測定、神經(jīng)功能缺損測評(NIHSS評分)、認(rèn)知量化測評(MMSE評分)等對急性腦梗死與血BNP關(guān)系的相關(guān)研究進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】急性腦梗死；血BNP；前、后循環(huán)；臨床相關(guān)因素

血BNP參與急性腦梗死的病因及臨床部位的認(rèn)知、肢體康復(fù)等相關(guān)功能早已在神經(jīng)科學(xué)形成共識。然而，血BNP對認(rèn)知功能的影響及神經(jīng)心理學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，查閱文獻不多[3-4]。早在2006年John Gunstad就血BNP與認(rèn)知的關(guān)系進行臨床研究[17]。1993年Tose等[15]提出中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的BNP不是直接來源于心臟，而是直接由CNS中特定的BNP神經(jīng)細(xì)胞組織合成和分泌，血腦屏障使中樞神經(jīng)遞質(zhì)BNP以外周循環(huán)激素BNP成為2個相互獨立的系統(tǒng)，可能與下丘腦分泌有關(guān)。本人查閱了近年相關(guān)文獻，隨著神經(jīng)解剖學(xué)、病理生理學(xué)、體液代謝學(xué)及神經(jīng)定位學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)的發(fā)展，對血BNP與急性腦梗死認(rèn)知關(guān)系的相關(guān)因素研究無太多文獻。現(xiàn)從血BNP與急性腦梗死相關(guān)的病因、不同部位、電解質(zhì)及臨床肢體、認(rèn)知病損的量化指標(biāo)NIHSS評分、MMSE評分等多方面相關(guān)性的研究進展做一綜述。

1急性腦梗死患者的病因與血BNP生成降解機制

急性腦梗死(cerebral infarction)是缺血性卒中(ischemic stroke)的總稱，包括腦血栓形成、腔隙性梗死和腦栓塞，約占全部腦卒中的70%，血栓形成是腦梗死形成最常見的原因。動脈粥樣硬化是本病的根本病因，糖尿病、高血脂、吸煙、飲酒、肥胖、老齡化等基本資料均可加重動脈粥樣硬化的進程。卒中風(fēng)險評分量表(ESSEN)評分包括了年齡等項目做為卒中二級預(yù)防指標(biāo)已廣泛運用于臨床對腦梗死患者進行預(yù)防性評估治療。不同原因的腦梗死病因分型目前主要采用TOAST分型[1]：大動脈硬化型、心源性栓塞、其他病因型、不明原因型。

生理情況下BNP主要來源于心室肌，心室舒張促使其生成。BNP的降解[2]：BNP在體內(nèi)的半衰期為22 min，主要在肺和腎臟內(nèi)降解，在體內(nèi)的降解機制主要有2種：(1)在含鋅的中性金屬內(nèi)肽霉作用下降解；(2)與ANP-C受體結(jié)合，通過受體介導(dǎo)的內(nèi)趨化而被降解。CNP(C型促尿鈉排泄縮氨酸)結(jié)合BNP使BNP從血循環(huán)中清除。由于NT-proBNP半衰期約120 min，血液動力學(xué)方面有意義的變化時間為12 h，從腎臟清除，(400～2 000)NT-proBNP的濃度要高于BNP。有研究支持文化背景與血BNP水平有相關(guān)性[3-5]。腎病、感染、糖尿病、高血脂、吸煙、飲酒、肥胖、活動、老齡化等基本資料加重動脈硬化的同時參與了血BNP的生成和降解[6-10]。通過臨床研究可進一步探尋腦梗死患者的個體誘發(fā)因素與血BNP水平波動的關(guān)系，明確這些誘發(fā)因素與血BNP生成降解的相關(guān)性，進一步明確血BNP在腦梗死監(jiān)測預(yù)防方面的作用。

2不同部位急性腦梗死的血管解剖特點與血BNP顱內(nèi)分布的關(guān)系

腦組織不同部位對缺血的耐受性不一樣，具有組織和細(xì)胞的特異性。所以，不同部位的急性腦梗死(cerebral infarction)表現(xiàn)出不同的臨床癥狀及體征，不同部位腦梗死的臨床分型主要使用牛津郡社區(qū)卒中研究分型(oxfordshire community stroke project， OCSP)[1]：完全前循環(huán)梗死(失算、感覺性失語、空間定向力等認(rèn)知障礙方面及三個肢體運動感覺障礙)、部分前循環(huán)梗死(部分肢體及高級神經(jīng)活動障礙)、后循環(huán)梗死(記憶障礙、視空間障礙、皮質(zhì)下失語等及共濟失調(diào)、腦神經(jīng)麻痹、對側(cè)肢體障礙)、腔隙性梗死(共濟失調(diào)性輕偏癱、純感覺運動障礙等)。生理情況下BNP主要分布于腦、血管平滑肌，以延腦、紋狀體、下丘腦等后循環(huán)供血區(qū)的血BNP水平含量最高(該區(qū)與認(rèn)知、情緒、應(yīng)激有關(guān))。其次，血BNP分布多數(shù)密集于腦室周圍(無血腦屏障區(qū))和嗅球部位，該區(qū)由前、后血循環(huán)供血。前循環(huán)供血區(qū)腦血BNP水平分布極少[5，11-13]。

早在2006年John Gunstad就血BNP與認(rèn)知的關(guān)系進行臨床研究[14]。1993年Tose等[15]提出中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的BNP不是直接來源于心臟，而是直接由CNS中特定的BNP神經(jīng)細(xì)胞組織合成和分泌，血腦屏障使中樞神經(jīng)遞質(zhì)BNP以外周循環(huán)激素BNP成為2個相互獨立的系統(tǒng)，可能與下丘腦分泌有關(guān)。大量文獻顯示60%的腦梗死患者有血BNP升高，血BNP升高的腦梗死患者風(fēng)險相對血BNP正?；颊叩?倍[16-17]，腦梗死不僅導(dǎo)致機體功能缺損、認(rèn)知領(lǐng)域，視覺空間功能，執(zhí)行功能和記憶力障礙[18-19]，還經(jīng)常伴發(fā)情緒、行為和神經(jīng)精神癥狀，包括抑郁癥[20-22]。

通過臨床研究可利用血BNP在顱內(nèi)分布情況，根據(jù)不同部位腦梗死臨床分型的特點，提高腦梗死的定位診斷，篩查認(rèn)知功能障礙者。通過NIHSSMMSE量表將機體功能缺損及認(rèn)知損害量化，進一步探尋血BNP與腦梗死的關(guān)系。

3急性腦梗死電解質(zhì)變化與血BNP水平的功能

急性腦梗死表現(xiàn)為局部腦血液供應(yīng)障礙引起缺血、缺氧，導(dǎo)致局限性腦組織缺血性壞死或腦軟化。急性腦梗死病灶由中心壞死區(qū)及周圍的缺血半暗帶(ischemic penumbra)組成，缺血半暗帶腦組織血管再生和灌注是確定患者恢復(fù)的關(guān)鍵因素。缺血腦組織再灌注損傷(reperfusion injury)會發(fā)生一系列“瀑布式”缺血級聯(lián)反應(yīng)，繼續(xù)造成缺血的二次腦損害。目前已明確一系列導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷的神經(jīng)生化學(xué)和分子生物學(xué)機制，如神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸細(xì)胞毒性作用、自由基(free radical)、神經(jīng)細(xì)胞凋亡等。細(xì)胞膜損傷、線粒體的損傷、活性氧類物質(zhì)的損傷(AOS)，胞質(zhì)內(nèi)游離的損傷，缺血、缺氧的損傷導(dǎo)致細(xì)胞膜鈉泵、鈣泵功能低下，細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣離子蓄積，水分增加，水腫形成，鈉-鉀泵交換機制起動防止細(xì)胞水腫。如水腫進一步加重?zé)o機磷酸鹽、乳酸和嘌呤核酸、鈣等代謝產(chǎn)物畜積，認(rèn)知功能受損。

BNP是一個由32個氨基酸殘基構(gòu)成和第23位氨基酸殘基(均為半胱氨酸)通過二硫鍵形成一個環(huán)型結(jié)構(gòu)，此即為BNP的功能域。BNP通過此構(gòu)象與其相應(yīng)的受體結(jié)合，在諸多生理過程中發(fā)揮作用。其主要生理作用舒張血管、降低醛固酮水平、抑制RAA系統(tǒng)、抑制交感神經(jīng)興奮。它具有利鈉、利尿、舒張血管、降低血壓的作用，是交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系的拮抗劑。在含鋅的中性金屬內(nèi)肽霉作用下及與ANP-C受體結(jié)合，通過受體介導(dǎo)的內(nèi)趨化被降解。鋅金屬蛋白酶是組織重構(gòu)及修復(fù)的關(guān)鍵酶。

有研究表明，腦梗死患者機體缺乏鈉、鉀、鈣電解質(zhì)將會產(chǎn)生一系列變化，心室舒張，血BNP升高[23-26]；缺乏鋅導(dǎo)致血BNP降解增加，血BNP減少[27-30]。損傷愈合過程中膠原酶及其抑制劑-鋅離子依賴性的基質(zhì)金屬蛋白酶家族的活性在受到嚴(yán)密調(diào)控時，也成為損傷部位清除壞死物質(zhì)和結(jié)締組織重構(gòu)的必要條件[31-34]。通過臨床研究可監(jiān)測腦梗死患者的電解質(zhì)變化，進一步探討血BNP水平與電解質(zhì)的相關(guān)性，從而通過對電解質(zhì)的體外調(diào)控，調(diào)節(jié)體內(nèi)血BNP水平，促進腦功能改善。

4急性腦梗死的NIHSS評分、MMSE評分與血BNP水平關(guān)系

腦梗死患者常表現(xiàn)為不同部位的肢體定位征及高級神經(jīng)功能損傷表現(xiàn)，采用NIHSS評分對急性腦梗死患者病情評估和功能定損進行預(yù)測，能較好預(yù)測患者預(yù)后，對病情預(yù)后的判斷具有重要意義，隨著NIHSS評分分值的升高，腦梗死患者的肢體癱瘓危險度增加，采用梗死灶的NIHSS評分結(jié)合頭MAI/CT能綜合量化肢體病損的程度。在認(rèn)知的研究中，認(rèn)知障礙常常是人們不易察覺的，MMSE量表一直是最常用的認(rèn)知功能檢測方法，根據(jù)文化程度化分癡呆等級，分值越低癡呆程度越嚴(yán)重。采用MMSE評分能綜合量化高級神經(jīng)功能病損的程度。

有研究表明，血BNP利尿作用，可改善腦細(xì)腦內(nèi)鈉、鈣離子蓄積，排除多余水分，緩解腦水腫，緩解肢體癥狀[35-38]。血BNP在含鋅的中性金屬內(nèi)肽霉作用下降解后游離出鋅離子是許多酶的活化劑，是真核生物體內(nèi)重要的微量元素，鋅離子參與體內(nèi)多種生理活動，缺鋅將會導(dǎo)致智力低下、免疫、代謝機能發(fā)生紊亂[39-42]。通過臨床研究可將機體功能缺損及認(rèn)知損害量化，進一步探尋血BNP與腦梗死關(guān)系。

綜上所述，可通過臨床研究進一步探討急性腦梗死患者血BNP表達(dá)水平相對穩(wěn)定的波動范圍，結(jié)合基礎(chǔ)資料、電解質(zhì)、NIHSS評分量表、MMSE評分量表等各個方面對急性腦梗死及血BNP的影響程度：(1)以減少腦梗死的危險因素為目的，加強腦梗死的預(yù)防及保護措施。(2)維持血BNP表達(dá)水平于適度范圍促進腦梗死病的認(rèn)知障礙、肢體功能缺損臨床康復(fù)，通過NIHSS評分、MMSE評分、ESSEN評分等量表量化急性腦梗死的肢體、認(rèn)知病損程度及個體風(fēng)險指標(biāo)。(3)綜合血BNP、電解質(zhì)測定值及臨床NIHSS評分、MMSE評分、ESSEN評分的量化值，評估急性腦梗死患者臨床卒中風(fēng)險、病情程度及康復(fù)指標(biāo)。

最后，血BNP水平在協(xié)助診斷腦梗死，判斷病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后，指導(dǎo)治療方面已取得醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，血BNP作為腦保護劑藥物——基因重組人腦鈉肽(BNP)于2001年8月被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市，2005年歐洲心臟病學(xué)會將其列入慢性充血性心力衰竭的治療指南[43-46]。今后的研究中需要收集更多病種的患者，以“血BNP”為研究基礎(chǔ)，結(jié)合頭顱影像學(xué)、肢體定位學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)、體液代謝學(xué)等，對血BNP與腦功能缺損部位的病因、病機等多方面的相關(guān)性進行更深入的研究，進一步揭示血BNP在人體內(nèi)的功效及反應(yīng)。

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【中圖分類號】R743.33

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)09-0137-03